以羟丙甲纤维素为骨架的缓释片阻释剂的研究

泰公司提供）；乙基纤维素（由山东瑞泰公司提供）。 ２实验方法
２．１
ＲＩＢ缓释片
２．１．１处方制定
以ＲＩＢ为原料，规格为２００ｍｅＪ片，ｍ＇ＭＣ（１弧１５）为骨架，乳糖为赋形荆，２０％乙醇为润湿荆，硬脂酸镁、滑石粉为润滑剂，分别
选择阻释剂乙基纤维素（２％、４％、６％）、硬脂酸（２％、４％、６％），以上百分比均为阻释剂与总片重之比。乳糖量根据阻释剂用量 增减以保持片重稳定，制得处方ＲＩＢｌ一砒Ｂ６，不加阻释剂制得处方ＲＩＢｏ ２．１．２制备工艺 将ＲＩＢ、Ｉ－ｔＰＩ～ＩＣ、乳糖和阻释剂按处方量混匀，以２０％乙醇为润湿剂，制成适宜软材，采用摇摆式颗粒机２０目制粒，５０一６０℃干 燥，１８目整粒，干颗粒水分控制在３—４％，加入硬脂酸镁和滑石粉混匀，以，ｐｇｍｍ浅凹冲压片，片重Ｏ．３ｌｇ／片，压力保持６—７
ｃｍ２
２．２．３释放度检查 按“中国药典”（２０００年版）附录释放度项下，采用转篮法，以水为溶质，取样时间分别定为１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ，在２５４ｎｍ波 长处测定吸收度，计算释放度。结果见表２。’
农２ ＣＥＦ缓释片的释放度与时间的关系
ＣＥＦ缓释片的释放度一时间的曲线图，见图２
—１６ｌ一
１．１仪器四一１９压片机（上海制药机械厂）；６０１０紫外一可见分光光度计（安捷伦（上海）科技公司）；１０１—３型电烘箱（上海实验
仪器厂）；摇摆式颗粒机（上海制药机械厂）；ＲＨ一３Ｄ药物溶出仪（天津大学实验仪器厂）。 １．２试药 利巴韦林（以下简称ＲＩＢ）；头孢氨苄（以下简称ＣＥＦ）；硬脂酸；乳糖；硬脂酸镁；滑石粉；乙醇；ｍ砸ｃ（ＲＴＫｌ５，由山东瑞
１５０ 冰１００ ｕ ５０ Ｏ ０
ｌ ２
ｔｌ／２
Ｙ＝２８．８３４ｘ－０．８８５２
ｆ：０．９９９５
３
４
围３
ＲＩＢ的释药■与ｔｌ／２的数学处理趋势围
ＣＥ聊事药量（Ｃ）和ｔｌｔ２的数学处理
１５０ Ｙ＝２８．６４５ｘ一２３７０１
巷１００
５０ Ｏ Ｏ
１ ２ ｔｌＪ２
聋：０．９８９９
３
４
圈４
ＣＥＦ的释药■与ｔｕ２的数学处理趋势圈
舳３
ＲＩＢ４砒Ｂ５
ＲＩＢ６
～１６０—
并做出相应的释放度一时间曲线图，见图１
砒Ｂ
冰１００
—８０
藿冬６０
图１
Ｏ
５
ｌＯ
１５
ＲＩＢ缓释片的释放度一时间的曲线图
２．１．４体外释放结果 处方ＲＩＢｌ—６在１２ｈ内，均能保持原形，且片面溶胀程度不同，均有溶蚀现象，片芯在１２ｈ取出后，ＲＩＢ２、砒略仍十分坚硬，其 他四种片子有硬芯但不多。ＲＩＢｌ先快后慢规律性差，ＲＩＢ２、ＲＩＢ３释放太慢，１２ｈ后释放６０％；ＲＩＢＯ释放太快，４ｈ内释放达９８％。 ＲＩＢ４一ＲＩＢ６阻释剂作用明显，整个过程呈一级释放，特别是ＲＩＢ５１２ｈ后释放达９８％但仍成型。
２．２
ＣＥＦ缓释片
２．２．１处方制定
以ＣＥＦ为原料，规格为２５０ｒａｇ／片，ＨＰＵＣ（ＲＴＫｌ５）为骨架，乳糖为赋形剂，２０％乙醇为润湿剂，硬脂酸镁、滑石粉为润滑剂，分 别选择阻释剂乙基纤维素（２％、４％、６％）、硬脂酸（２％、４％、６％），以上百分比均为阻释剂与总片重之比。乳糖量根据阻释剂用 量增减以保持片重，制得处方ＣＥＦＩ—ＣＥＦ６，不加阻释剂制得处方ＣＥＦＯ。 ２．２．２制备工艺 将ＣＥＦ、ＨＰＭＣ、乳糖和阻释剂按处方量混匀，以２０％乙醇为润湿剂，制成适宜软材，采用摇摆式颗粒机２０目制粒，５０一印℃干 燥，１８目整粒，干颗粒水分控制在４—６％，加入硬脂酸镁和滑石粉混匀，以ｑＯｍｍ浅凹冲压片，片重０．３３９／片，压力保持６—７Ｋｇ／
以羟丙甲纤维素为骨架的缓释片阻释剂的研究
昊康袁芳 山东省青岛黄海制药有限责任公司 （膏岛２６６１０８）
关键词ｍ’ＭＣ；阻释剂；缓释片；释放度 本文所提研制的利巴韦林缓释片、头孢氨苄缓释片为亲水凝胶型缓释片，由药物、Ｉ－ｔＰＩ－ＩＣ、阻释剂和其他赋形剂组成，其释放 度涉及水对片剂表面的侵入、ＩｔＰＩ～ＩＣ的凝胶化、水的渗透、药物通过凝胶层、外表胶层的逐步溶解和最后片剂溶解等过程。影响 因素包括药物本身的理化性质（利巴韦林溶于水，头孢氨苄不溶于水）、ＩｔＰＩ～ＩＣ的粘度、用量、干颗粒的水分、压片时的压力等。由 于ＩｔＰＩ－ＩＣ的加入量不宜过多。要想延缓药物的释放，阻释剂不可或缺。在上述条件比较确定时，阻释剂的选择十分重要。比较适 宜的阻释剂应对片剂的释放度影响较大，并可减轻其它因素对其释放度的影响，这样有利于大规模生产。 １仪器与试药
