诊断性研究证据的评价和应用

1、确定金标准
• 金标准(gold standard)或标准诊断：指当 前医学界公认的诊断某种疾病最准确、 最可靠的方法。 • 包括：外科手术 病理诊断 影像学诊断 临床专家共同制定的标准 长期临床随访
• 金标准确定后，所有研究对象均用金标 准划分为有病、无病两组 • 金标准选择必须准确，否则造成疾病分 类错误，影响要评价的诊断试验的准确 性。 如：将多普勒超声图像代替静脉造影作 为分析深静脉血栓的参考方法
诊断性试验的目的
• 诊断疾病：病因、病原学、病理学诊断 等； • 判断病情的严重性：功能损害的诊断； • 估计疾病临床过程及预后； • 预测治疗效果； • 筛查无症状的病人; • 监测疗效
循证诊断
• 循证诊断(evidence base of clinical diagnosis)：指临床上选用何种诊断试验， 采用何种诊断标准用于您所经治的患者， 都必须建立在当前最佳研究结果所获得 的证据和最佳临床专业知识的基础上， 使患者获得最大的利益。
• 独立比较 某些情况下，金标准是建立在一系列试验和相 关临床资料基础上，此时，金标准不能包括新 的诊断试验，以免夸大诊断的准确性，产生 incorporation bias 新诊断试验的结果影响金标准的使用，如采用 介入方法作为金标准，当新的诊断试验结果为 阴性时，病人不能接受再使用金标准进行诊断， 产生verification bias
231 129 360
+PV=93% -PV=88% Pre=64%
463 1837 2300
+PV=46% -PV=99% Pre=10%
患病率对预测值的影响(2)
• AFP诊断肝癌，敏感度＝80％，特异度＝90％
• 一般人群 肝癌 非肝癌 AFP+ 8 AFP- 2 Total 10 9999 89991 99990 10007 89993 100000 Pre=10/10万 +PV=0.08%
• AFP诊断肝癌，敏感度＝80％，特异度＝90％
• HBsAg(+) ＋ 年龄>40岁人群
肝癌 非肝癌
AFP+ 800 9900 10700 +PV=7.48%
AFP- 200 89100
Total 1000 99000
89300
100000 Pre=1000/10万
患病率对预测值的影响(5)
• AFP诊断肝癌，敏感度＝80％，特异度＝90％
患病率对预测值的影响(3)
• AFP诊断肝癌，敏感度＝80％，特异度＝90％
• HBsAg(+)人群 肝癌 非肝癌 AFP+ 80 AFP- 20 Total 100 9990 89910 99900 10070 89930 100000 Pre=100/10万 +PV=0.8%
患病率对预测值的影响(4)
2、研究对象的选择
• 诊断试验的临床标准 不是取决于是否能区分正常人与典型、重型病例 而是取决于是否能区分容易混淆的疾病或疾病的严重程 度 • 诊断试验的研究对象，应能代表试验检查对象的总体 典型和不典型 早、中、晚期 轻、中、重型 有和无并发症的病例 容易和该病混淆的病例 正常人一般不宜纳入对照组
• 特异度(Specificity, Spe)：金标准诊断全部无病 的受试者中，诊断性试验结果阴性所占的比例， 也称真阴性率。 • Specificity(Spe)= d/(b+d) • 假阳性率：诊断性试验结果为阳性的病例占全 部无病受试者的比例，代表误诊率。 • 真阴性率＝1－假阳性率 • Spe高，则误诊率低，有助于确定诊断。
• HBsAg(+) ＋ 年龄>40岁 ＋ 肝硬化人群
肝癌 非肝癌
AFP+ 8000 9000
AFP- 200081000
17000
83000
+PV=47.06%
Total 1000090000
100000
Pre=10000/10万
• 似然比(likelihood ratio, LR)：诊断试验结 果在患者中出现的概率与非患者中出现 的概率之比。代表一个诊断性试验区分 有病和无病的能力大小。
• 阴性似然比(negative likelihood ratio,
