贝伐珠单抗抗血管机制

血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用1–5， 高VEGF水平与不佳的临床预后相关6–19
抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路
VEGF VEGF受体
促进现有内皮细胞的存 活1,2,6–8 有助于血管异常化
1,2,6,7,9
刺激新血管生长1,2,6–8,10 增加血管通透性11,12
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002 ，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. O’Byrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997
• 抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 1
对照 抗VEGF
人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统
Figure reprinted with permission from O’Connor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:6674–82, Figure 1B
16
持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管
基 线
应用VEGF 抑制剂（1天）
应用VEGF抑制剂（2天）
应用VEGF抑制剂（7天）
改善现存血管系统的通透性
降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2
血管直径降低4
血管通透性 降低1–6 组织间隙 液压下降1–3
有效药物到达 肿瘤组织
1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010
6
内容
• 抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素 • 贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤 • 贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制
7
贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2
VEGF
贝伐珠单抗 VEGF 受体
• 贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2
1. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009
12
I期临床研究证据: 减少肿瘤血流与体积1
• 6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外
照射放疗；治疗完成7周后进行手术
• 对5例患者中的4例进行分析，贝伐珠单抗使肿瘤血流减少40–44%，肿瘤血管体积减少16–39% • 1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小>30%
8
对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–20
现有肿瘤血管系统的 退化1–3
抑制 新血管的生长1–3,8
改善现存血管系统的 抗通透性11–13
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009
4
影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常
•肿瘤内血管系统结构异常
Week 11
Week 13 Week 16
A 正常血管 B 异常血管
• 肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2 有效药物无法到达肿瘤组织
1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011
贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用
患者
血管体积 (mL/100g 组织) 治疗前
血流 (mL/min/100g 组织)
治疗前
实线表示显著减少(p<0.05) Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):145 –7, copyright 2004 1. Willett, et al. Nat Med 2004
9
现有肿瘤血管系统的退化
贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化1–2
无贝伐珠单抗 有贝伐珠单抗
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002
11
临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1
• 贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3
1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf
抗血管生成药物在控制肿瘤中的价值
内容
• 抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素 • 贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤 • 贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制
2
抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素
在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的 关键驱动因素1
• 肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 1–4 • 肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移
19
临床前证据 1: 接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，超过50%
暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后， 渗透率显著下降
*p<0.05
渗透率 (%)
VEGF+贝伐珠单抗
存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的 VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1
20
1. Prager, et al. Mol Oncol 2010
14
抑制新生血管
贝伐珠单抗抑制新血管生长1–2，持续控制肿瘤生长3–7
无贝伐珠单抗
有贝伐珠单抗
Leabharlann Baidu
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008，3Blazer, et al. JCO 2008; 4. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 7. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008
肿瘤
血管
1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990
对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于 疗效的提高1–20
现有肿瘤血管系统的
退化1–3
抑制 新血管的生长1–3,8
对现存血管系统的
抗通透性11–13
肿瘤组织血管结构正常
一致提高缓解率4–7 持续控制肿瘤生长8–10 减少腹水和积液2,3,11,14–20
肿瘤组织血管功能正常
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O ’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009