骨标志物
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胶原合成过程中首先合成的是原胶原(procollagen)，在I型原胶原的氨基(N-)末 端和羧基(C-)末端各有一延长肽，分别称为I型原胶原N-端前肽(Procollagen Type I N propeptide,PINP)和I型原胶原C-端前肽(Procollagen Type I C propeptide,PICP)。
• 样本的采集
血清：清晨（9点前）空腹 尿液：清晨空腹第一或第二次，用肌酐校正
• 样本的保存
检测项目分类
◆骨转换评价指标 骨形成标志物 骨吸收的标志物 骨转换的标志物
◆与骨转化有关的激素
◆25-羟基维生素D3
原发性骨质疏松
直接反映骨转换状 态的指标
继发性骨质疏松
帮助评估继发性骨质 疏松原因的指标
骨代谢标志物分析前的影响因素
可控主物学变异:
——生理节律:一般峰值出现在半夜和早晨，低谷出现在下午和傍 晚； ——禁食情况:进食会导致骨转换标志物降低，如早餐后血清CTX 会降低20%； ——运动:骨代谢标志物变化的程度取决于运动的类型和强度； ——月经周期:在月经的黄体期会引起少许骨吸收标志物降低,骨 形成标志物增加； ——季节:在冬天骨转换标志物会出现少许降低
利益 个体差异小 可在任何时间采取血样 不受其他器官组织干扰 可重复性佳
I型胶原交联末端肽(Type I collagen crosslinkd telopeptide)
• 成熟的胶原分子，在其氨基端（N-端）和羧基端(C端)具有呈非螺旋的3条较短的肽链结构，叫做末端肽 （telopeptide）。
• I型胶原交联N-末端肽（NTX）和I型胶原交联C-末端 肽（CTX）是目前使用非常广泛的胶原降解标志物。
• 尿NTX是破骨细胞降解骨I型胶原的直接产物，测定具 有较高的特异性和敏感性，既可以用于绝经后骨质疏 松危险因素的筛查，也可监测机体对冶疔的反应。
CTX受昼夜节律影响而变化
Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860
ß-CrossLaps受进食影响而变化
不进食组 进食组
• 吡啶交联物(pyridinum cross-links) 吡啶啉（PYD）和脱氧吡啶啉（DPD）
• 抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP)
骨代谢标志物的临床应用
• 评估骨转换
抗再吸收治疗三个月后ß-CrossLaps即可判断治疗效果
•抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的 患者在开始治疗后的前3周βCrossLaps明显下降。 •突然停止治疗后依从性差的患者情 况（…），会导致β-CrossLaps即刻 升高，表明骨标志物敏感性高。
对治疗有反应的患者（—）骨标志 物维持在低水平上。
骨代谢标志物测定值升高，反映骨病患者骨转换和骨丢失率加快
• 预测绝经后骨质疏松妇女骨折的风险性
骨代谢标志物测定值升高，反映全身骨转换速率加快，骨折风险增加
• 评估骨病患者药物治疗后的疗效
与骨密度相比，骨代谢标志物具有变化早、变化程度大的特点。通过提供的 反馈信息，提高患者对治疗的依从性。
评估时，骨形成标志物和骨吸收标志物应各选择其一种或两种同时检测，国 际骨质疏松基金会(IOF)推荐的是s-PINP和s-CTX。
骨标志物
tP1NP
ß-CrossLaps
Osteocalcin
PTH
Vitamin D
相关指标介绍
用来监测骨重建过程的变化的标志物
OC
DPD
CTx
BAP
NTx
TRAP PINP
骨吸收
骨形成
在图中，从左至右显示了骨重建中骨吸收至骨形成的相应标志物。 最早破骨细胞活性标志物是TRAP，然后是CTX,NTX最后是DPD。 骨形成指标有PINP、BAP
骨代谢标志物的临床应用和使用建议（IOF）
ß-CrossLaps total PINP
N-MID Osteocalcin
