应用不同抗凝剂在血液灌流救治急性中毒患者中的比较

应用不同抗凝剂在血液灌流救治急性中毒患者中的比较
杨春燕，李
芳，段宇珠，胡
强，王
怡，陈安宝
（云南省昆明医科大学第二附属医院急诊科，云南
昆明650101）
［摘
要］目的：通过在血液灌流（HP ）救治急性中毒中应用普通肝素（SH ）和低分子肝素（LMWH ）抗凝，比较两者作为血
液灌流抗凝剂的效果及安全性。

方法：选择HP 治疗中毒患者62例，随机分为两组，分别采用肝素和低分子肝素抗凝，治疗前及结束后测定活化部分凝血活酶时间（APTT ）、凝血酶时间（TT ）和血小板计数（PLT ），观察患者出血、灌流器和管路凝血情况。

结果：灌流器及血管通路凝血发生率：SH 组10%，
LMWH 组1.67%；出血发生率：SH 组11.67%，LMWH 组3.33%，两组比较差异有统计学意义（P ＜0．05）；SH 组治疗后APTT 、TT 较治疗前明显延长，有明显差异；LMWH 组治疗前及后APTT 、TT 无明显差异；两组HP 治疗后SH 组较LMWH 组APTT 、TT 明显延长，有明显差异；两组PLT 治疗前及治疗后组内、组间比较无明显差异。

结论：低分子肝素较普通肝素作为HP 治疗急性中毒的抗凝剂，具有抗凝效果好、出血并发症少、使用安全、方便的特点。

［关键词］血液灌流；肝素；低分子肝素；中毒；抗凝
Comparison of heparin and low molecular weight heparin used as anticoagulants in hemoperfusion to rescue the acute poisoning patients
YANG Chun －yan ，LI Fang ，DUN Yu －zhu ，et al .（Department of Emergency ，the Second Affiliated
Hospital of Kunming Medical University ，Kunming 650101，China ）
Abstract ：Objective To compare the effect and safety of heparin （SH ）and low molecular weight heparin （LMWH ）when they were used in hemoperfusion （HP ）as anticoagulants to rescue the acute poisoning patients.Method 62acute poisoning cases treated with HP were randomly divided into two groups ，using SH and LMWH respectively as anticoagulant.APTT ，TT ，PLT were assayed before and after HP.At the same time hemorrhage and coagulation in device and pipeline were observed.Results The rate of coagulation in device and pipe-line in SH group was 10%，and in LMWH group was 1.67%；Hemorrhage in SH group was 11.67%，and in LMWH group was 3.33%，having statistical difference.APTT ，TT prolonged significantly after hemoperfusion in SH group ，while in LMWH group had no significant difference ；after hemoperfusion APTT ，TT in two groups had significant difference.PLT had no significant difference before and after he-moperfusion and between two groups.Conclusion LMWH has better anticoagulating effect and less complications than SH when they are used in hemoperfusion to treat acute poisoning patients.
Key Words ：Hemoperfusion ；Heparin ；Low molecular weight heparin ；Poisoning ；Anticoagulion 通讯作者：陈安宝
血液灌流（HP ）治疗可有效清除体内毒物，明显提高急性中度、重度中毒患者的抢救成功率，目前已广泛应用于各类急性中毒的临床救治
［1］。

HP 作为有创且需将血液引出体外进
行循环的治疗措施，治疗中如果抗凝剂使用不当，常可发生机体出血、灌流器和（或）血液管路凝血等情况，使HP 这一急救治疗技术应用受到限制，而影响患者的治疗效果及预后。

目
前常用的抗凝剂有普通肝素（SH ）和低分子肝素（LMWH ），两者在HP 治疗中的有效性及安全性还有待于临床进一步观察和研究。

我科自2009年1月 2011年4月在急性中毒患者的HP 治疗中，分别采用SH 或LMWH 作为抗凝药物，现报告如下。

1
资料与方法
1.1
一般资料：HP 治疗62例急性中毒患者，男30例，
女32例，年龄15 84岁，平均34.6岁。

有机磷农药中毒32例，苯二氮卓类10例，百草枯中毒6例，抗精神病药中毒5例，抗癫痫药物4例，混合药物中毒3例，不明毒物2例。

中毒至行HP治疗的时间2 72h（平均25h），共行HP治疗120例次。

随机分为肝素（SH）组60例次，低分子肝素（LMWH）组60例次，两组患者年龄、性别、体表面积、病情等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法
1.2.1血液灌流：两组均采用HA330大孔树脂灌流器（珠海健帆生物科技股份有限公司生产，批号08062730），血泵为日本NIKKISO公司生产的DKP－22型单泵。

