唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移临床应用新进展_赖婷

唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移临床应用新进展

赖婷 周国防

【摘要】 唑来膦酸属于第三代双膦酸盐，治疗恶性肿瘤骨转移临床疗效确切，应用前景广泛。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡；还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放；缓解实体瘤患者骨转移引起骨痛，起效迅速，效果明显。

【关键词】双膦酸盐；唑来膦酸；恶性肿瘤骨转移

A093

恶性肿瘤骨转移是晚期恶性肿瘤最为常见的并发症之一，并多见于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤等肿瘤。恶性肿瘤骨转移的主要机制在于红骨髓的血供非常丰富，有利于肿瘤细胞到达局部，肿瘤细胞继而产生粘附分子，使其与骨小梁和骨基质相结合，肿瘤细胞进一步产生血管生成因子改善自身血供，并产生骨吸收因子促使破骨细胞的活化，引起骨吸收[1] 。唑来膦酸(Zoledronic Acid) 是新一代双膦酸盐类药物, 临床前研究显示唑来膦酸抑制破骨细胞活性非常强，临床应用治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛、骨折等骨相关事件，并能迅速缓解肿瘤性高钙血症，使用安全方便。

1．药代动力学 [2]

1. 1 分布 64名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量(28天4次)2、4、8或16 mg，滴注时间5或15分钟，滴注后血浆中唑来膦酸浓度的降低符合三相消除过程，滴注完毕迅速从峰浓度值下降，24小时后血药浓度不到Cmax的1%。最初两相的半衰期t1/2α为0.24小时，t1/2β为1.87小时，唑来膦酸最终清除相的时间较长，在滴注后的2-28天内在血浆中仍保持很低的浓度，最终清除半衰期t1/2γ为146小时，在给药剂量2 mg-16 mg范围内，血浆中药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-24 h)与给药剂量呈正比。在3相中唑来膦酸的蓄积率均较低，其中2、3相相对于第1相的平均AUC0-24 h值比率分别为1.13±0.30和1.16±0.36。体内及体外试验表明唑来膦酸与人血细胞的亲和率低；与人血浆蛋白结合率大约为22%，结合率与浓度无关。

1.2 代谢体外试验表明唑来膦酸对人P450酶无抑制作用，唑来膦酸在体内不经过生物转化，主要以原形经肾脏排泄。

1.3 排泄 64名患者在给予唑来膦酸24小时内尿液中平均回收率为39±16%，给药后第2日尿液中仅发现痕迹量的药物，给药0-24小时内尿液中累积排泄百分比率与药物的浓度无关，0-24小时内尿液中的药物回收未达到平衡，推测药物先与骨结合，再缓慢释放进入全身循环，从而出现所观察到的血浆中长期含有很低浓度药物的现象。给药后0-24小时内唑来膦酸的肾脏清除率为3.7±

2.0 L/h，唑来膦酸的清除率与剂量无关而取决于肌酸酐清除率。在一项研究中，将癌症及骨转移患者给予4 mg唑来膦酸的滴注时间从5分钟（n=5）延长至15分钟（n=7），结果滴完时唑来膦酸的浓度同比降低了34%（[平均值±SD]403±118ng/mL vs 264±86ng/mL），AUC总值升高了10%(378±116ng x h/mL vs 420±218ng x h/ mL)，AUC值的差异并无统计学意义。

2 药理毒理[2]

2.1 药理作用唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。此外，唑来膦酸还能抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。

2.2 毒理研究

2.2.1 遗传毒性本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

2.2.2 生殖毒性雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射本品0.01、0.03或0.1 mg/kg/日(AUC为人静脉注射

作者单位：扬子江药业集团市场部（225321）

4 mg时的0.07、0.2和1.2倍），高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双膦酸类药物共有的作用。

雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品0.1、0.2或0.4 mg/ kg/日(AUC为人静脉注射4 mg时的1.2、2.4或4.8倍），中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动

物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全，骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。

妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1 mg/kg/日(AUC小于或等于人静脉注射4 mg时的0.5倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4 mg的0.05倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。

2.2.3 致癌性采用小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0 mg/kg/日(按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.002倍），所有给药组动物Harderian(副泪腺)腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0 mg/kg/日(按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量4 mg的0.2倍)，未见肿瘤发生率的增加。

3 临床应用

3.1 唑来膦酸：临床疗效确切，应用前景广泛的双膦酸盐[3] Luis Costa和Pierre P Major对近期关于唑来膦酸的文献数据进行荟萃分析发现，其在治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛、骨相关合并症等方面作用明显，循证依据充分。Luis Costa等认为，双膦酸盐可有效缓解骨转移患者疼痛，提高生活质量；其中在治疗乳腺癌或前列腺癌患者长期疼痛以及多种癌症患者上，唑来膦酸被证实是在降低骨骼系统相关不良反应风险上唯一有效的双膦酸盐。

研究人员同时也对唑来膦酸对乳腺癌骨转移患者生活质量的影响进行分析发现，与基线时相比，患者在总体评分、功能（社会参与以及情感）等的EORTC QLQ-C30评分明显改善（P<0.0 5）。Costa L等认为，唑

来膦酸可有效提高乳腺癌骨转移患者的生活质量。

3.2 唑来膦酸: 降低实体瘤骨转移患病率，延迟合并症发生时间[4] Hatoum HT等研究人员进行了一项研究，采用唑来膦酸对实体瘤骨转移患者进行持续治疗。使用间隔<45天定义为持续使用。结果发现，唑来膦酸连续使用时间越长，其每月骨骼系统并发症的风险越小（P<0.05

）。