T1a、bN0乳腺癌诊治新进展
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T1a、bN0乳腺癌诊治新进展
新乡市中心医院 头颈乳腺科 冯跃庆
目
录
一 PT1a、bN0乳腺癌的判定 二 PT1a、bN乳腺癌的预后及预后影响因素
三 HER-2阳性PT1a、bN0乳腺癌
四 针对PT1a、bN0乳腺癌的临床指南
一 PT1a、bN0乳腺癌的判定
临床定义
目前国际上对于小肿瘤乳腺癌并无统一定义，
新的针对T1a.bN0的前瞻性临床研究
◦ ◦
保证疗效 减轻毒性, 提高耐受性
4
APT: 针对T<3cmN0的II期辅助H
N Engl J Med 2015;372:134-41
SABCS 2013 S1-04 4
APT入组人群特征
4
44
4
3-4级毒副反应偶见
4
辅助TCH: 早期可手术单组II期临床
Triple Receptor Subtype HER2-Positive Age ≤35 35–50 >50 N Events 2 7 6 5-Year Estimate 71.4% 86.0% 89.7% 95% Confidence Interval (44.7%, 100%) (75.4%, 98.2%) (81.6%, 98.7%) .341 P Value
(18.2%,100%)
57.2%,86.9% 78.9%,97.4% (75.5%, 100%) 0.0027
Hormone ReceptorPositive
≤35 35–50 >50
(86.1%, 94.7%) (94.6%, 97.9%) (50.3%, 100%) .0030
Triple-Negative Breast Cancer
1. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006. 2. J Clin Oncol 2009; 27: 5700–5706. 3. Ann Oncol 2004; 15: 1633–1639.
Triple Receptor Subtype
HER2-Positive
Age N events 5-Year Estimate 95% Confidence Interval P Valu e
≤35
35–50 >50
5
17.7% 88.9% 90.3% 96.2% 75.0%
抗HER2治疗是HER2+小肿瘤的中心治疗 wP*12, TC*4等是低毒高效的化疗组合 对不耐受化疗、HR+的患者, 内分泌联合H具有潜 在应用前景
5
四 针对PT1a、bN0乳腺癌的临床指南
不同亚型T1a/bN0乳腺癌的诊治
分子亚型
原发肿瘤≤0.5cm
治疗方案
考虑内分泌治疗+/- 曲妥珠单抗 辅助内分泌治疗+/-辅助化疗+曲妥珠单抗
≤35
35–50
>50
14
20
79.5%
88.6%
(68.3%, 92.4%)
(82.1%, 95.5%) .146
Recurrence-Free Survival and Distant Recurrence-Free Survival by Age and Triple Receptor Subtype Distant Recurrence-Free Survival
Multivariable Model
Conclusions Overall, 5-year DFS was very favorable in this series of small, node-negative breast cancers, but Her-2+ and TN cohorts have a higher recurrence rate than ER+ cohort (p < 0.0001); pT1c, but also pT1b, in Her-2+ and TN subgroups, have a worse outcome, and effective chemotherapy treatment should be considered in these unfavorable subgroups.