参考文献 ［１］国家药典委员会．中华人民共和国药典（２０００年版）二部．附录：７７ 【２】董志超．药物在羟丙基甲基纤维素亲水凝胶骨架中的释放．国外医药合成药生化药制荆分册，１９９３，１４：１４ ［３】Ｏｓｓｕｋａ
Ｍ，Ｍａｔｓｕｄａ Ｙ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｌｌｉｓｈｌｙ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕ ｐｅｎｔ０Ⅸｉ母ｌｌｉｎｅ ｆｒｏｍ ｔｉｍｅ—ｌｉｍｉｔ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ—ｔｙｐｅ ＷａＸ ｍａｔｒｉｘ ｔａｂｌｅｔｓ．
【１５］
Ｍ．Ｖｅｖｔ．Ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ ０ｆｔｈｅ ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｉｐｈａｔｉｏ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ，ＡｎｇｅＷ．Ｍａｒｋｏｍ０１．Ｃｈｅｍ，１９９７，２４７：２３９—２，８３ ａ１．Ｉｎ ｖｉｌｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉ８ｐ豇ｓｅｄ ａｎｄ ａｇｇｒｅ弘ｔｅｄ
结果表明，乙基纤维素作为阻释剂对ＣＥＦ缓释片的效果较好，硬脂酸作为阻释剂对ＲＩＢ缓释片的效果较好ｏ ＨＰＭＣ亲水凝胶型骨架片的释放【．Ｊ，水溶性药物如ＲＩＢ以药物从骨架凝胶层向溶出介质扩散为主。因此硬脂酸作为阻释剂 的效果较好。水不溶性药物如ＣＥＦ以骨架凝胶层溶蚀释放药物为主，因此乙基纤维素作为阻释剂的效果较好。
［９】Ｗｉｔｓｅｈｉ，Ｃ，ｅｔ
ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｅｒｏｅｎｅａｌ格ｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｐｅｐｆｉｄｅ ｌｅａ，ｌｉｎｇ
Ｏｎ
ｐｏｌｙ（Ｃｎｅｔｉｅ ａｃｉｄ）ａｎｄ ｐｏｌｙ（１ａｃｔｉｃ—ＣＯ—ｇｌｙｅｏｌｉｏ
ａｃｉｄ）ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｏｎｔｒຫໍສະໝຸດ Baiduｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９８，５１：３２７—３４１ 【１０］
ｃｍ２ ｒ，ｇ／
２．１．３释放度检查 按“中国药典”（２０００年版）附录释放度项下，采用转篮法，以水为溶质，取样时问分别定为ｌｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２１ａ，在２０７ｒｉｍ波 长处测定吸收度，计算释放度，结果见表１。
表１ 时间 ＲＩＢ缓释片的释放度与时间的关系
ｍＢ缓释片的释放度
ＲＩＢＯ
ｍＢｌ
ｍＢ２
［１６］ｐ．Ｓａｍｄｒａｐ，ｅｔ ［１７］Ａｅｈｉｍ
ｐｏｌｙ（１）Ｌ—ｌａｅｌｌｄｅ一∞一ｇｌｙｅｏｌｉｄｅ）ｍｉｃｒｏ－
ｓｐｈｅｒ∞．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９７，４３－４７—５８ ＧＯｌｆｆｅｒｉｅｈ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｄｅｌｉｎｇ
ｎｌＯｌｌｌＯｌｌｌｅｒ
ｒｅｌｅａｓｅ ｆａｒｍ ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９５，３３：５５—６９
Ｏｎ
ｔｈｅ ｂｌｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆｔｗｏ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ ８１．ｔｌＵｌｔ伪．Ａｒｃｈ ｓｕｒｇ，１９８２，１９５：５５—５９
