细胞凋亡的分子机制

4、参与细胞凋亡调控的其他信 号传导系统
（1）T细胞受体信号传导途径与细胞凋亡
• TCR抗原受识别，第二信使为DAG和Ca2+
• TCR/CD3信号传导途径导致的细胞凋亡， 是通过DNA结合蛋白Nurr77来调节的
T Cell Receptor Signaling Pathway
T Cell Receptor Signaling Pathway
• cAMP可诱导内源性核酸内切酶的激活，推测cAMP可 通过PKA使关键的蛋白质分子发生不同程度的磷酸化， 进而影响内源性核酸内切酶的活性
然而，在一些模型系统中又发现cAMP可抑制细 胞凋亡
cAMP及其类似物可抑制因撤退神经生长因子 （NGF）而诱导的神经细胞、老化的中心粒细胞 凋亡和启动T细胞受体引起的T细胞杂交瘤细胞凋 亡
• 在一种体系中促进细胞凋亡的信号可在另一个 体系中抑制细胞凋亡
• 不同信号传导系统是相互联系和相互作用的整 体，呈复杂的调控网状结构
（4）信号传导的一般途径
• 各种生理条件或非生理条件下的刺激因素都可 作为细胞凋亡的第一信号系统
• 第一信使系统与细胞膜结核并作用以后，可与 细胞内的激素受体相作用，或刺激第二信使系 统，如Ca2+、cAMP等
3、调控细胞凋亡的死亡信号途径
（1）死亡因子及其受体
• 死亡因子：FasL和TNF • 死亡因子受体：Fas（CD95）和TNFR
（2）FasL/TNF介导的信号传导途径
• 神经鞘磷脂途径 • 蛋白酶途径 • 蛋白激酶C途径 • 磷脂酶A2（PLA2）脂氧化酶途径 • 磷脂酰肌醇-磷脂酶C途径 • 酪氨酸激酶（PTK）途径 • Daxx途径 • TRAIL途径 • 核转录因子NF-kB途径
• PT孔道作为许多生理效应的感受器，整合了电 生理、氧化还原与细胞代谢状态的信息
• PT孔道的组成成分ADP-ATP在提示能量代谢的 重要分子，其表达有严格的组织专一性
• PT孔道的作用有自放大效应
The Molecular Mechanisms Of Apoptosis
细胞凋亡的分子机制
Zhao Wang （M.D./Pharm.D.）
The Molecular Mechanisms Of Apoptosis
细胞凋亡的分子机制
Zhao Wang （M.D./Pharm.D.）
第四讲 细胞凋亡的信号传导
1、细胞凋亡信号传导的一般特征 2、调控细胞凋亡的传统信号途径 3、调控细胞凋亡的死亡信号途径 4、参与细胞凋亡的其他信号传导系统
☛ CD28 is a major co-stimulating co-receptor expressed on T cells;
☛ CD28 is stimulated by CD80 and CD86 expressed on APCs and functions to increase cytokine production and cytokine receptor induction for saving T cells from AICD.
• 有实验证实，在特定条件下低水平的氧自由基 能诱导细胞凋亡，而不是导致细胞坏死
（4）细胞色素C与细胞凋亡
• 细胞色素C（Cyt C）从细胞线粒体转移到胞浆， 被认为是各种细胞死亡模型如以Fas、紫外线 （UV）、叉孢素（staurosporin, SSP）或鬼臼 乙叉干（VP16）处理和诱导细胞凋亡机制中的 重要环节
Apoptosis in the immune system
7. B-lymphocyte death
☛ B-cell receptor (BCR) activation induces apoptosis by the mitochondrial pathway；
☛ As in T cells co-stimulated by CD28, BCR-activated B cells can be rescued from apoptosis by co-stimulation by way of CD40 that has been activated by CD40L expressed on T cells and macrophages；
cAMP信号系统对细胞凋亡的影响可能与 细胞类型有关
（B）Ca2+与细胞凋亡
• Ca2+可激活核酸内切酶 • Ca2+可激活蛋白酶 • Ca2+可激活PKC • Ca2+可调节磷脂酶活性 • Ca2+对谷氨酰胺转移酶的调节
有证据表明，Ca2+浓度的升高引起细胞凋亡并 非是普遍现象，因此，可能起决定作用的因素 是维系某一细胞生存的Ca2+浓度的失衡
Apoptosis in the immune system
1 ） an IL-2-dependent clonal expansion and effector phase after challenge with antigen.
2）a down phase in which most antigen-specific T cells are eventually eliminated.