三组间差异均具 统计学意义
基因检测预测小肿块乳腺癌患者的预后
Mook等人通过70基因检测方法对964例T1N0乳腺癌进行了预后评估，分为预后 较好和预后较差两组。经过7.1年的中位随访期，针对其中139例T1a-bN0乳腺 癌患者，
70基因检测结果与无远处转移生存（DMFS）显著相关（p=0.016）； 预后较好和较差两组的10年DMFS分别为90%和76%； 预后较好的10年BCS（乳腺癌相关生存）也略优于预后较差组，分别
3-year OS 98· 7%
4
在T1a.b中疗效极佳
Lancet Oncol 2013; 14: 1121–28
4
心脏毒性——LVEF变化
5
辅助H与其他辅助治疗的配合
5
T1a.bN0: 无CT vs CT+H前瞻试验, 但…
CALGB-40101针对LN0-3阳性, 相对中低危 非劣效性研究
HR阳性，HER-2阳性
原发肿瘤0.6-1.0cm
原发肿瘤≤0.5cm 原发肿瘤0.6-1.0cm考虑21基因RT-PCR复发风险 监测 未做
考虑内分泌治疗 辅助内分泌治疗+/-辅助化疗
HR阳性，HER-2阴性
低复发评分<18 中复发评分18-30 高复发评分≥31 原发肿瘤≤0.5cm
辅助内分泌 辅助内分泌治疗+/-辅助化疗 辅助内分泌治疗+辅助化疗 考虑用曲妥珠单抗进行辅助化疗
T1a、bN0乳腺癌具有近似的临床病理特征，而这也进一步模糊了二者的差异。
二 PT1a、bN0乳腺癌的预后及预后影响因素
整体预后相对较好
• 多项研究显示T1a-bN0M0患者5无复发生存率>90%，
5年总生存率>95%，而10年总生存率则超过90%。
PT1a、bN0乳腺癌的预后
来自美国1998-2003年SEER数据库61153例病例的统计资料显示
USON-9735 DFS/OS: TC*4>AC*4
假设TCH在HER2+早期乳腺癌中也具有较好疗效 单侧α=0.05, β=0.20, 预计2-y DFS从83%91%
4 Lancet Oncol 2013; 14: 1121–28
TCH人群特征
4
DFS和OS
3-year DFS 96· 9%
为88%和73%（p=0.06)。
三 HER-2阳性PT1a、bN0乳腺癌
1 HER2+ T1c: 1cm-2cm
2
HER2+乳腺癌前瞻性研究(抗HER2联合化疗)
2
HR+时加用内分泌治疗
2
St Gallen 2015
2
2 HER2+ T1a-b: 1mm-10mm
2
HER2+小肿瘤接受治疗的必要性
然而大部分研究均将此类乳腺癌限定为≤1 cm且
淋巴结阴性的浸润性癌，即分期为T1a-bN0M0的早
期乳腺癌。
小肿瘤
TNM分期: T (原发肿瘤大小)
乳腺癌AJCC 分期
随着乳腺筛查的开展, 小肿瘤比例增高
5
小肿瘤
小肿瘤在乳腺癌中比例？
其中HER2阳性比例？
在所有检测到的肿瘤中至少20%为T1ab1 HER2+ 肿瘤占到T1abN0 乳腺癌中的10%–16%2,3
微浸润的定义：
直径小于1mm
三者的面积之和不超过整个 肿瘤组织切面总面积的10％
建议诊断标准：
浸润灶的最大径应小于1mm，且如几个浸润灶，几个浸 润灶面积总和不应超过整个肿瘤组织面积的10%
T1a、bN0乳腺癌精确诊断难度大的理由
<5mm >5mm?
*人为因素和测量工具的精确度
血管和淋巴管的侵入 A 血管 B 淋巴管 放大图片 <5mm >5mm?
Endo
AntiHER2
HER2+
Chemo
3
辅助H与其他辅助治疗的配合
CT
H No ET
3
辅助H与其他辅助治疗的配合
CT
H No ET
4
与H联合的辅助化疗方案
针对T1c以上或LN+的临床试验
◦ ◦ ◦
N9831/ NSABP B-31; BCIRG-006; HERA 化疗方案本身针对中高危疾病 与T1a.bN0人群不一致, 可行不一定就是适合
4*AC
6*AC
4*紫杉醇
6*紫杉醇
5
两个临床试验的平行比较
治疗
中位年龄(岁) LN阴性(%) 肿块<2cm(%) APT 4周期紫杉醇 +H*1y 55 98 91 CALGB 40101 4-6周期紫杉醇 62 90 63
HR阳性(%) HER2阳性(%) 疗效RFS
64 100 3-y 99.2%
分子亚型具不可或缺的预后评估价值
• Gonzalez-Augulo等对1990-2000年在美国MD Anderson 癌症中心诊断为T1a-bN0M0乳腺癌的965例患者进行 分析后发现 分子亚型 HER2阳性 激素受体（HR）阳性 三阴性 5年无复发生 5年无远处转移 存率（RFS） 生存率（DRFS） 77.1% 95.2% 88.2% 86.4% 97.5% 95.6%
A 正常导管细胞
B 癌细胞 C 基底膜 D 淋巴管 E 血管 F 乳腺组织
小肿块乳腺癌与大肿块乳腺癌相比
-往往具有相对更高比例的良好 预后因素
高 比 例
低级别组织学 分级 激素受体阳性
HER-2阴性
BSABP B20研究中21基因复发风险(RS)评分
