乳腺癌相关基因启动子甲基化的研究进展

·综 述·

乳腺癌相关基因启动子甲基化的研究进展

赵玉凤，李　锋，曹玉文，蒋金芳

收稿日期：2010-03-04

基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 30760072）作者单位：石河子大学医学院病理学教研室，石河子　832000作者简介：赵玉凤，女，在读硕士生。E⁃mail ：zhaoyuf999999@

曹玉文，女，硕士生导师，通讯作者。E⁃mail ：cywwb @ya⁃

摘要：表基因的改变是乳腺癌发生发展过程中非常重要的机制。DNA 甲基化是一种表观遗传修饰，是基因表达调控的一种方式。目前，已发现许多肿瘤相关基因启动子区CpG 岛的甲基化异常与乳腺癌的发生密切相关。该文就乳腺癌相关基因甲基化的研究进展作一综述。关键词：乳腺肿瘤；DNA 甲基化；基因中图分类号：R 737.9 文献标识码：A 文章编号：1001-7399（2010）03-0350-03

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，在西方发达国家其

发病率更居女性恶性肿瘤首位［1］

。近年来我国一些大城市

及沿海经济发展较快地区，乳腺癌的发病率不断上升。而且有年轻化趋势，严重危害着广大妇女的身体健康，因此，对其进行研究尤为必要。然而乳腺癌的发生发展却是复杂、多步骤和多阶段不断演进的过程。研究证明：在正常细胞转化为肿瘤细胞以及肿瘤细胞侵袭性不断增强的过程中表观遗传学的改变，特别是基因的异常甲基化在肿瘤的发生与演进过程起重要作用。

DNA 甲基化是指在DNA 甲基转移酶（DNA methyltrans⁃

ferase ，

Dnmt ）的作用下，以S⁃腺苷甲硫氨酸（SAM ）为甲基供体。将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤（CpG ）二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上，并与其3'端的鸟嘌呤形成mCpG ，在DNA 双链中对称出现。基因启动子区甲基化可在转录水平抑制基因表达。在肿瘤组织中，常有DNA 损伤修复、信号转

导通路等有关基因的失活，从而导致恶性肿瘤的发生和发展。迄今已发现许多恶性肿瘤存在1个或多个肿瘤抑制基因CpG 岛甲基化。肿瘤抑制基因CpG 岛甲基化是当今肿瘤分子生物学研究的热点。因此，在肿瘤研究中检测基因启动子区CpG 岛甲基化状态，对于阐明肿瘤发生、发展的机制及建立早期诊断方法均具重要意义。1　DNA 修复相关基因

1.1　BRCA1和乳腺癌　由Hall 等

［2］

在1990年发现的乳腺

和卵巢肿瘤易感基因BRCA1（breast and ovarian cancer sus⁃

ceptibility gene ）定位于人染色体17q21，基因全长100kb ，内含高达41.5%的Alu 重复序列，24个外显子，包括22个编

码外显子和2个非编码外显子（外显子1和4）。BRCA1具有转录调控活性及DNA 损伤修复功能。国内学者杨海捷

等［3］

报道原发性乳腺癌组织中，BRCA1甲基化率为65.22%

（15/23）；乳腺不典型导管增生组织中BRCA1基因甲基化率33.33%（2/6），认为BRCA1基因启动子区CpG 岛甲基化是散发性乳腺癌发生过程中的早期事件，可能在乳腺癌发生中和乳腺增生病癌变过程中起重要生物学作用。Karray⁃Chouayekh 等

［4］

研究发现BRCA1在乳腺癌中的甲基化率是46%，且发现BRCA1甲基化与年龄（P =0.15）和5年无瘤生存率无关（P =0.16）。

1.2　hMLH1和乳腺癌　hMLH1基因是1994年Bronner

等［5］在研究遗传性非息肉性结直肠癌的过程中发现的。hMLH1是一种DNA 错配修复基因，位于3P21.3⁃23，基因组全长58kb ，含19个外显子，其编码的蛋白质产物参与hPMS2结合，形成异源二聚体，识别错配位点，参与错配修复，主要作用是保持遗传物质的完整性和稳定性保证复制

的忠实性。Karray 等［6］

在乳腺癌中检测到hMLH1的甲基化

率24.3%，且hMLH1甲基化与大的肿瘤（P =0.02）及远处转移（P =0.04）有关。2　信号通路相关基因

2.1　EphA5和乳腺癌　酪氨酸蛋白激酶受体（receptor tyro⁃sine kinases ，RTKs ）在细胞的生长及分化中起重要作用。近来研究表明，作为RTK 最大亚族Eph 受体激酶家族中的一员，RTK 是细胞信号转导的关键，参与了胚胎发育、细胞生长、恶性转化及肿瘤侵袭转移等许多过程，Eph 是最大的酪

氨酸蛋白激酶受体家族，有研究发现［7］，受体在许多不同的

肿瘤组织和细胞系中均为高表达。EphA5是Eph 受体酪氨酸激酶家族的成员，在调节癌症的发生中起了关键性作用。

最近研究发现［8］，在乳腺癌中检测到EphA5甲基化率达

64.1%，与之相匹配的乳腺正常组织的甲基化率则为

28.2%。研究还发现：EphA5甲基化与较高的肿瘤分级、淋巴结转移及PR 阴性相关，EphA5可能是预测乳腺癌发生发展的有用分子标记物。

2.2　WIF1和乳腺癌　Wnt 抑制因子⁃1（Wnt inhibitory fac⁃tor⁃1，WIF⁃1）是近年来发现的肿瘤抑制因子，它通过结合Wnt 蛋白抑制Wnt 通路的活性，并因此被命名。编码WIF21的基因定位12q14.3染色体上。包含10个外显子在内，全

长约200kb 在GenBank 上储存的cDNA 序列长度为2014bp ，但这个cDNA 序列不完全。在人体内WIF2主要转录产物为2034bp ，其转录的mRNA 长度为2.2kb 。此外还发现另外3种分别长约2.4kb 、2.7kb 和3.2kb 的转录产物·

053·临床与实验病理学杂志　J Clin Exp Pathol 2010Jun ；26（3）