基质金属蛋白酶及其抑制物与肿瘤转移研究进展

医学研究杂志２００９年１１月 第３８卷第１１期
·综述与进展·
基质金属蛋白酶及其抑制物与肿瘤转移研究进展
舒筱灿 王喜梅王 蕾
基质金属蛋白酶是一个大家族，因其需要ｃ８“、ｚｎ“等
于肿瘤新生血管的形成是必需的，随着ＭＭＰ一９表达的增加，
金属离子作为辅助因子而得名，其家族成员具有相似的结构，
ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ受体也相应增加¨１。
生长因子，成纤维细胞生长因子，这些因子都具有促进肿瘤细
制。当肿瘤发生侵袭时，肿瘤细胞侵入细胞外基质，肿瘤细胞
胞增生的能力。
与基膜紧密接触４—８ｈ后，肿瘤细胞及其基质细胞分泌蛋白
６．＂ｌｉＭＰｓ的功能：ＴＩＭＰｓ主要从２个方面抑制ＭＭＰｓ的激
酶降解细胞外基质ＥＣＭ，使基膜产生缺损．肿瘤细胞由此方 ，活：①在酶原活化阶段，ＴＩＭＰｓ与ＭＭＰｓ可形成稳定的复合体
能调节ＭＭＰｓ的表达。从而进一步促进肿瘤的侵袭转移”１。
端功能区的半胱氨酸残基与ＭＭＰｓ的ｚｎ“活性中心结合，其
５．ＭＭＰｓ促进生长因子分泌，加速肿瘤生长、侵袭、转移：
Ｃ端功能区与ＭＭＰｓ的其他部位结合，形成１：ｌ的ＭＭＰ—
研究表明，ＭＭＰｓ能促进肿瘤细胞分泌各类生长因子如表皮
ＴＩＭＰ复合体，阻断ＭＭＰｓ与底物结合，是一种转录后调节机
ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ】．Ｏｎｃｏｇｙ，
２０００，１９（５３）：６１２２—６１２９．
８
ＳｅｎｏｍＡ，ｌｔｏｈ Ｆ．ＹａｍａｎｏｔｏＨ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆｍａｔｒｉｌｙｓｉｍ ｍｅｓ—
ｓａｇｅｒＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｖａｓｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏ－
ｔａｓｔａｓｉ［Ｊ】．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｍａｃｏｌ，１９９９，４３（ｓｕｐｐｌ）：４２
２
Ｌｙｎｃｈ ＣＣ，Ｍａｔｒｉｓｉａｎ ＬＭ．Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐ ｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ—ｈｏｓｔ
ｃｅｌｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２００２，７０（９—１０）：５６１—
然屏障缺失，故导致肝癌细胞向其他部位浸润生长怕１。
糖、明胶、弹力蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖等旧１。
实验研究显示血管生成在胃癌的发生、浸润、转移中起重
２．ＭＭＰｓ促进肿瘤血管生成：新生血管形成的过程包括毛
要作用，对动物接种肿瘤细胞时应用血管生成刺激因子，如血
细血管内皮外基膜降解、内皮细胞迁移和增生、新生血管形成
１０）和组织蛋白酶【７１。Ｓｅｎｏｔａ等证实ＭＭＰ一７、ＭＭＰ一９表达
ＧＦ，使之不能与ＶＥＧＦ受体结合，从而间接释放ＶＥＧＦ，促进
与胃癌淋巴结及腹膜转移显著相关。ＭＭＰ一９可降解ＥＣＭ
血管形成”。。Ｂｅｒｇｅｒｓ等也报道在胰腺癌模型上，ＭＭＰ一９对
中多种成分，其中包括基膜的主要成分ＩＶ型胶原”。。Ｔｏｒｉｉ等
ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ３０ ｂｐ—ｄｅｌｅｔｅｄ ＬＭＰＩ ｇｅｎｅ ａｍｏｎｇ ｆｏｕｒ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ】．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ（Ｅｎ９１），２００４，１ １７：６０８
应用方面具有良好的前景。相信随着医学Ｉ／ｔ新月异的发展，
ＭＭＰｓ与ＴＩＭＰｓ之间的相互作用，复杂的网络调节控制机制
必将在分子基因水平上有进一步的认识，指导临床工作。
参考文献－
１
Ｋｌｅｉｎｅｒ Ｄ．Ｓｔｅｔ｜ｅｒ—Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＷＧ．Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ａｎｄ ｍｅ－
１．ＭＭＰｓ在消化系统肿瘤中的研究：ＭＭＰ可以提高血管
１．ＭＭＰｓ降解细胞外基质：细胞外基质是细胞生存的重要
生长因子的作用，促进新生血管的形成，调节细胞的生长。
内环境，是肿瘤转移过程中必须克服的生理屏障，细胞外基质
ＭＭＰ一９是ＭＭＰ家族中重要的一员，主要降解和破坏细胞外
的降解对肿瘤的转移起着重要的作用。肿瘤细胞首先与基膜
基质的ｗ、Ｖ型胶原和透明质酸，与肝癌的关系非常密切。有
表面受体结合，然后分泌ＭＭＰｓ等降解基膜和基质，最终肿瘤
研究报道ＭＭＰ一９的表达在肝癌组织的边缘部分最高，提示
细胞沿基膜缺损和基质空隙向周围生长…。研究发现ＭＭＰｓ
ＭＭＰ一９参与了肝癌的浸润和转移。邵立华等的研究表明
能降解几乎所有的ＥＣＭ。如ＭＭＰ一１能降解Ｉ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、
式穿过血管的基膜缺损处进入血管，形成转移。由此可见在
阻碍Ｍ～ＩＰｓ的酶原自我激活；②在活化的ＭＭＰｓ阶段，ＴＩＭＰｓ
肿瘤侵袭转移的复杂过程中，基质金属蛋白酶ＭＭＰｓ起着重
可直接与活化状态的ＭＭＰｓ形成紧密的复合体，抑制其活性。
要作用。
二、ＭＭＰｓ与肿瘤侵袭转移的研究进展
一、ＭＭＰｓ及ＴＩＭＰｓ与肿瘤转移的相关分子机制
４．调节细胞黏附：细胞之间及与宿主细胞之间的黏附在
基末端区，与酶的底物特异性有关。其中酶催化活性区和前
细胞移动与侵袭中起重要作用。研究表明，整合素在细胞侵
肽区具有高度保守性。金属蛋白酶组织抑制因子（ＴＩＭＰｓ）是
袭中有重要作用．能直接调节细胞在ＥＣＭ中的移行，同时也
基质金属蛋白酶的天然抑制物。ＴＩＭＰｓ分为两个功能区，其Ｎ
管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）促进肿瘤细胞的生长、浸润和转移，
和新的基膜形成等一系列过程。体外实验表明，在血管形成
肿瘤血管密度（ＭＶＤ）增高，胃癌细胞分泌多种蛋白水解酶参
的过程中，内皮细胞能分泌ＭＭＰｓ来降解ＥＣＭ，促进新生血管
与胃癌的侵袭和转移，包括基质金属蛋白酶（ＭＭＰ—ｌ，２，９，
形成；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ等研究表明ＭＭＰ—ｌ、ＭＭＰ一３等能加工ＣＴ．