2004-2008年SEER数据库的结果
病理分期 T1a T1b T1c SBR分级Ⅲ 17% 17% 28% ER阴性 12% 12% 20%
68 16 5-y 88%
5
辅助H与其他辅助治疗的配合
5
ER+: LHRHa+来曲唑
JCO 2013, 31:1726-31
5
ER+: LHRHa+来曲唑
SABCS 2014
5
TBCRC023
SABCS 2014
5
辅助H与其他辅助治疗的配合
5
总结
尚无前瞻性随机对照临床研究证实H对HER2+小肿 瘤的价值 NCCN等指南提供了HER2+小肿瘤的临床实践指导
类型 PT1aN0 PT1bN0 PT1cN0
10年死亡率 3.0% 3.3% 6.8%
PT1a、bN0组间无显著差异，但显著优于PT1cN0
PT1a
•34%
PT1b
•75%
辅助治疗的差异对两组间总生存的影响？
(A) Recurrence-Free Survival by Breast Cancer Subtype. (B) Distant Recurrence-Free Survival by Breast Cancer Subtype. (C) Recurrence-Free Survival by Age at Diagnosis. (D) Distant Recurrence-Free Survival by Age at Diagnosis
T1a.bN0M0 无曲妥珠单抗(H), 无化疗, 仅内分泌
研究来源
MDACC Austria/Belgium
5-y RFS HER2+ vs 77% vs 94% 87% vs 97%
P
<0.001 0.043
J Clin Oncol 2009 27:5700-5706
HER2+ 5年复发率较HER2-增加 10%-17%
2
HER2+小肿瘤接受治疗的必要性
T1a.bN0M0 Meta分析评价远处转移相对风险
3
HER2+乳腺癌预后与生物学 特性密切相关, 不因肿瘤小 而预后良好
3
3 未决问题
T1a与T1b? 抗HER2与其他治疗的组合方式？
3
3 未决问题
T1a与T1b? 抗HER2与其他治疗的组合方式？
HR阴性，HER-2阳性
原发肿瘤0.6-1.0cm
原发肿瘤≤0.5cm
考虑辅助化疗+曲妥珠单抗
不进行辅助治疗 考虑辅助化疗
HR阴性，HER-2阴性
原发肿瘤0.6-1.0cm
Recurrence-Free Survival and Distant Recurrence-Free Survival by Age and Triple Receptor Subtype Recurrence-Free Survival
3
特异针对T1a.bN0的前瞻性研究？
NO!
回顾性研究样本小, 研究间异质性高, 治疗混杂 判断来自回顾性数据、专家共识、医生偏好
3
NCCN 2014
HR+时各组加用内分泌治疗
3
St Gallen 2015投票
3
未决问题
T1a与T1b? 抗HER2与其他治疗的组合方式？
3
肿瘤生物学性决定治疗敏感性
新乡市中心医院 头颈乳腺科 冯跃庆
目
录
一 PT1a、bN0乳腺癌的判定 二 PT1a、bN乳腺癌的预后及预后影响因素
三 HER-2阳性PT1a、bN0乳腺癌
四 针对PT1a、bN0乳腺癌的临床指南
一 PT1a、bN0乳腺癌的判定
临床定义
目前国际上对于小肿瘤乳腺癌并无统一定义，
新的针对T1a.bN0的前瞻性临床研究
◦ ◦
保证疗效 减轻毒性, 提高耐受性
4
APT: 针对T<3cmN0的II期辅助H
N Engl J Med 2015;372:134-41
SABCS 2013 S1-04 4
APT入组人群特征
4
44
4
3-4级毒副反应偶见
4
辅助TCH: 早期可手术单组II期临床
Triple Receptor Subtype HER2-Positive Age ≤35 35–50 >50 N Events 2 7 6 5-Year Estimate 71.4% 86.0% 89.7% 95% Confidence Interval (44.7%, 100%) (75.4%, 98.2%) (81.6%, 98.7%) .341 P Value
(18.2%,100%)
57.2%,86.9% 78.9%,97.4% (75.5%, 100%) 0.0027
Hormone ReceptorPositive
≤35 35–50 >50
(86.1%, 94.7%) (94.6%, 97.9%) (50.3%, 100%) .0030
Triple-Negative Breast Cancer
1. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006. 2. J Clin Oncol 2009; 27: 5700–5706. 3. Ann Oncol 2004; 15: 1633–1639.