类型 骨吸收 标志物
骨形成 标志物
骨转换 标志物
治疗 抗吸收治疗
抗吸收治疗
期望值 至少下降 35％－55％
至少下降 40％
合成代谢治疗 抗吸收治疗
至少增加 40％
至少下降 20%－40%
而对治疗无反应的患者（…）或从 未接受治疗的患者则停留在基线水平 上。 •β-CrossLaps从基线水平下降＞3555%，表示治疗成功（IOF推荐5）
骨质疏松患者的治疗监测流程
诊断骨质疏松
开始治疗,，检测标志物的基础值 β-CrossLaps-抗再吸收治疗 total P1NP-合成代谢治疗
3个月后监测骨标志物total P1NP或β-CrossLaps
抗再吸收治疗后 β大-C于ro3s5s-L5a5p%s明）显下降（
合成代谢治疗后 total P1NP明显上 升（大于40%）
抗再吸收治疗后βCrossLaps 无明显降低
合成代谢治疗后 t升ot高al P个月一次
询问依从性、胃肠道 副作用，必要时调整 治疗方案
当合成的原胶原从成骨细胞分泌到细胞外时，分子两端的前肽被蛋白酶切割，除 少量沉积在骨基质中外，大部分进入血液循环。
在骨基质蛋白中，I型胶原占90%，当成骨细胞活性增强时，原胶原合或增多，使 上述前肽在血液循环中的浓度增加。
优势 ▪ 无昼夜节律 ▪ 与食物摄取无关 ▪ 骨骼高度特异性 ▪ 稳定的分子结构
检测间隔
治疗前基础值，治疗后 3个月，每6－12个月 监控一次
治疗前基础值，治疗后 6个月，之后每6－12 个月监控一次 治疗前基础值，治疗后 3个月，之后每6－12 个月监控一次
治疗前基础值，治疗后 3个月，之后每6－12 个月监控一次
• 骨碱性磷酸酶(BALP)由成骨细胞合成分泌，其测定 在临床上评价成骨细胞活动状况及骨形成更具特异 性。
I型原胶原前肽(Propeptide of Type I procollagen)
I型胶原主要在骨组织合成，此外，软组织如皮肤、血管、肌腱等也能产生。但由 于骨组织中I型胶原含量在体内最多，且其转换率较软组织的高，因此测定其代谢 物有助于反映骨形成状态。
开始治疗后3个月总PINP即显示 150％的增加。 • 总P1NP增加超过40％就表明合 成治疗是成功的。
抗再吸收治疗： • 用双膦酸盐Alendronate治疗的
病人总PINP下降，骨形成标志 物下降，表明骨转换正常，这 个治疗是成功的。 • 对于抗再吸收治疗骨形成标志 物和和骨再吸收标志物均下降。 总PINP下降超过40％就表明抗 再吸收治疗是成功的。
骨代谢标志物分析前的影响因素
不可控生物学变异:
——年龄:儿童和青春期青年明显比成年人高; ——性别:女性在绝经以后骨代谢标志物明显升高,而男性变化不大; ——骨折:在骨折的最初几个月,骨形成和骨吸收标志物可明显增加, 这种变化可持续1年; ——妊娠和哺乳:妊娠期间骨代谢标志物升高,在妊娠最后3个月达 到高峰; ——药物:如皮质类固醇激素、抗惊颐药、肝素和口服避孕药等; ——疾病:甲状腺疾病、糖尿病、肝病、肾功能不全等; ——长期卧床或活动受限:长期卧床可导致骨吸收标志物增加； —— 种族和地理环境:不同种族、不同地理环境对骨代谢标志物有 一定的影响。
单一的骨密度测量存在一定的局限性
• 监测疗效 • 用药起始判定 • 更改治疗方案 • 间隔时间 • 费用
骨的重塑循环
骨转换是一个骨吸收和骨形成持续进行的动态过程。骨吸收是 由破骨细胞消溶骨和胶原蛋白Ⅰ而产生的，而骨形成是由成骨细胞 形成新骨而产生的。
正常情况下，这个过程是处于动态平衡的，或者说是“耦联” 的。但是，随着我们年龄的增大，或者受到身体状态和各种疾病的 影响，骨转换可能变成“非耦联”的，也就是骨吸收和骨形成以不 同的速率进行。非耦联的骨转换可能导致过量的骨丢失或骨形成。
碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP) 骨碱性磷酸酶(Bone alkaline phosphatase，BALP或BAP)
• 人体内的磷酸酶包括组织特异性碱性磷酸酶和组织 非特异碱性磷酸酶。