３．ＭＭＰｓ在泌尿生殖系统肿瘤中的研究：宫颈癌是最常见 的妇科恶性肿瘤，发病率在发展中国家女性恶性肿瘤中排第 ２位，在发达国家居第５位。何金英等研究认为，官颈癌中 ＭＭＰ一９的表达与病理分级、盆腔淋巴结转移有关，而与临床 分期、病理类型无关¨“。欧阳运薇等研究发现，ＭＭＰ一９的 表达与宫颈癌淋巴转移有关¨“。姚安梅等研究发现ＭＭＰ一９ 在宫颈浸润癌中呈高表达，ＭＭＰ一９可能通过降解破坏细胞 外基质（ＥＣＭ）和基膜（ＢＭ）而发挥促进官颈癌发生、发展、浸 润转移的作用¨“。Ｓｈｅｕ等的研究表明ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９ 的含量及酶活性随宫颈鳞状细胞癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏ－ Ｉｎｎｓ，ＳＣＣ）病变期别的升高而升高，其水平与ＳＣＣ的浸润深 度、血管淋巴间质浸润和淋巴转移具有显著相关性；复发病例 中ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９的表达显著高于疾病缓解者。乳腺癌 患者的主要死因是肿瘤的局部浸润和远处转移。肿瘤周围基 质屏障的降解是乳腺癌发生浸润和转移的先决条件。目前研 究发现，降解基质的酶类主要是基质金属蛋白酶家族。模型 基质金属蛋白酶一ｌ（ＭＴＩ—ＭＭＰ）是新近发现的ＭＭＰｓ成员， 其不仅有激活ＭＭＰ一２原酶的作用，还有降解多种基质成分 的能力。姚广裕等研究表明，乳腺癌中ＭＴＩ—ＭＭＰ的表达与 腋窝淋巴结转移呈正相关，表明其有促进乳腺癌浸润和转移 的作用。ＭＴＩ—ＭＭＰ能明显地增加乳腺癌细胞株浸润能力． 其机制主要是通过激活ＭＭＰ原酶，破坏基质屏障实现的。这 也为临床上通过抑制乳腺癌的浸润和转移治疗乳腺癌提供了 新的靶点。
ＭＭＰ一９的启动子存在着１５６２位Ｃ—Ｔ的突变，这种突变可
Ｘ、Ⅺ型胶原、明胶、蛋白聚糖、纤维蛋白、层粘连蛋白等；ＭＭＰ
能会影响到ＭＭＰ一９的基因表达水平，能促进ＭＭＰ一９基因
一２能降解１、Ⅲ、Ⅳ、Ｖ、Ⅶ、Ｘ、Ⅺ型胶原及蛋白聚糖，纤维蛋
转录增强，从而使细胞外基质降解增强，使肿瘤细胞转移的天
白，层粘连蛋白等；ＭＭＰ一９能降解Ⅳ、Ｖ、Ⅺ型胶原、蛋白多
５７３
３
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｇ ｌｎｏｋｉ Ｉ．Ｆｕｊｉｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｃｌｅａｖｅ
ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖａｔｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉபைடு நூலகம்ｌ Ｃｈｅｍｔ，２００２，２７７
·１】３·
万方数据
·综述与进展·
Ｊ Ｍｅｄ Ｒｅｓ，Ｎｏｖ ２００９，Ｖ０１．３８ Ｎｏ．１１
２．ＭＭＰｓ在呼吸系统肿瘤中的研究：鼻咽癌是中国南方地 区常见的头颈部恶性肿瘤，研究表明，ＥＢ病毒和鼻咽癌的发 生关系密切¨…。研究表明ＭＭＰ一９在鼻咽癌中也存在过度 表达，在Ｔａｎｇ等的实验中，ＭＭＰ一９在鼻咽癌中的阳性表达 率为７３．１７％，且和颈淋巴结转移存在显著相关性¨“。李付 彪等经研究发现，肺癌组织中ＭＭＰ一２８ ｒｎＲＮＡ表达水平显著 高于癌旁组织和肺良性病变组织¨“。肺癌组织中ＭＭＰ一２８ ｍＲＮＡ表达水平与细胞分化程度、Ｐ—ＴＮＭ分期和淋巴结转移 等均有密切关系。ＭＭＰ一２８与肺癌的发生、发展和转移有 关，因此有助于预测肺癌的恶性行为。李雪冰等观察到肺癌 患者血清中ＭＭＰ一９水平显著高于肺良性病变患者及健康 者。说明肺癌细胞确实能分泌大量ＭＭＰ一９，促进肿瘤血管 生成，提供肿瘤生长所需营养条件，促进肿瘤的转移，肺癌患 者原发肿瘤越大，血清ＭＭＰ一９水平就越高¨”。在Ｉ一Ⅱ期 肺癌患者中血清ＭＭＰ一９水平即明显高于肺良性病患者及健 康志愿者，提示在肺癌患者早期显著升高，对临床早期诊断有 辅助意义。