Triple Receptor Subtype
HER2-Positive
Age N events 5-Year Estimate 95% Confidence Interval P Valu e
≤35
35–50 >50
5
17.7% 88.9% 90.3% 96.2% 75.0%
抗HER2治疗是HER2+小肿瘤的中心治疗 wP*12, TC*4等是低毒高效的化疗组合 对不耐受化疗、HR+的患者, 内分泌联合H具有潜 在应用前景
5
四 针对PT1a、bN0乳腺癌的临床指南
不同亚型T1a/bN0乳腺癌的诊治
分子亚型
原发肿瘤≤0.5cm
治疗方案
考虑内分泌治疗+/- 曲妥珠单抗 辅助内分泌治疗+/-辅助化疗+曲妥珠单抗
≤35
35–50
>50
14
20
79.5%
88.6%
(68.3%, 92.4%)
(82.1%, 95.5%) .146
Recurrence-Free Survival and Distant Recurrence-Free Survival by Age and Triple Receptor Subtype Distant Recurrence-Free Survival
Multivariable Model
Conclusions Overall, 5-year DFS was very favorable in this series of small, node-negative breast cancers, but Her-2+ and TN cohorts have a higher recurrence rate than ER+ cohort (p < 0.0001); pT1c, but also pT1b, in Her-2+ and TN subgroups, have a worse outcome, and effective chemotherapy treatment should be considered in these unfavorable subgroups.
三组间差异均具 统计学意义
基因检测预测小肿块乳腺癌患者的预后
Mook等人通过70基因检测方法对964例T1N0乳腺癌进行了预后评估，分为预后 较好和预后较差两组。经过7.1年的中位随访期，针对其中139例T1a-bN0乳腺 癌患者，
70基因检测结果与无远处转移生存（DMFS）显著相关（p=0.016）； 预后较好和较差两组的10年DMFS分别为90%和76%； 预后较好的10年BCS（乳腺癌相关生存）也略优于预后较差组，分别
3-year OS 98· 7%
4
在T1a.b中疗效极佳
Lancet Oncol 2013; 14: 1121–28
4
心脏毒性——LVEF变化
5
辅助H与其他辅助治疗的配合
5
T1a.bN0: 无CT vs CT+H前瞻试验, 但…
CALGB-40101针对LN0-3阳性, 相对中低危 非劣效性研究
HR阳性，HER-2阳性
原发肿瘤0.6-1.0cm
原发肿瘤≤0.5cm 原发肿瘤0.6-1.0cm考虑21基因RT-PCR复发风险 监测 未做
考虑内分泌治疗 辅助内分泌治疗+/-辅助化疗
HR阳性，HER-2阴性
低复发评分<18 中复发评分18-30 高复发评分≥31 原发肿瘤≤0.5cm
辅助内分泌 辅助内分泌治疗+/-辅助化疗 辅助内分泌治疗+辅助化疗 考虑用曲妥珠单抗进行辅助化疗
T1a、bN0乳腺癌具有近似的临床病理特征，而这也进一步模糊了二者的差异。
二 PT1a、bN0乳腺癌的预后及预后影响因素
整体预后相对较好
• 多项研究显示T1a-bN0M0患者5无复发生存率>90%，
5年总生存率>95%，而10年总生存率则超过90%。
PT1a、bN0乳腺癌的预后
来自美国1998-2003年SEER数据库61153例病例的统计资料显示
USON-9735 DFS/OS: TC*4>AC*4
假设TCH在HER2+早期乳腺癌中也具有较好疗效 单侧α=0.05, β=0.20, 预计2-y DFS从83%91%