Ｖｅｒｔ Ｍ，ｏｔ ８１．Ｍｏｒｅ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＡ／ＧＡ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａｔｒｉｃｅｓ ｉｎ ａｑｌｌ∞ｂｌｌｌＢ ｌｎｌｅｄｉｌｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９１，１６：１５— ２６
【１１］ＭＡ．Ｔｒａｅｙ，ｅｔ
ａ１．１，ａｅｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｒａｔｅ
ｏｆｐｏｌｙ（１ａｅｔｉｄｅ—ＣＯ—ｇｌｙｅｏｌｉｄｅ）ｍｉｅｒｏｓｐｈｅｒｅｓ
ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．１ｌｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，
１９９９，２０．１０５７—１０６２［１２］Ａｎｇｅｌａ 【１３］ 【１４］
＾母一橙棼氍誓
Ｏ
５
ｌＯ
１５
时阃
圈２
ＣＥＦ缓释片的释放度一时间的曲线圈
２．２．４体外释放结果 处方ＣＥＦｌ—６在１２ｈ内，均能基本保持原形，ＣＥＦ０在４ｈ内溶出达９８％以上，ｃＥＦ４—６在３ｈ左右裂开，８ｈ后全部溶出，处方 ＣＥＦ２、ＣＥＦ３保持稳定的溶蚀状态，１２ｈ后全部溶出，阻释作用较好。 ３结果与讨论 药物从ＨＰＭＣ亲水凝胶骨架片中的释放规律已有报道［２】２。ＨＰＭＣ遇水首先在片剂表面润湿，形成亲水凝胶，使表面药物溶 出，水分进一步向内部渗透，凝胶层继续水化，骨架膨胀，凝胶层增厚，考虑到片型不宜过大，ＨＰＭＣ用量较少，仅靠凝胶层难以阻 止药物向介质扩散。阻释剂的作用，是使片子凝胶层表面变得“致密”，减少药物向水中的释放，从而调节药物的释放，Ｈｉｇｕｃｈｉ方 程用一级稳态模型和公式描述了药物溶出量随时间变化的规律［３】３，因此我们对处方ＲＩＢ５、ＣＥＦ２做ｃ—ｔｌ／２数学处理，结果见表
Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｔｅｒｉｒａｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐＤｌｙ（Ｄ，Ｌ—ｌａｅｔｉｄｅ一∞一ｇｌｙｅｏｌｉｄｅ）ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｍｉ－
ｅｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．Ｊｏｕｒｒｕｄ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１９９５，１３（６）：７４７—７６０ Ｃｈｕ ＣＣ．Ａ Ｃｏｍｐａｒｉｎｏｎ ｏｆｔＩＩｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＰＨ
３０
衰３ 时间ｔ
ｌ ２ ４ ６ ８ １２
ＣＲＩＢ５、ＣＣＥＦ２与ｔｌ／２的关系 药物溶出量
时间１忍
１ １．４１４ ２ ２．４４９ ２．８２８ ３．４６４ ２８．５ ３８．８ ５７．３ ７０ ８０．４ ９９ ２７．６ ３７．２ ５６．９ ６２．８ ７９．９ ９８．２
根据实验数据分别进行数学处理，得到相关趋势图，见图３、图４。 ＲＩＢ的释药量（ｃ）和ｔ１尼的数学处理
Ｓａｈ，Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｍｉｅｒｏｅａｐｓｕｌｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ８ ｏｎｔｈｅ ｅｏｎｌｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ８ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｃｌ＂ｃｏｎｌｒｏｌｌｅ ０ｆＲｅ一
’ｌｅａｓｅ，１９９４，３０：２０１—２１１
Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．１９９４，１１：３５１
［４】董志超，蒋雪涛。羟丙基甲基纤维紊在凝胶骨架中的含量与水溶性药物释放机制的关系．药学学报，１９９６，３１９（１）：４３—４７
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