吉西他滨联合奥沙利铂对胆管癌疗效的Meta分析

·论著·
吉西他滨联合奥沙利铂对胆管癌疗效的
Meta 分析
杨锐　李红波　王兵　邹声泉
［摘要］　目的　分析吉西他滨+奥沙利铂治疗进展期胆管癌（BTC ）的效果。

方法　联合应用PubMed 、
Medline 、Embase 和谷歌学术搜索，搜索词条为：吉西他滨、奥沙利铂、胆管癌、胆道、胆囊、胆管。

凡是应用吉西他滨+奥沙利铂治疗进展期（不能切除或者转移的）BTC 、属于随机对照临床试验的研究均纳入研究范畴。

治疗结果的分析包括反应率（RR ），总生存率（OS ），无进展生存时间（PFS ）。

合并比值比（ORs ）、中位生存期的差异以及95%可信区间（CIs ）用于治疗结果的判断。

结果　最初有47篇文献纳入研究，最终三个开放的随机对照试验（两个Ⅱ期，一个Ⅲ期）符合标准并进行Meta 分析。

其中两个研究比较吉西他滨+奥沙利铂与单用吉西他滨的效果，另一个研究对吉西他滨+奥沙利铂或氟尿嘧啶-亚叶酸作比较。

研究中纳入的患者总数从54~410例。

分析显示联合应用吉西他滨和奥沙利铂的患者可以获得更好的临床效果。

RR ：OR =2.639，95%CI =1.210~5.757，Z =2.439，P =0.015；中位生存期差异（OS ）=3.822个月，95%CI =1.798~5.845个月，Z =3.702，P <0.001；无进展生存差异（PFS ）=3.268个月，95%CI =1.996~4.541个月，Z =5.035，P <0.001。

结论　在进展期BTC 中，吉西他滨+奥沙利铂的联合化疗较其他的化疗方案可
以提高存活率。

［关键词］　胆管癌；　有效性；　吉西他滨；　奥沙利铂；　Meta 分析
［中图分类号］R735.8　［文献标识码］A　［DOI ］10.3969/j.issn.1005⁃6483.2014.03.006Efficacy of gemcitabine plus oxaliplatin agents for biliary tract cancers ：a meta⁃analysis YANG Rui ，LI Hong⁃bo ，WANG Bing ，et al.（Department of General Surgery ，Tongji Hospital ，Tongji Medical Col⁃lege of Huazhong University of Science and Technology ，Wuhan 430030，China ）
［Abstract ］
　Objective To evaluate the efficacy of gemcitabine +oxaliplatin regimens in the treat⁃ment of advanced biliary tract cancer
（BTC ）.Methods The terms “gemcitabine ”，“oxaliplatin ”，“cholangiocarcinoma ”，“biliary ”，“gallbladder "”and “bile duct ”were used to search PubMed ，Medline ，Embase and Google Scholar.All randomized trials using gemcitabine +oxaliplatin for advanced （unresect⁃
able or metastatic cancer ）
BTC were included.Response rate （RR ），overall survival （OS ），progression⁃free survival （PFS ），odds ratios （ORs ），median survival and 95%confidence intervals （CIs ）were analyzed to e⁃valuate outcomes.Results Forty⁃seven records were identified in the initial search.Ultimately ，three open
randomized trials
（two phase 2and one phase 3）were included in the meta⁃analysis.Two studies involved comparing gemcitabine +oxaliplatin with gemcitabine alone ，
and the other study compared gemcitabine +oxaliplatin with fluorouracil plus folinic acid.The total number of patients ranged from 54to 410.The re⁃sults revealed that the patients treated with gemcitabine +oxaliplatin showed better outcomes.RR ：OR =2.639，95%CI =1.210to 5.757，Z =2.439；P =0.015；pooled difference in median OS =3.822months ，95%CI =1.798to 5.845months ，Z =3.702，P <0.001；pooled difference in median PFS =3.268months ，95%CI =1.996to 4.541months ，Z =5.035，P <0.001.Conclusion Advanced BTC patients treated with gemcitabine +oxaliplatin may get better outcomes than with other chemotherepy regimens.
［Key words ］　biliary tract cancer ；　efficacy ；　gemcitabine ；　oxaliplatin ；　meta⁃analysis
基金项目：中国高新技术研究发展计划资助（863计划）（项目编号：2010DFA31870）
作者单位：430030　武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院普外科
通讯作者：邹声泉，Email ：sqzou@
胆管癌（biliary tract cancer ，BTC ）包括胆管上皮癌
和胆囊癌，占所有胃肠道恶性肿瘤的3%［1］。