-LR)：出现在金标准确定有病的受试者阴性结果 与出现在无病受试者阴性试验结果的比值大小或 倍数。 • 或表示试验结果阴性时，一个受试者患病概率与 未患病的概率的比值或倍数。 • 即假阴性率和真阴性率的比值。 • -LR=(1-Sn)/Sp
• 敏感度和特异度的特点
当试验方法和金标准固定时，每个诊断试验的敏感度
和特异度是恒定的；
当诊断试验的结果呈连续性数据时，区分诊断试验正
常和异常的临界点会影响敏感度和特异度。
• 不同应用目的，对诊断性试验要求不同。 • Sen高的诊断试验用于： 筛选患病率低的疾病、防漏诊； 临床排除某一疾病（用阴性结果）； 防漏诊致严重后果者（如SARS）。 • Spe高的诊断试验用于： 假阳性致不当防治者； 假阳性致患者巨大精神障碍、经济负担者（如癌症）； 肯定临床诊断，指导治疗。
3、盲法、独立和同步比较
• 盲法、独立和同步比较诊断试验和金标 准的结果 • 要评价的诊断试验必须与金标准比较 • 选择的诊断试验：更简便 更容易实施 减少创伤 成本更低
• 新诊断试验与金标准盲法比较 判断诊断试验结果不能预先知道金标准 划分研究对象的标准 如：知道了超声心动图的结果后，原来未 听到的心脏杂音很容易听到 知道了CT扫描的结果，原来胸片上未 发现的肺部肿块很容易发现
• 同步比较 诊断试验与金标准诊断的结果应同期进 行，疾病过程的不同阶段，其病理形态、 生理、发生发展影响诊断 如某些急性自限性疾病
4、列四格表，计算相关指标
金标准 + － 有病 a c a+c 无病 b d b+d 合计 a+b c+d N
诊断试验 合计
• 敏感度(Sensitivity, Sen)：金标准诊断全部有病 病例中，诊断性试验结果阳性所占的比例，也 称真阳性率。 • Sensitivity(Sen)= a/(a+c) • 假阴性率：诊断性试验结果为阴性的病例占全 部有病病例的比例，代表漏诊率。 • 真阳性率＝1－假阴性率 • Sen高，则漏诊率低，有助于排除相应疾病。
结果 试验 A 试验 B + － + － + + － －
判断 － － + －
• Sen A=80%; Sen B=60%; • Spe A=80%; Spe B=90% • 系列试验Sen=Sen A×Sen B • =0.80×0.60=0.48 • 系列试验Spe=Spe A + (1-Spe A)×Spe B • =0.80+(1-0.80)×0.90=0.98
诊断试验的研究链
• 技术性能，诊断技术的精确性 • 诊断试验准确性，准确诊断疾病 • 对诊断试验的影响，诊断试验结果是否影响对 其他诊断技术的选择 • 治疗的影响，诊断试验结果是否影响选择和提 供治疗方法 • 对患者结局的影响，能否改善患者的健康状况 • 成本效果的影响
研究和评价诊断性试验的目的
• 正确认识诊断试验的临床应用价值 • 合理选用各种诊断试验，提供临床上最 好的诊断方法 • 科学解释诊断试验结果 • 提高临床疗效：早期诊断，早期治疗
诊断试验研究的基本原则
• • • • • 1、确定金标准 2、研究对象的选择 3、盲法、独立和同步比较 4、列四格表，计算相关指标 5、样本量的计算
平行试验适用பைடு நூலகம்：
• 急需迅速作出诊断者，如急诊患者或外地门诊 患者复诊有困难时； • 诊断该病如漏掉一个患者后果严重，迫切需要 敏感度高的试验，但目前手中只有两项或两项 以上不太灵敏的试验。
• （二）系列试验 使用两个或两个以 上的诊断试验，并 均取得阳性结果后 再作出疾病存在的 多项试验称系（序） 列试验(serial test)。
• 似然比的特点和应用
可以同时反应Sen和Spe的复合指标，比Sen和Spe更稳定， 不受患病率的影响，是诊断性试验综合评价的理想指标；
在确定某项检验或某项体征的+LR后，可根据患者的病史、 体征作出验前概率的估计，再根据检测结果，应用+LR ， 计算该病例患病的验后概率。
