药物代谢动力学(3)

Drug in body
40
Excreted drug
20
Time 医学PPT
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• 滤过 Filtration
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道， 受流体静压或渗透压的影响(~水溶性扩散)
- 肠黏膜上皮细胞等大多数细胞的膜 孔道 4~8 Å，仅水、尿素等小分子 (Mr<100)水溶性物质能通过
- 除CNS外，毛细血 管内皮细胞(尤其是 肾小球)对大多数血 浆溶质均可通透
- 需依赖细胞膜上的特定载体 - 涉及载体蛋白的构象变化 - 特异性(~选择性) - 饱和性 - 竞争性
主动转运 Active transport
易化扩散 Facilitated diffusion
- 逆浓度梯度、耗能 eg. GLUT-4 (plasma)
- 顺浓度梯度、不耗能 eg. GLUT-1 (~permease)
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Fick扩散律 (Fick’s Law of Diffusion)
流量 = (C1 – C2)
面积 通透系数 厚度
胃肠道各部位的 吸收面大小(m2)
直肠 0.02 胃 0.1~0.2 小肠 100 大肠 0.04~0.07
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不同给药方式下的血药浓度变化
气雾吸入 > 腹腔注射 > 舌下含服 > 直肠灌注 皮肤贴剂
gastric juice pH = 2.4
离子 极性高，亲水， 不溶于脂，不易通过
HA
[X]
weak acid HA
A - + H+
0.01• [X]
A - + H+ pKa=4.4
医学PPT nonionized ionized
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• 载体转运 Carrier-mediated transport
血浆蛋白结合 (Plasma protein binding)
D＋P
DP
[DP]
[D]
[PT]
KD +[D]
(cf. p9)
- 可逆平衡 (Reversible equilibrium)
结合量与D、PT和KD有关 - 可饱和性 (Saturable)
- DP不能通过细胞膜(~暂时贮存于血液)
- 非特异性和竞争性(磺胺类vs甲苯磺丁脲)
- 炎症时通透性 (eg. penicillin for brain fever)
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• 代谢/生物转化
(Metabolism/Biotransformation)
部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤及肾 步骤：分两阶段(酶促)进行
Ⅰ期反应 (Phase I)
经由氧化、还原、水解等引入/暴露 特定的基团如-OH、-NH2、-SH等， 生成极性增高的代谢产物(大多无活性)
Ⅱ期反应 (Phase II)
内源性葡糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物 或Ⅰ期反应形成的新功能基团共价结合 成高极性分子(易被肾脏排泄)
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生物转化本质… 在体内温和环境 中，药物经由酶 促作用形成极性 高而易于排泄的
新化合物
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酶催化反应类型
专一性酶催化 具有很强选择性、活性很高的酶类
- 胆碱酯酶(AChE)灭活乙酰胆碱 - 单胺氧化酶(MAO)转化单胺类药物
碱性药 (Alkaline drug):
pH和pKa决定 药物分子的解离
(指数相关 cf. p5)
BH+ H+ + B
[X]
1000• [X]
离子障 (ion trapping)：
HA A - + H+
plasma pH = 7.4
分子 极性低，疏水，
Lipid mucosal barrier
溶于脂，易通过膜
第三章 药物代谢动力学
Pharmacokinetics
• 药物分子的跨膜转运 • 药物的体内过程 • 药物消除动力学 • 体内药物的药量-时间关系 • 药物代谢动力学重要参数
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% of dose
用药后体内药量的变化曲线
100
Drug at absorption site
80
60
Metabolites
非专一性酶催化 (cf. Tab. 2-1)
主要指肝细胞中的微粒体混合功能氧化酶
系统(肝药酶)，由许多结构和功能类似的细 胞色素P450同工酶(CYP)组成，参与内源性 物质和外源性物质如药物的代谢(phase I)
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肝药酶催化反应模式
RH2 + NADPH + H+ + O2
NADP+
(cf. Fig. 2-4)
NADPH + H+
RHOH + NADP+ + H2O
flavoprotein (reduce)
flavoprotein (oxidized)
本质上是底物RH2经由单加氧反 应形成羟化产物，故亦称为细
胞色素P450单加氧酶系统
P450
Fe3+
RH2
P450 RH2
Fe2+ O2
(Nonspecific & competitive)
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血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管壁和神经胶质细胞构成
(cf. p9)
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- 大分子、脂溶度低者 及DP不能通过
- 具有中枢神经作用的 药物其脂溶度一定高
- 也有载体转运的， eg. D-Glc可以通过
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• 简单/被动扩散
Simple/Passive diffusion
脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
特点：
- 转运速度与药物的脂溶度成正比 - 顺浓度差进行，不耗能 - 转运速度与浓度差成正比 - 转运速度与药物解离度(pKa)有关
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酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A–
肝药酶特性
- 选择性低，能催化多种药物转化
P450 Fe3+
H2O O2 P450
Fe2+
- 变异性较大，常因遗传、年龄、 营养和疾病等机体状态的影响而
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• 分布 (Distribution)
药物从血液循环到达作用、 储存、代谢及排泄等部位
因影 素响
药 物 分 布 的
Fra Baidu bibliotek- 脂溶度
- 局部 pH 和药物离解度
- 毛细血管通透性 - 组织通透性
~体内屏障
- 转运蛋白量 (~移动载体)
- 血流量和组织大小
- 血浆蛋白和组织/细胞结合
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二、药物的体内过程
药物经由给药部位进入直至排出体外 (ADME)
• 吸收 (Absorption)
从给药部位进入体循环
⑴ 口服给药 (Oral ingestion)
- 吸收部位主要在小肠
- 停留时间长，经绒毛吸收面积大
- 毛细血管壁孔道大，血流丰富
- pH 5~8，对药物解离影响较小
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