多见于亚洲国家，在日本BTC 是癌症中导致死亡的十大原因
之一［2］。

大多BTC 患者在进展期才得以确诊，预后极差［3］，5年生存率为5%~40%，确诊后的中位生存期小于9个月［4］。

提高BTC 患者的治疗效果迫在眉睫。

BTC 的治疗方法包括手术切除、肝移植以及化疗。

手术切除是唯一可能治愈的方法，但只有13%~55%的
患者有手术机会［5］，部分患者行肝移植联合使用新辅
助放疗可以获得相对高的生存率，大多BTC 患者仍以
万方数据
化疗为主要治疗方法。

BTC的典型化疗方案包括吉西
他滨单用或联用铂剂或氟尿嘧啶［5⁃6］。

有研究认为埃
罗替尼+吉西他滨可以提高生存率［7］，但由于缺乏高
质量的临床试验研究［6］，对BTC的化疗没有形成一个
标准的方案。

2007年Eckel等［8］Meta分析认为，吉西他滨+奥沙利铂的治疗效果最好。

之后进行的系列随
机对照临床试验，尤其是一些重要的Ⅲ期临床试
验［9］，对吉西他滨+奥沙利铂同其他的方案进行比
较。

结合这些数据，我们对吉西他滨+奥沙利铂在BTC治疗中的效率做一Meta分析。

资料与方法
1.检索策略：数据库：PubMed，Medline，Embase，Google学术搜索。

关键词：gemcitabine，oxaliplatin，cholangiocarcinoma，biliary，gallbladder，bile duct。

2.纳入标准：2012年8月10之前采用吉西他滨+奥沙利铂治疗进展期BTC的随机对照试验的研究，研究结果以全文的形式发表并对生存预后有所报道。

3.数据提取：两位独立研究者从符合条件的研究中提取数据，再由第三方进行协商解决二者的分歧。

研究者对关键的生存结果进行数据提取，包括反应率（RR），总生存期（OS），无进展生存期（PFS），病例数，患者性别比例，年龄中位数和东部协作组体能状态评分（ECOG PS）。

4.统计学方法：采用Cochran协作网提供的Rev⁃Man
5.0软件进行Meta分析。

固定效应模型采用Mantel⁃Haenszel法。

研究的异质性采用Cochran协作网Q值和I2统计学进行评估。

使用DerSimonian⁃Laird 法进行异质性检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果
1.检索结果：共检索到47篇原始文献，通过对摘要进行评估排除19篇，余下的28篇文献进行全文评审，共有3篇文献符合标准［2，9⁃10］，并纳入研究。

2.研究特点：纳入Meta分析的研究特征见表1。

所有研究均为开放、随机对照试验，其中包括两个Ⅱ期实验和一个Ⅲ期试验［2，9⁃10］。

Valle等［9］报道的Ⅲ期临床试验报告中纳入的患者数量最多。

Sharma等［10］的研究中男性患者比例低，患者更年轻。

在这些研究中，接受GEMCIS治疗的患者RR、中位OS和PFS都要高于没有采用这一联合的患者。

表1　纳入Meta分析研究的特征
参考文献研究类型比较患者例数
男性
（%）
中位年龄
（岁）
ECOG PS评分RR
（%）
中位OS
（月）
中位PFS
（月）
Sharma等［10］Ⅱ期，开放，随机GEMOX vs.FUFA26vs.2819.0vs.18.049.0vs.47.0≤268.7vs.21.49.5vs.4.68.5vs.3.5 Okusaka等［2］Ⅱ期，开放，随机GEMCIS vs.GEM41vs.4243.9vs.50.065.0vs.66.50~168.3vs.50.011.2vs.7.75.8vs.3.7
Valle等［9］Ⅲ期，开放，随机GEMCIS vs.GEM204vs.20647.1vs.47.663.9vs.63.20~1：85%vs.88%
2：13%vs.12%81.4vs.71.811.7vs.8.18.0vs.5.0
3.反应率：各研究间有显着的异质性（Q=5.34，
d.f.（自由度）=2，P=0.069，I2=62.6%），采用随机效应模型进行分析。

吉西他滨+奥沙利铂治疗患者的RR值显著的高于没有采用这一联合的患者（P= 0.015，图1a）。

亚组分析显示，采用GEMCIS治疗的患者RR值显著高于单用吉西他滨的患者（P=0.005，图1b）。

图1a　反应率Meta
分析
图1b　亚组反应率Meta分析
4.总生存期：各研究间无异质性（Q=0.258，d.f.= 2，P=0.879，I2=0.0%），采用固定效应模型进行分析。