• 验前概率(pre-test probability)：临床医师根 据病史、体征等，估计该患者可能患病的概 率。 • 诊断性试验中验前概率的判断：根据个人经 验，人群患病率资料，实践资料，文献描述， 对不同情况下验前概率的研究资料。
• 预测值的特点
敏感度越高的试验， -PV越高； 特异度越高的试验， +PV越高； 患病率对预测值的影响要比敏感度和特异度更 重要。 敏感度和特异度不变时，+PV随患病率上升而 上升； -PV随患病率的上升而下降， +PV上升 速度快于-PV的下降速度，说明患病率对+PV 的影响更明显。
患病率对预测值的影响(1)
• 阳性预测值(positive predictive value, +PV) • 阴性预测值(negative predictive value, -PV)
• 阳性预测值(positive predictive value, +PV)：诊断 性试验为阳性的全部病例中，用金标准诊断为 “有病”的病例所占的比例。 • +PV=a/(a+b) • 阴性预测值(negative predictive value, -PV)：诊断 性试验为阴性的全部病例中，用金标准诊断为 “无病”的病例所占的比例。 • -PV=d/(c+d)
诊断性研究证据的 评价和应用
诊断性试验的范围
诊断性试验是对疾病进行诊断的试验和方法。 • 病史和体检所获得的临床资料； • 各种实验室检查，生化、血液学、细菌学、病 毒学、免疫学、病理学和遗传学等； • 影像学检查，X线诊断、超声诊断、CT、MRI 及放射性核素检查等； • 各种器械诊断，心电图、纤维内镜等； • 各种公认的诊断标准，诊断急性风湿热的Jones 诊断标准、诊断SLS的ARA诊断标准等。
系列试验适用于：
• 慢性病，不一定需要迅速做出诊断，但需要增加 诊断的正确性； • 为减少误诊率，迫切需要特异度高的试验，但目 前手中只有两项或两项以上特异度不高的试验； • 当诊断该病的某些试验昂贵且有危险，可用较简 单而安全的试验先做，一旦提示该病可能，才做 上述试验。
• 准确度(Accuracy, Ac)：该项诊断性试验 的全部真阳性者和真阴性者占受试对象 总和的比例，又称总符合率，反映诊断 试验结果与金标准试验结果符合或一致 的程度。 • Accuracy(Ac)=(a+d)/N
• 患病率(prevalence, PREV)：经诊断性试 验检测的全部病例中，真正“有病”患 者所占的比例。 • PREV=(a+c)/(a+b+c+d) • 在级别不同的医院中，某种疾病的患者 集中程度不同，故患病率差别大。
• 预测值(predictive value, PV)：根据 诊断试验的结果来估计患病可能性 大小的指标。
提高诊断性试验敏感度或特异度的方法
• （一）平行试验 多个诊断试验，只 要任一试验的结果 阳性，即判断为患 病者，这种方法称 为平行试验 (parallel test)。
结果 试验 A 试验 B + － + － + + － － 判断 + + + －
• Sen A=80%; Sen B=60%; • Spe A=80%; Spe B=90% • 平行试验Sen=Sen A + (1-Sen A)×Sen B • =0.80+(1-0.80)×0.60=0.92 • 平行试验Spe=Spe A ×Spe B • =0.80×0.90=0.72
• 监护病房CK诊断心梗(CK<80=CK-) 心梗 无心梗 CK+ 215(93%) 16 CK15 114(88%) Total 230 130 • 普通医院CK诊断心梗(CK<80=CK-) 心梗 无心梗 CK+ 215(93%) 248 CK15 1822(88%) Total 230 2070
• 阳性似然比(positive likelihood ratio, +LR)：出现在 金标准确定有病的受试者阳性结果与出现在无病 受试者阳性试验结果的比值大小或倍数。 • 或表示阳性试验结果对一个受试者患病的概率与 未患病的概率的比值或倍数。
• 即真阳性率和假阳性率的比值。 • +LR=Sn/(1-Sp)