先天性肾上腺增生症

胆固醇 20,22-碳链酶 孕烯醇酮 3β-类固醇 脱氧酶 孕酮(P) 17α-羟孕酮(17-OHP) 雄烯二酮 17-羟化酶 17α-羟孕烯醇酮 17,20-碳链酶 脱氢表雄酮(DHEA)
21-羟化酶 脱氧皮质酮(DOC) 11-脱氧皮质醇(S) 睾 酮(T) 5α- 还原酶 11-羟化酶 皮质酮(B) 18-羟化酶 皮质醇(F) 二氢睾酮(DHT)
临床表现

本症以女孩多见，男女之比约为1：2。本病 的临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重 程度。常见的有以下几种类型(表1)。
表1各种类型CAH临床特征
图1类固醇激素生物合成途径
胆固醇 20,22-碳链酶 孕烯醇酮 3β-类固醇 脱氧酶 孕酮(P) 17α-羟孕酮(17-OHP) 雄烯二酮 17-羟化酶 17α-羟孕烯醇酮 17,20-碳链酶 脱氢表雄酮(DHEA)
治疗


治疗本病的目的和原则：①纠正肾上腺皮质激素缺乏， 抑制ACTH过量释放，维持正常生理代谢，血清17-羟孕酮 保持少于6nmol/L（200ng/dl）；②补充足量的盐皮质激 素，维持血浆肾素活性在正常范围,并维持水电解质平衡。 ③抑制男性化，促进 正常的生长发育，使血睾酮维持正 常水平。④纠正外生殖器的假两性畸形，在生后12～18个 月内完成。 指导患儿父母严格执行治疗措施,鼓励患儿合作. 每3个月一次(开始时可每半个月或一个月一次)监测血浆肾 素、血17-羟孕酮、睾酮、血压、电解质、生长发育和性 发育的测定和每年2次的骨龄测定。
病因和病理生理

肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成。 球状带位于最外层，约占皮质的5％～10％， 是盐皮质激素一醛固酮的唯一来源；束状带位 于中间层，是最大的皮质带，约占75％， 是 皮质醇和少量盐皮质激素(脱氧皮质酮、脱氧 皮质醇、皮质酮)的合成场所；网状带位于最 内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素。


确诊试验 1、血浆皮质醇（F）测定 2、血浆肾素活性（PRA）、醛固酮（Aldo）测定 3、 血促肾上腺皮质激素（ACTH） 4、血17-OHP、孕酮（P）、睾酮（T）脱氧表雄酮 （DHEA） 5、24小时尿17-酮（17-KS） 6、血电解质水平测定 7、ACTH刺激试验 8、染色体检查

(二)各种类型CAH实验检查 1．21—羟化酶缺乏症(21—hydroxylasedeficiency，21— OHD)是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的一种，占典 型病例的90％～95％，21—羟化酶基因定位于第6号染色 体短臂(6p21．3)，与HLA基因族紧密连锁，由A基因 (CYP2lA)和B基因(CYP21B)两个基因座构成。CYP21B又 称CYP21，是21—羟化酶的编码基因；CYP21A又称 CYP21p，是无功能的假基因。CYP21基因突变，包括点 突变、缺失和基因转换等，致使21—羟化酶部分或完全缺 乏。由于皮质醇合成分泌不足，雄激素合成过多，致使临 床出现轻重不等的症状。可表现为单纯男性化型、失盐型、 非典型型三种类型。
2．血液17—羟孕酮(17—OHP)、肾素血管紧张素原(PRA)、醛固 酮(Aldo)、脱氢异雄酮(DHEA)、脱氧皮质酮(DOC)及睾酮(T)等的 测定，17—OHP基础值升高是21—羟化酶缺乏的特异性指标，它 还可用于监测药物剂量和疗效。


3．血电解质测定失盐型可有低钠、高钾血症。



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(3)非典型型(nonclassic，NC)： 亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21—羟化酶 轻微缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。 在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛早 现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现 初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。