吉西他滨+奥沙利铂治疗的患者中位OS明显延长（P<0.001，图2a）。

亚组分析显示，采用GEMCIS 治疗的患者中位OS较单用吉西他滨者显著延长（P= 0.002，图2b）。

万方数据
5.无进展生存时间：各研究间无异质性（Q=2.37，
d.f.=2，P=0.306，I2=15.5%），采用固定效应模型进行分析。

吉西他滨+奥沙利铂治疗的患者中位PFS 显著延长（P<0.001，图3a）。

亚组分析显示，采用GEMCIS治疗的患者中位PFS较单用吉西他滨显著延长（P<0.001，图3b）。

图2a　总生存期Meta分析
图2b　亚组总生存期Meta分析
图3a　无进展生存期Meta分析
图3b　亚组无进展生存期Meta分析
6.敏感性分析：剔除任一研究之后，结果没有显著
的变化，表明所选研究依从性良好。

因纳入研究数量的限制，不适合采用漏斗图来评价发表性偏倚。

见图
4a、b、c。

7.毒性：三项研究均观察了药物毒性，各治疗组之间具有相似性［2，9⁃10］。

Okusaka等［2］发现GEMCIS组血液学毒性较吉西他滨单药组高，但吉西他滨单药组C⁃反应蛋白增加。

Valle等［9］报道，同GEMCIS组比较吉西他滨单药组肝功能显著恶化。

Sharma等［10］发现GEMOX组同FUFA 组相比转氨酶的升高更常见。

图4a　反应率Meta
分析
图4b　总体生存率Meta
分析
图4c　无进展生存期Meta分析
讨 论
我们比较了吉西他滨+奥沙利铂在治疗进展期BTC同其他方案间的效率，研究结果显示，吉西他滨+奥沙利铂方案治疗的患者同吉西他滨单用或联用FU⁃FA相比有更好的RR和中位数OS和PFS结果。

亚组分析显示，应用GEMCIS同吉西他滨单用相比较有更好的RR和中位数OS和PFS结果。

这一研究结果同Gusani等［11］的报道一致，他们的报道显示GEMCIS治疗组患者中位生存期为13.8个月，而吉西他滨单用患者的中位生存期只有6.3个月。

我们的分析结果也和Eckel等［8］的报道一致，他们发现GEMCIS或GEMOX
万方数据
方案具有更高的RR和肿瘤控制率。

但是他们的研究并非随机对照临床试验，没有纳入分析。

研究结果的一致性是对吉西他滨+奥沙利铂（特别是顺铂）用于一线治疗进展期BTC的有力支持［12］。

本文没有包括毒性的Meta分析，从这三个研究中看，各治疗组之间的毒性没有大的差异，说明吉西他滨+奥沙利铂的方案具有安全性和可耐受性。

本Meta分析有一些明确的限制以保证结果的准确性。

研究结果只来源于三个研究，在这些研究中吉西他滨+铂剂或其他药物的治疗中不具有同质性；此外，一些研究中患者之间存在人口特征的差异；这些研究同质性的缺乏可能会影响结果的分析。