• 组织特异碱性磷酸酶主要在骨、肝以及肾内表达， 并可以释放入血。对于肝脏功能正常的个体，循环 中的总ALP约50%来自骨，50%来自肝。
骨吸收标志物宜在治疗前和治疗后3个月~6个月各检测1次，骨形成标志物的 变化略有滞后,宜在治疗前和治疗后6个月各检测1次,以观察治疗效果
骨代谢标志物在治疗开始后3个月就可以提供治疗成功的信息 用BMD评估治疗的效果需要在大约在治疗开始后两年
合成代谢治疗三个月后PINP即可判断治疗效果
合成治疗： • 用Teriparatide 治疗的病人在
β-Crosslaps （I型胶原羧基端肽β特殊序列,β-胶原降解产物） total P1NP （总I型胶原氨基端前肽） N-MID Osteocalcin （ N端骨钙素 ） 25-OH维生素D3 • 其它指标检测
甲状旁腺素、睾酮、雌二醇、性激素结合球蛋白 尿吡啶啉、骨碱性磷酸酶……
骨密度仪的临床应用
骨钙素（Osteocalcin，OC 或 Bone GLA-protein，BGP）
测定血液中OC，一方面能反映成骨细胞的活性，同时也可反映骨转换的情况
一 骨钙素的组成： 骨钙素是骨基质中最重要的一种特异性非胶原蛋白，其与骨钙的结
合作用依赖于Vitamin K。 骨钙素分子含49个氨基酸，分子量5800D。
骨代谢标志物的临床应用
骨质疏松症的定义
一种全身骨代谢障碍 的疾病，其实质为骨 组织显微结构受损， 骨矿成分比例减少， 骨质变薄，骨小梁数 量减少，导致骨脆性 增加，骨折风险升高
骨质疏松症的诊断方法
• X线检查 • 骨密度（BMD）测定 • 钙、镁、磷检测 • 骨代谢标志物（吸收、合成、转换）检测
二 骨钙素的合成与代谢： 在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时
VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。 成牙质细胞、肥大软骨细胞也可产生，血小板也含有，完整的BGP来
自成骨细胞 骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放进入外周血。
三 骨钙素的生理作用： 维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成
• 样本的采集
血清：清晨（9点前）空腹 尿液：清晨空腹第一或第二次，用肌酐校正
• 样本的保存
检测项目分类
◆骨转换评价指标 骨形成标志物 骨吸收的标志物 骨转换的标志物
◆与骨转化有关的激素
◆25-羟基维生素D3
原发性骨质疏松
直接反映骨转换状 态的指标
继发性骨质疏松
帮助评估继发性骨质 疏松原因的指标
骨代谢标志物分析前的影响因素
可控主物学变异:
——生理节律:一般峰值出现在半夜和早晨，低谷出现在下午和傍 晚； ——禁食情况:进食会导致骨转换标志物降低，如早餐后血清CTX 会降低20%； ——运动:骨代谢标志物变化的程度取决于运动的类型和强度； ——月经周期:在月经的黄体期会引起少许骨吸收标志物降低,骨 形成标志物增加； ——季节:在冬天骨转换标志物会出现少许降低
利益 个体差异小 可在任何时间采取血样 不受其他器官组织干扰 可重复性佳
I型胶原交联末端肽(Type I collagen crosslinkd telopeptide)
• 成熟的胶原分子，在其氨基端（N-端）和羧基端(C端)具有呈非螺旋的3条较短的肽链结构，叫做末端肽 （telopeptide）。
• I型胶原交联N-末端肽（NTX）和I型胶原交联C-末端 肽（CTX）是目前使用非常广泛的胶原降解标志物。
• 尿NTX是破骨细胞降解骨I型胶原的直接产物，测定具 有较高的特异性和敏感性，既可以用于绝经后骨质疏 松危险因素的筛查，也可监测机体对冶疔的反应。
CTX受昼夜节律影响而变化
Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860
ß-CrossLaps受进食影响而变化
不进食组 进食组
• 吡啶交联物(pyridinum cross-links) 吡啶啉（PYD）和脱氧吡啶啉（DPD）