2．11β—羟化酶缺陷症(11β—hydroxylasedeficiency， 11β—OHD) 约占本病的5％～8％，此酶缺乏时，雄激素和11—脱 氧皮质酮均增多。临床表现出与21—羟化酶缺乏相似的男 性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿 血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压可下 降，而停药后血压又回升。

(1)单纯男性化型(simplevirilizing，SV)： 系21—羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈 中等程度，11—脱氧皮质醇和皮质醇、11—脱 氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17—羟 孕酮、孕酮、脱氢异雄酮增多，但仍可合成少 量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要 表现雄激素增高的症状和体征。女孩表现为假 两性畸形。

(2)失盐型(saltwasting，SW)： 是21—羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质如孕酮、 17—羟孕酮等分泌增多，而醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠 过多，排钾过少。因此，患儿除具有上述男性化表现外，生后不 久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、 高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。 女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较为困 难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。
A、垂体—肾上腺皮质的生理平衡 下丘脑
B、酶缺陷引起的失平衡导致皮质增生 下丘脑
垂体 ① ACTH 垂体分泌 适 量 的 ACTH 维持 肾上腺皮质 的正常形态 与功能。 肾上腺 ④负反馈作用 血中生理剂 量的皮质激素 对下丘脑及垂 体起负反馈作 用，维持血中 激素的平衡。
垂体 ③ ACTH 超 量 由于负反 馈不足,垂体 分 泌 超 量 ACTH 刺 激 肾上腺皮质 增生。 ②负反馈不 足 血中皮质 激素缺乏,对 下丘脑及垂 体的负反馈 作用不足。 肾上腺

先天性肾上腺皮质增生症时，由于上述激素合成过程 中有不同部位的酶缺陷致使糖皮质激素、盐皮质激素 合成不足，而在缺陷部位以前的各种中间产物在体内 堆积，使肾上腺产生的雄激素明显增多。由于血皮质 醇水平降低，负反馈作用消除，以致垂体前叶分泌 ACTH增多，刺激肾上腺皮质增生，并使雄激素和一 些中间代谢产物增多，由于醛固酮合成和分泌在常见 类型的CAH中亦大多同时受到影响，故常导致血浆肾 素(PRA)活性增高，从而产生各种临床症状。
21-羟化酶 脱氧皮质酮(DOC) 11-脱氧皮质醇(S) 睾 酮(T) 5α- 还原酶 11-羟化酶 皮质酮(B) 18-羟化酶 皮质醇(F) 二氢睾酮(DHT)
18-羟皮质酮 18-氧化酶 醛固酮(Aldo)
实验室检查

(一)生化检测

1．尿液17—羟类固醇(17—OHCS)、17—酮类固醇(17—KS)和孕 三醇测定，其中17—KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标， 对本病的诊断价值优于17—OHCS。肾上腺皮质增生症患者17— KS明显升高。

主要的酶缺陷有：21—羟化酶(CYP21)、 11β—羟化酶(CYP11Bi)、17a—羟化酶 (CYPl7)。3β—羟类固醇脱氢酶(3β—HSD)、 18—羟化酶(CYP11B2)等(表1)。

本病为常染色体隐性遗传，在两个携带致病的 基因同时存在时( 即纯合子 )发病，仅有一个 致病的基因存在时(即杂合子)不发病。一个家 庭成员中一般只出现同一类型缺陷，临床上较 多见的为21羟化酶(约占患者总数的90-95％左 右)和11羟化酶(约占患者总人数的5％左右)的 缺陷，其它如17羟化酶、3β羟类固醇脱氢酶， 18氧化酶、20、22碳链酶等缺陷则甚少见。

3．3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症(3p— hydroxysteroiddehydrogenasedeficiency，3β—HSD)本 型较罕见。该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾丸酮的合成 均受阻，男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。 女孩出生时出现轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下， 在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。
先天性肾上腺皮质增生症 congenital adrenal hyperplasia CAH 福建省妇幼保健院新生儿科
福建省新生儿救护中心 杨斌