ａｓｅ（ＴＩＭＰｓ）．［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２００２；２（２）：２５５ ６ 邵立华．张法灿．基质金属蛋白酶一９与肝细胞肝癌侵袭转移的
关系［Ｊ］．中华消化杂志，２００６（１０）：７０４—７０５
７
ＳｎｒｉｓｔｏＡ，Ｋａｐａｍｅｎ Ｔ，Ａｌｉａｔａｌｏ Ｋ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ
（３９）：３６２８８—３６２９５
４ Ｂｃｒｇｅｒｓ Ｇ，Ｂｒｅｋｋｅｎ Ｒ，ｃＭａｈｏｎ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐ ｒｏｔｅｉｎａｓｅ一
９ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｔｈｅ ｔｍｇｉｏｇｅｎｉｅ ｓｗｉｔｃｈ ｄｕｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ
ＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，２（１０）：７３７—７４４ ５ Ｂｒａｎｄ Ｋ．Ｃｎｃｅｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｍ ｏｆ ｍｅｔａＵｏｐｒｏｔｅｉｎ－
三、展 望 综上所述，基质金属蛋白酶与多种恶性肿瘤的浸袭和转 移密切相关。而且，在肿瘤扩散转移过程中，ＭＭＰｓ不仅是 降解ＥＣＭ。还参与了原发肿瘤的形成，肿瘤血管的新生，以 及诱导肿瘤细胞免疫耐受。因此，对ＭＭＰｓ表达进行严格的 调节是防止肿瘤扩散转移的有效途径，ＭＭＰｓ在肿瘤的临床 ·１１４．
万方数据
ｍａ［Ｊ】．Ｃｌｉｎ ＥｘｐＭｅｔａｓｔａｓｉｓ，１９９８，１６（６）：３１３—３２１
９
ＴｏｒｉｉＡ，Ｋｏｄｅｒａ Ｙ，Ｕｅｓａｋａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ—
ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ９ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ，１９９７，８４ （１）：１３３一１３６ １０ Ｚｈａｎｇ Ｍ，Ｚｏｎｇ Ｙ Ｓ。Ｈｅ Ｊ Ｈ，ｅｌ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｅｐｓｔｅｉｎ—Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ
一般由５个功能不同的结构域组成：①疏水信号肽序歹ｌｊ；②前
３．ＭＭＰｓ诱导肿瘤细胞凋亡耐受：ＭＭＰｓ诱导肿瘤细胞凋
肽区，主要作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切
亡耐受机制是帮助肿瘤细胞逃避体内的免疫监视，阻止免疫
断后，ＭＭＰｓ酶原被激活；③催化活性区。有锌离子结合位点，
细胞对肿瘤细胞的清除。
对酶催化作用的发挥至关重要；④富含脯氨酸的铰链区；⑤羧
研究显示胃癌患者血清中ＭＭＰ一９与胃癌细胞增生强度、浸
基金项目：湖南省教育厅高等学校科研基金资助项目（Ｄ６Ｃ０７４） 作者单位：４１８０００湖南省怀化医学高等专科学校基础医学部
染深度、淋巴转移程度及ＴＮＭ分级呈正相关。高泽立等研究 发现胃癌组织高表达ＭＭＰ一９，肿瘤血管密度升高，反映了肿 瘤的浸润和转移能力增强”１。