• 抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP)
骨代谢标志物的临床应用
• 评估骨转换
抗再吸收治疗三个月后ß-CrossLaps即可判断治疗效果
•抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的 患者在开始治疗后的前3周βCrossLaps明显下降。 •突然停止治疗后依从性差的患者情 况（…），会导致β-CrossLaps即刻 升高，表明骨标志物敏感性高。
对治疗有反应的患者（—）骨标志 物维持在低水平上。
骨代谢标志物测定值升高，反映骨病患者骨转换和骨丢失率加快
• 预测绝经后骨质疏松妇女骨折的风险性
骨代谢标志物测定值升高，反映全身骨转换速率加快，骨折风险增加
• 评估骨病患者药物治疗后的疗效
与骨密度相比，骨代谢标志物具有变化早、变化程度大的特点。通过提供的 反馈信息，提高患者对治疗的依从性。
评估时，骨形成标志物和骨吸收标志物应各选择其一种或两种同时检测，国 际骨质疏松基金会(IOF)推荐的是s-PINP和s-CTX。
骨标志物
tP1NP
ß-CrossLaps
Osteocalcin
PTH
Vitamin D
相关指标介绍
用来监测骨重建过程的变化的标志物
OC
DPD
CTx
BAP
NTx
TRAP PINP
骨吸收
骨形成
在图中，从左至右显示了骨重建中骨吸收至骨形成的相应标志物。 最早破骨细胞活性标志物是TRAP，然后是CTX,NTX最后是DPD。 骨形成指标有PINP、BAP
骨代谢标志物的临床应用和使用建议（IOF）
ß-CrossLaps total PINP
N-MID Osteocalcin
类型 骨吸收 标志物
骨形成 标志物
骨转换 标志物
治疗 抗吸收治疗
抗吸收治疗
期望值 至少下降 35％－55％
至少下降 40％
合成代谢治疗 抗吸收治疗
至少增加 40％
至少下降 20%－40%
而对治疗无反应的患者（…）或从 未接受治疗的患者则停留在基线水平 上。 •β-CrossLaps从基线水平下降＞3555%，表示治疗成功（IOF推荐5）
骨质疏松患者的治疗监测流程
诊断骨质疏松
开始治疗,，检测标志物的基础值 β-CrossLaps-抗再吸收治疗 total P1NP-合成代谢治疗
3个月后监测骨标志物total P1NP或β-CrossLaps
抗再吸收治疗后 β大-C于ro3s5s-L5a5p%s明）显下降（
合成代谢治疗后 total P1NP明显上 升（大于40%）
抗再吸收治疗后βCrossLaps 无明显降低
合成代谢治疗后 t升ot高al P个月一次
询问依从性、胃肠道 副作用，必要时调整 治疗方案
当合成的原胶原从成骨细胞分泌到细胞外时，分子两端的前肽被蛋白酶切割，除 少量沉积在骨基质中外，大部分进入血液循环。
在骨基质蛋白中，I型胶原占90%，当成骨细胞活性增强时，原胶原合或增多，使 上述前肽在血液循环中的浓度增加。
优势 ▪ 无昼夜节律 ▪ 与食物摄取无关 ▪ 骨骼高度特异性 ▪ 稳定的分子结构
检测间隔
治疗前基础值，治疗后 3个月，每6－12个月 监控一次
治疗前基础值，治疗后 6个月，之后每6－12 个月监控一次 治疗前基础值，治疗后 3个月，之后每6－12 个月监控一次
治疗前基础值，治疗后 3个月，之后每6－12 个月监控一次
• 骨碱性磷酸酶(BALP)由成骨细胞合成分泌，其测定 在临床上评价成骨细胞活动状况及骨形成更具特异 性。
I型原胶原前肽(Propeptide of Type I procollagen)
I型胶原主要在骨组织合成，此外，软组织如皮肤、血管、肌腱等也能产生。但由 于骨组织中I型胶原含量在体内最多，且其转换率较软组织的高，因此测定其代谢 物有助于反映骨形成状态。
开始治疗后3个月总PINP即显示 150％的增加。 • 总P1NP增加超过40％就表明合 成治疗是成功的。
抗再吸收治疗： • 用双膦酸盐Alendronate治疗的