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一组由于肾上腺皮质激 素合成过程中酶的缺陷所引起的疾病，属常染 色体隐性遗传病。引起男性化者又称肾上腺性 征异常综合征(adrenogenital syndrome)。典 型的CAH发病率约为10／10万，而非典型的 发病率约为典型的10倍，并有种族特异性。
②皮质类固醇 管皮 质合成 并分泌生理济 量的皮质激素 入血
③同时合成并 释放适量的雄 激素
① 皮质类固醇 合成障碍 由于先天性合成 酶的缺陷，皮质 不能合成与分泌 某些皮质激素
④雄激素过多 增生的肾上腺 皮质再加上大量 堆积的前身产物 投入合成雄激素 途径， 导致过多的 雄激素合成并释 放入血
图二 先天性（酶缺陷引起）肾上腺皮质增生及雄激素分泌过多的发生原理

由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，因此，女孩 在出生时 即呈现程度不同的男性化体征，如：阴蒂肥大， 类似男性的尿道下裂；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸； 或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形， 但内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫。患儿 2～3岁后可出现阴毛、腋毛。于青春期，女性性征缺乏， 无乳房发育和月经来潮。 男孩表现为假性性早熟。出生时可无症状，生后6个月 以后出现性早熟征象，一般1～2岁后外生殖器明显增大， 阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、 腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。 无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄， 因骨骺融合早，其最终身材矮小。由于ACTH增高，可 有皮肤粘膜色素沉着。

4．17—羟化酶缺乏症(17α—hydroxylasedeficiency， 17—OHD)本型亦罕见，由于皮质醇和性激素合成受阻， 而11—脱氧皮质酮和皮质酮分泌增加，临床出现低钾性碱 中毒和高血压，由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、 原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖器 女性化，有乳房发育，但患儿有睾丸。
肾上腺
球状带：分泌盐皮质激素(醛固酮）
皮质
束状带：分泌糖皮质激素(皮质醇) 网状带：分泌雄激素，少量雌激素
结构
*均有分泌类固醇激素细胞超微结构特点
尤以束状带最典型
髓质细胞（嗜铬细胞）
髓质 交感神经节细胞
肾上腺素
去甲肾上腺素
血窦、中央静脉
肾上腺皮质

正常肾上腺以胆固醇为原料合成糖皮质激素、盐皮质 激素、性激素(雄、雌激素和孕激素)三类主要激素， 都是胆固醇的衍生物。其过程极为复杂，每一步骤都 必须经过一系列酶催化，有些酶是合成这三类激素或 其中两类激素的过程中所共同需要的。类固醇激素合 成所需的酶，均位于线粒体，其中除3β—羟类固醇脱 氢酶(3β—HSD)外，均为细胞色素 P450(cytochromeP450。)家族成员。肾上腺合成皮 质醇是在垂体分泌的ACTH控制下进行的。
诊断和鉴别诊断

本病如能早期诊断、早期治疗，可维持患儿的正常发育和 生活，因此早期确诊极为重要，并需与其他相关疾病鉴别： 1．失盐型易误诊为先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎，因此， 遇新生儿反复呕吐、腹泻，应注意家族史、生殖器外形等， 必要时进行有关生化检查。 2．单纯男性化型应与真性性早熟、男性化肾上腺肿瘤相 鉴别，单纯男性化型睾丸大小与实际年龄相称，17—酮明 显升高，而真性性早熟睾丸明显增大，17—酮增高，但不 超过成人期水平。男性化肾上腺肿瘤和单纯男性化型均有 男性化表现，尿17—酮均升高，需作地塞米松抑制试验， 男性化肾上腺肿瘤不被抑制，而单纯男性化型对较小剂量 地塞米松即可显示明显抑制。
18-羟皮质酮 18-氧化酶 醛固酮(Aldo)

(二)其他检查 1．染色体检查 外生殖器严重畸形时，可做染色体核型分 析，以鉴别性别。
2．X线检查 拍摄左手腕掌指骨正位片，判断骨龄。患者 骨龄超过年龄。
3．B超或CT检查 可发现双侧肾上腺增大。
4．基因诊断 采用直接聚合酶链反应、寡核苷酸杂交、限 制性内切酶片段长度多态性和基因序列分析可发现相关基 因突变或缺失。