建立股静脉为临时性血液通路。

系统的设置、预冲：①固定灌流器：将灌流器垂直固定在支架上，置于患者右心房水平，动脉端向下，静脉端向上；②冲洗灌流器及管路：灌流前用3000ml液体预冲血液管路及灌流器，泵速100 150ml/min，预冲液开始为5%葡萄糖溶液500ml，其后为肝素盐水1500ml（每500ml0．9% NaCl溶液加20mg肝素），再用加入100mg肝素的500ml生理盐水预冲，当瓶中剩下300ml液体时，将动静脉管路同时插入0．9%NaCl溶液瓶内进行闭路循环20min，最后用加入20mg 肝素的500ml生理盐水彻底把含100mg肝素的0．9%NaCl 溶液排出管路后备用，保证灌流器和管路充分肝素化，接管灌流时尽可能排净管路中的肝素盐水；③灌流中血流量设置及治疗时间选择：血流量控制在150 180ml/min，灌流时间2h/次（个别患者连续灌流4 10h），灌流频率1次/d，依病情1 3次；④血液回输入体内：用空气回血，避免使用0．9% NaCl溶液，以免被吸附的物质重新释放入血。

1.2.2抗凝方法：①SH组采用普通肝素（江苏万邦生化医药股份有限公司生产，12500u/100mg/支，批号0811129）。

HP 治疗前常规静脉推注首剂0.5mg/kg，以后每1小时追加8mg，治疗结束前半小时停用。

②LMWH组采用低分子量肝素钠（昆明积大制药有限公司生产，4250IUXa/支，批号080711），血液灌流前一次性静脉推注4250IUXa，以后不再追加。

1.2.3标本采集：分别于灌流前、后采静脉血送检凝血功能和血常规。

1.3观察指标
1.3.1灌流器及血管通路有无凝血：观察每次灌流后透析器、管路凝血情况。

按0 Ⅲ级共4级标准，0级：无凝血；Ⅰ级：数条纤维凝血；Ⅱ级：成束或近半数纤维凝血；Ⅲ级：完全凝结，静脉压明显上升，需更换灌流器和血路管道。

1.3.2患者出血情况：观察患者临床出血征象，包括皮肤黏膜、泌尿系、口鼻腔、消化道、脑等有无出血。

1.3.3凝血功能及血小板：HP治疗前后APTT、TT和PLT变化。

1.4统计学方法：采用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料采用均数ʃ标准差（xʃs）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1灌流器和血路管道凝血情况：SH组Ⅰ级4例次，Ⅱ级1例次，Ⅲ级1例次；LMWH组Ⅰ级1例次，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1两组灌流器和血路管道凝血情况［例（%）］
组别例次
发生凝血
Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级
合计
例数
SH组604（6．7）1（1．7）1（1．7）6（10.0）LMWH组601（1．7）0（0）0（0）1（1.67）①注：与SH组比较，①P＜0.05
2.2患者出血情况：SH组鼻腔出血1例次，皮肤出血1例次，肉眼血尿3例次，上消化道出血2例次；LMWH组鼻腔出血1例次，皮肤出血1例次。

两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3两组凝血功能及血小板变化情况：SH组治疗后APTT、TT较治疗前明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05），PLT较治疗前两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；LMWH组灌流前、灌流后APTT、TT、PLT比较差异有统计学意义（P＞0.05）。

治疗后SH组较LMWH组APTT、TT明显延长，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），PLT则差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2两组出血情况比较［例（%）］
组别例次
发生出血
鼻腔皮肤肉眼血尿上消化道
合计
例数
SH组601（1．7）1（1．7）3（5．0）2（3．3）7（11.7）LMWH组601（1．7）1（1．7）0（0）0（0）2（3.3）①注：与SH组比较，①P＜0.05
表3两组凝血功能及血小板变化（xʃs）
组别
APTT
治疗前治疗后
PT
治疗前治疗后
PLT
治疗前治疗后
SH组36.04ʃ3.01113.40ʃ13.05①11.90ʃ1.8720.48ʃ3.01①190.07ʃ38.74180.73ʃ48.30②LMWH组34.07ʃ2.33③34.99ʃ2.19②④12.88ʃ2.01③13.01ʃ1.76②④185.03ʃ40.50③174.71ʃ50.20②④注：与治疗前比较，①P＜0.05；与治疗前比较，②P＞0.05；与SH组治疗前比较，③P＞0.05；与SH组治疗后比较，④P＜0.05；与SH组治疗后比较，⑤P＞0.05
3讨论
血液灌流（HP）作为一种以体外循环、肝素化为基础的创伤性治疗手段，具有一定的危险性，在治疗过程中可出现凝血、出血等并发症。

如果抗凝剂使用剂量过小，往往造成血液管路和（或）灌流器血栓形成，导致凝血，影响毒物吸附，降低治疗效果；反之，若抗凝剂用量过大可引起机体出血，增加HP 治疗风险，甚至危及生命。

因此，合理选择和使用抗凝药物，既达到最好的抗凝效果，又最大限度的减少出血的发生，是HP治疗中的关键措施。

传统治疗使用普通肝素，具有起效快、半衰期短、抗凝效果好的特点，但药效具有多可变性及线性剂量反应性，个体差异较大，抗凝效果欠稳定，剂量较难掌握，并有引起血小板减少的不良反应，极易发生机体出血或灌流器、管路凝血；且治疗过程中需随时监测凝血功能并需定时追加药物［2］。