本文所纳入的均为高质量的前瞻性、随机对照试验，这增强了结果的说服力。

当然，需要进一步的前瞻性试验以确认吉西他滨+奥沙利铂的方案治疗进展期BTC的优越性。

还需要比较其他药物如分子靶向药物等是否可以有效的治疗BTC［3，7，13］。

总之，我们的结果表明，吉西他滨+奥沙利铂在治疗进展期BTC时，可以获得比吉西他滨单用或者联用
FUFA方案更好的生存预后。

虽然结果受到纳入研究数量的限制，但仍支持既往认为吉西他滨联合奥沙利铂是当前治疗进展期BTC的一线治疗的观点［12］，为临床治疗提供循证医学的证据。

参考文献
［1］　Geynisman DM，Catenacci DV.Toward personalized treatment of ad⁃vanced biliary tract cancers［J］.Discov Med，2012，14（74）：41⁃57.
［2］　Okusaka T，Nakachi K，Fukutomi A，et al.Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary tract cancer：a com⁃
parative multicentre study in Japan［J］.Br J Cancer，2010，103（4）：
469⁃474.
［3］　Shoda J，Ishige K，Sugiyama H，et al.Biliary tract carcinoma：clinical perspectives on molecular targeting strategies for therapeutic options
［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2012，19（4）：342⁃353.
［4］　Yang JD，Kim B，Sanderson SO，et al.Biliary tract cancers in Olmsted County，Minnesota，1976⁃2008［J］.Am J Gastroenterol，2012，107
（8）：1256⁃1262.
［5］　Skipworth JR，Olde Damink SW，Imber C，et al.Review article：surgi⁃cal，neo⁃adjuvant and adjuvant management strategies in biliary tract
cancer［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，34（9）：1063⁃1078.
［6］　Valle JW.Advances in the treatment of metastatic or unresectable bili⁃ary tract cancer［J］.Ann Oncol，2010，21（Suppl7）：vii345⁃348.
［7］　Lee J，Park SH，Chang HM，et al.Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary⁃tract cancer：a multicentre，open⁃
label，randomised，phase3study［J］.Lancet Oncol，2012，13（2）：181⁃188.
［8］　Eckel F，Schmid RM.Chemotherapy in advanced biliary tract carcino⁃ma：a pooled analysis of clinical trials［J］.Br J Cancer，2007，96（6）：896⁃902.
［9］　Valle J，Wasan H，Palmer DH，et al.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer［J］.N Engl J Med，2010，362
（14）：1273⁃1281.
［10］Sharma A，Dwary AD，Mohanti BK，et al.Best supportive care com⁃pared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer：a ran⁃
domized controlled study［J］.J Clin Oncol，2010，28（30）：4581⁃
4586.
［11］Gusani NJ，Balaa FK，Steel JL，et al.Treatment of unresectable cholan⁃giocarcinoma with gemcitabine⁃based transcatheter arterial chemoem⁃
bolization（TACE）：a single⁃institution experience［J］.J Gastrointest
Surg，2008，12（1）：129⁃137.
［12］Furuse J，Okusaka T，Bridgewater J，et al.Lessons from the comparison of two randomized clinical trials using gemcitabine and cisplatin for
advanced biliary tract cancer［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2011，80
（1）：31⁃39.
［13］Pignochino Y，Sarotto I，Peraldo⁃Neia C，et al.Targeting EGFR/HER2 pathways enhances the antiproliferative effect of gemcitabine in biliary
tract and gallbladder carcinomas［J］.BMC Cancer，2010，10：631.
［作者简介］杨锐（1974-），男，在读博士，主治医师。

（收稿日期：2013⁃09⁃14
櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐
）
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例如：正2价的镁离子，应写成“Mg2+，不宜写成Mg++。

6.激发态标注在元素符号的右上角。

例如：99Tc m，不写成99m锝、Tc99m或99m Tc。

《临床外科杂志》编辑部万方数据
吉西他滨联合奥沙利铂对胆管癌疗效的Meta分析
作者：杨锐， 李红波， 王兵， 邹声泉
作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院普外科,武汉,430030
刊名：
临床外科杂志
英文刊名：JOURNAL OF CLINICAL SURGERY
年，卷(期)：2014,22(3)
参考文献(13条)
1.Geynisman DM;Catenacci DV Toward personalized treatment of advanced biliary tract cancers 2012(74)
2.Okusaka T;Nakachi K;Fukutomi A Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary tract cancer:a comparative multicentre study in Japan 2010(04)
3.Shoda J;Ishige K;Sugiyama H Biliary tract carcinoma:clinical perspectives on molecular targeting strategies for therapeutic options 2012(04)
4.Yang JD;Kim B;Sanderson SO Biliary tract cancers in Olmsted County,Minnesota,1976-2008 2012(08)
5.Skipworth JR;Olde Damink SW;Imber C Review article:surgical,neo-adjuvant and adjuvant management strategies in biliary tract cancer 2011(09)
6.Valle JW Advances in the treatment of metastatic or unresectable biliary tract cancer 2010(Suppl 7)
7.Lee J;Park SH;Chang HM Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer:a multicentre,open-label,randomised,phase 3 study 2012(02)
8.Eckel F;Schmid RM Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma:a pooled analysis of clinical
trials 2007(06)
9.Valle J;Wasan H;Palmer DH Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer
2010(14)
10.Sharma A;Dwary AD;Mohanti BK Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer:a randomized controlled study 2010(30)
11.Gusani NJ;Balaa FK;Steel JL Treatment of unresectable cholangiocarcinoma with gemcitabine-based transcatheter arterial chemoembolization(TACE):a single-institution experience 2008(01)
12.Furuse J;Okusaka T;Bridgewater J Lessons from the comparison of two randomized clinical trials using gemcitabine and cisplatin for advanced biliary tract cancer 2011(01)
13.Pignochino Y;Sarotto I;Peraldo-Neia C Targeting EGFR/HER2 pathways enhances the antiproliferative effect of gemcitabine in biliary tract and gallbladder carcinomas 2010
引用本文格式：杨锐.李红波.王兵.邹声泉吉西他滨联合奥沙利铂对胆管癌疗效的Meta分析[期刊论文]-临床外科杂志2014(3)。