病人总PINP下降，骨形成标志 物下降，表明骨转换正常，这 个治疗是成功的。 • 对于抗再吸收治疗骨形成标志 物和和骨再吸收标志物均下降。 总PINP下降超过40％就表明抗 再吸收治疗是成功的。
骨代谢标志物分析前的影响因素
不可控生物学变异:
——年龄:儿童和青春期青年明显比成年人高; ——性别:女性在绝经以后骨代谢标志物明显升高,而男性变化不大; ——骨折:在骨折的最初几个月,骨形成和骨吸收标志物可明显增加, 这种变化可持续1年; ——妊娠和哺乳:妊娠期间骨代谢标志物升高,在妊娠最后3个月达 到高峰; ——药物:如皮质类固醇激素、抗惊颐药、肝素和口服避孕药等; ——疾病:甲状腺疾病、糖尿病、肝病、肾功能不全等; ——长期卧床或活动受限:长期卧床可导致骨吸收标志物增加； —— 种族和地理环境:不同种族、不同地理环境对骨代谢标志物有 一定的影响。
单一的骨密度测量存在一定的局限性
• 监测疗效 • 用药起始判定 • 更改治疗方案 • 间隔时间 • 费用
骨的重塑循环
骨转换是一个骨吸收和骨形成持续进行的动态过程。骨吸收是 由破骨细胞消溶骨和胶原蛋白Ⅰ而产生的，而骨形成是由成骨细胞 形成新骨而产生的。
正常情况下，这个过程是处于动态平衡的，或者说是“耦联” 的。但是，随着我们年龄的增大，或者受到身体状态和各种疾病的 影响，骨转换可能变成“非耦联”的，也就是骨吸收和骨形成以不 同的速率进行。非耦联的骨转换可能导致过量的骨丢失或骨形成。
碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP) 骨碱性磷酸酶(Bone alkaline phosphatase，BALP或BAP)
• 人体内的磷酸酶包括组织特异性碱性磷酸酶和组织 非特异碱性磷酸酶。
• 组织特异碱性磷酸酶主要在骨、肝以及肾内表达， 并可以释放入血。对于肝脏功能正常的个体，循环 中的总ALP约50%来自骨，50%来自肝。
骨吸收标志物宜在治疗前和治疗后3个月~6个月各检测1次，骨形成标志物的 变化略有滞后,宜在治疗前和治疗后6个月各检测1次,以观察治疗效果
骨代谢标志物在治疗开始后3个月就可以提供治疗成功的信息 用BMD评估治疗的效果需要在大约在治疗开始后两年
合成代谢治疗三个月后PINP即可判断治疗效果
合成治疗： • 用Teriparatide 治疗的病人在
β-Crosslaps （I型胶原羧基端肽β特殊序列,β-胶原降解产物） total P1NP （总I型胶原氨基端前肽） N-MID Osteocalcin （ N端骨钙素 ） 25-OH维生素D3 • 其它指标检测
甲状旁腺素、睾酮、雌二醇、性激素结合球蛋白 尿吡啶啉、骨碱性磷酸酶……
骨密度仪的临床应用
骨钙素（Osteocalcin，OC 或 Bone GLA-protein，BGP）
测定血液中OC，一方面能反映成骨细胞的活性，同时也可反映骨转换的情况
一 骨钙素的组成： 骨钙素是骨基质中最重要的一种特异性非胶原蛋白，其与骨钙的结
合作用依赖于Vitamin K。 骨钙素分子含49个氨基酸，分子量5800D。
骨代谢标志物的临床应用
骨质疏松症的定义
一种全身骨代谢障碍 的疾病，其实质为骨 组织显微结构受损， 骨矿成分比例减少， 骨质变薄，骨小梁数 量减少，导致骨脆性 增加，骨折风险升高
骨质疏松症的诊断方法
• X线检查 • 骨密度（BMD）测定 • 钙、镁、磷检测 • 骨代谢标志物（吸收、合成、转换）检测
二 骨钙素的合成与代谢： 在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时
VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。 成牙质细胞、肥大软骨细胞也可产生，血小板也含有，完整的BGP来
自成骨细胞 骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放进入外周血。
三 骨钙素的生理作用： 维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成