• 确定哪些重要的调节信号在传统（细胞增殖） 信号传导途径中对细胞凋亡过程具有关键的调 控作用
• 利用分子和细胞生物学手段确定与这些调节信 号直接作用靶分子的性能
• 通过逐步追踪阐明信号传导途径的具体内容
（3）细Baidu Nhomakorabea凋亡信号传导系统与其诱导因素
的相互关系
• 不同诱导细胞凋亡的因素可以通过相同的信号 传导系统诱发细胞凋亡
（C）PKC/PKA与细胞凋亡
• PKA和PKC是体内主要催化蛋白质磷酸化的激酶
• PKA受cAMP激活，PKC的直接活化分子是DAG
• PKC促进细胞凋亡的机制可能与PKC的活化可激 活离子通道，使G蛋白发生磷酸化，导致GP活 化或表达的下调，引起cAMP水平升高有关
• 不同的PKC同工酶在凋亡调节中担负着不同的功 能
• 通过共同通道改变某些基因的表达，导致细胞 凋亡的发生
2、调控细胞凋亡的传统信号途径
（1）G结合蛋白（GBP/GRP/GP）信号 途径与细胞凋亡
G结合蛋白信号途径是由GBP、G蛋白偶 联受体（GpCR）、腺苷酸环化酶（AC） 三部分组成
Signaling Pathway from G-Protein Families
Signaling Pathway from G-Protein Families
（A）cAMP与细胞凋亡
应用cAMP的类似物或诱导剂使细胞内的cAMP浓度升 高时，可有效地诱导细胞发生凋亡
• cAMP的作用与导致细胞凋亡的蛋白质磷酸化的改变 有关
• 体外的实验一致认为，cAMP诱导的细胞凋亡是由激 活的cAMP依赖性PKA介导的，并需要Ca2+的存在
第五讲 细胞凋亡与免疫
Apoptosis in the immune system
1. Life and death in the immune system
Apoptosis in the immune system
2. The CD95-CD95L death system
☛ CD95 is one of death receptors;
b、Blys, APRIL/TACI, BCMA system Blys, APRIL binding to TACI, BCMA upregulate NF-
Apoptosis in the immune system
5. Deletion of peripheral T cells by apoptosis
The course of a T-cell immune response and the apoptosis phenotype of the T-cells.
（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
Activation of the MAPK-signalling pathway.
（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
• Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
Activation of the MAPK-signalling pathway.
（2）粘附分子与细胞凋亡
• 粘附分子：多属跨膜糖蛋白位于细胞表 面的粘附受体
• 分类：免疫球蛋白超家族（IgSF）、整 合素家族（IF）、选择素家族（SF）、 钙粘附素家族（CF）、其他粘附分子 （CD44等）
• 当粘壁生长的上皮细胞和内皮细胞表面 失粘附特性时，细胞可发生凋亡
• 粘附分子参与的信号传导，是通过粘附分子触 发细胞内信号传导一系列生化反应而实现的
Apoptosis in the immune system
CD95 death-inducing signalling complex
Apoptosis in the immune system
3. Two different pathways downstream of CD95
Apoptosis in the immune system
☛ CD95-mediated apoptosis is triggered by its natural ligand, CD95L;
☛ CD95L is seen on killer cell-derived vesicles, but can also be cleaved from the membrane by a metalloprotease
• 锚定依赖性细胞一旦与基质分离，即可发生凋 亡
• 不是粘附行为本身，而是粘附中整合素与其配 体的结合阻抑了细胞凋亡的发生
• 整合蛋白介导的细胞粘附必须伴随细胞骨架的 重排，才能阻止凋亡
（3）活性氧与细胞凋亡
• 活性氧（reactive oxygen species, ROS）是外 源性氧化剂或细胞内有氧代谢过程中产生的具 有很高生物活性的氧分子，很容易与生物大分 子反应，可直接损害或者通过一系列过氧化链 式反应引起广泛生物结构的破坏
3）a phase in which certain T cells that survive the down phase enter the memory T-cell pool.
Apoptosis in the immune system
6. Co-stimulation and T-cell survival
4. T-lymphocyte death in the thymus
☛ the negative selection might involve the CD-95 system when T cells encounter high antigen concentrations
☛ Numerous data suggest that members of the Bcl-2 family influence survival of immature T lymphocytes, that is, positive selection, but not negative selection
• 一旦胞质中出现Cyt C，其可与细胞浆中的其他 成分相互作用，激活caspases，诱导细胞凋亡 的发生如染色质浓缩和核碎裂。这一过程可被 Bcl-2过表达抑制
（5）线粒体与细胞凋亡
• 线粒体内膜通透性转变既是细胞凋亡的必须条 件，也是它的充足条件
• PT孔道打开后导致线粒体许多功能的致命性变 化从而启动了死亡途径
1、细胞凋亡信号传导的一般特征
（1）细胞凋亡的信号传导途径的特点
• 信号传导系统具有多样性 • 信号传导途径的启动可因细胞的来源、种类、
生长环境及诱导因素的不同而有差异 • 细胞凋亡与细胞增殖、分化过程中的信号传导
系统间存在部分共同的通道 • 细胞内被同一信号激活的多条途径间存在互通
交叉点
（2）当前细胞信号传导途径的研究 基本按如下 3个阶段 进行：
Apoptosis in the immune system
8. The receptor-ligand systems
a、CD95-CD95L system B cells generally do not express CD95L; T cells kill CD95-positive B cells;