因此，普通肝素不是理想的抗凝药物。

低分子肝素是近年来应用于临床的新型抗凝药物，其与血浆蛋白及各种细胞亲和力较低，生物利用度高，药物半衰期长达12h，具有较好的线性剂量反应，抗凝作用强而稳定，致出血少，对血小板影响小的特点［3－4］。

本组资料表明，SH组和LMWH组灌流器、血路管道凝血的发生率分别为10%和1.67%，出血发生率分别为11.67%和3.33%，两组间差异有统计学意义，提示LMWH的抗凝作用明显优于SH，而致出血作用显著少于SH。

两种药物结果的差异与以下因素有关：SH的平均分子量较大，约为12000d，进入体内后激活AT－Ⅲ，同时结合及灭活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、ⅩⅡa等多个凝血因子，通过多环节发挥抗栓、抗凝作用。

且SH抗凝血因子Ⅱa活性/抗凝血因子Ⅹa活性比值仅为1，因抗凝血因子Ⅱa作用较明显，SH在抗血栓的同时易诱发出血；而LMWH平均分子量小于6500d，分子链较短，主要与AT－Ⅲ结合并选择灭活因子Ⅹa，对其他凝血因子抑制弱，抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血因子Ⅱa活性比值为1.5 4.0，抗Ⅹa的效应较抗Ⅱa明显增强，表现为明显的抗血栓与致出血分离现象，抗血栓的作用大于抗凝血酶的作用［5－6］。

因此，LMWH具有较强的抗血栓作用，而并发出血的不良反应较少。

本组病例显示，SH组HP治疗后APTT、TT较治疗前明显延长，提示患者存在潜在的出血风险。

而LMWH对APTT、TT无明显得延长作用，提示LMWH对凝血功能无明显影响，患者发生出血的可能性低，与文献报道一致［7］。

这与LMWH 主要作用于凝血因子Ⅹa，对凝血因子Ⅱa作用较弱，抑制凝血酶的功能不明显有关［8］。

本组资料还显示，LMWH组HP治疗前后血小板计数无明显变化，与LMWH促血小板聚集作用弱，受PF4的作用小，对血小板无明显影响有关［9］。

由于HP治疗时预冲液肝素浓度过高、灌流时间偏短、灌流器吸附材料的组织相容性差、肝素使用剂量过大时间过长、免疫异常及SH可加速血小板聚集，增强血小板释放因子4（PF4）作用等原因均可使患者血小板减少［9－11］。

但本研究SH组并未出现血小板减少，这可能与HP治疗中使用低浓度SH预冲液，SH用量小，并充分预冲灌流器和血路管道有关。

由于本组病例例数少，通过上述措施是否可避免血小板减少的发生，还有待进一步大样本的观察和验证。

总之，血液灌流治疗中采用低分子肝素作为抗凝剂，具有抗凝效果好，抗凝作用稳定，对凝血功能影响小，并发出血少，只需一次给药及治疗中无需监测凝血指标等优点。

与普通肝素相比可明显减少灌流器、血路管道凝血和机体出血的发生率，是一种有效、安全、方便的抗凝剂，可作为血液灌流治疗急性中毒的首先抗凝药物。

4参考文献
［1］刘桂花，陈菲，李翠香.血液灌流术抢救42例急性重度中毒患者分析［J］.中华急诊医学杂志，2007，16（12）：1316.［2］孙建业，秦伟涛.抗凝方法在血液灌流中的应用及常见并发症［J］.中国医药导报，2010，7（19）：208.
［3］吴燕平，李月红，周旻.出血倾向患者血液透析抗凝方法选择研究进展［J］.吉林医学，2009，30（19）：2381.
［4］Holmer E，Mattsson C，Nilsson S.Anticoagulant and an-tithrom－botic effects of heparin and low molecular weight hepa-rin fragments in rabbits［J］.Thromb Res，1982，25（6）：475.［5］杨宝峰.药理学［M］.第6版.北京：人民卫生出版社，2003：293－295.
［6］Borm JJ，Krediet R，Sturk A，et al.Heparin versus low mo-lecular weight heparin K2165in chronic hemodialysis patients：a randomized cross－over study［J］.Haemostasis，1986，16（suppl 2）：59.
［7］李秀青，徐丽，胡瑞霞，等.不同抗凝剂在抢救急性中毒患者行血液灌流时的临床应用研究［J］.护理研究，2009，23（3）：811.
［8］温向琼，余兆兰，孙雪红.低分子肝素钠在高危出血血透患者中的临床观察［J］.重庆医学，2007，36（1）：73.
［9］杨世杰.药理学［M］.北京：人民卫生出版社，2005：363－364.
［10］钟冕，黄洁明，袁莺.血液灌流后血小板变化及其相关因素分析与对策［J］.海南医学，2006，17（4）：15.
［11］陈欣欣，孙来芳，应斌宇.炭肾血液灌流抢救急性毒物中毒血小板的变化及其临床意义［J］.中国综合临床，2004，20（4）：331.
［收稿日期：2012－05－30编校：费越/郑英善］。