4 Lancet Oncol 2013; 14: 1121–28
TCH人群特征
4
DFS和OS
3-year DFS 96· 9%
为88%和73%（p=0.06)。
三 HER-2阳性PT1a、bN0乳腺癌
1 HER2+ T1c: 1cm-2cm
2
HER2+乳腺癌前瞻性研究(抗HER2联合化疗)
2
HR+时加用内分泌治疗
2
St Gallen 2015
2
2 HER2+ T1a-b: 1mm-10mm
2
HER2+小肿瘤接受治疗的必要性
然而大部分研究均将此类乳腺癌限定为≤1 cm且
淋巴结阴性的浸润性癌，即分期为T1a-bN0M0的早
期乳腺癌。
小肿瘤
TNM分期: T (原发肿瘤大小)
乳腺癌AJCC 分期
随着乳腺筛查的开展, 小肿瘤比例增高
5
小肿瘤
小肿瘤在乳腺癌中比例？
其中HER2阳性比例？
在所有检测到的肿瘤中至少20%为T1ab1 HER2+ 肿瘤占到T1abN0 乳腺癌中的10%–16%2,3
微浸润的定义：
直径小于1mm
三者的面积之和不超过整个 肿瘤组织切面总面积的10％
建议诊断标准：
浸润灶的最大径应小于1mm，且如几个浸润灶，几个浸 润灶面积总和不应超过整个肿瘤组织面积的10%
T1a、bN0乳腺癌精确诊断难度大的理由
<5mm >5mm?
*人为因素和测量工具的精确度
血管和淋巴管的侵入 A 血管 B 淋巴管 放大图片 <5mm >5mm?
Endo
AntiHER2
HER2+
Chemo
3
辅助H与其他辅助治疗的配合
CT
H No ET
3
辅助H与其他辅助治疗的配合
CT
H No ET
4
与H联合的辅助化疗方案
针对T1c以上或LN+的临床试验
◦ ◦ ◦
N9831/ NSABP B-31; BCIRG-006; HERA 化疗方案本身针对中高危疾病 与T1a.bN0人群不一致, 可行不一定就是适合
4*AC
6*AC
4*紫杉醇
6*紫杉醇
5
两个临床试验的平行比较
治疗
中位年龄(岁) LN阴性(%) 肿块<2cm(%) APT 4周期紫杉醇 +H*1y 55 98 91 CALGB 40101 4-6周期紫杉醇 62 90 63
HR阳性(%) HER2阳性(%) 疗效RFS
64 100 3-y 99.2%
分子亚型具不可或缺的预后评估价值
• Gonzalez-Augulo等对1990-2000年在美国MD Anderson 癌症中心诊断为T1a-bN0M0乳腺癌的965例患者进行 分析后发现 分子亚型 HER2阳性 激素受体（HR）阳性 三阴性 5年无复发生 5年无远处转移 存率（RFS） 生存率（DRFS） 77.1% 95.2% 88.2% 86.4% 97.5% 95.6%
A 正常导管细胞
B 癌细胞 C 基底膜 D 淋巴管 E 血管 F 乳腺组织
小肿块乳腺癌与大肿块乳腺癌相比
-往往具有相对更高比例的良好 预后因素
高 比 例
低级别组织学 分级 激素受体阳性
HER-2阴性
BSABP B20研究中21基因复发风险(RS)评分
2004-2008年SEER数据库的结果
病理分期 T1a T1b T1c SBR分级Ⅲ 17% 17% 28% ER阴性 12% 12% 20%
68 16 5-y 88%
5
辅助H与其他辅助治疗的配合
5
ER+: LHRHa+来曲唑
JCO 2013, 31:1726-31
5
ER+: LHRHa+来曲唑
SABCS 2014
5
TBCRC023
SABCS 2014
5
辅助H与其他辅助治疗的配合
5
总结
尚无前瞻性随机对照临床研究证实H对HER2+小肿 瘤的价值 NCCN等指南提供了HER2+小肿瘤的临床实践指导
类型 PT1aN0 PT1bN0 PT1cN0
10年死亡率 3.0% 3.3% 6.8%
PT1a、bN0组间无显著差异，但显著优于PT1cN0
PT1a
•34%
PT1b
•75%
辅助治疗的差异对两组间总生存的影响？
(A) Recurrence-Free Survival by Breast Cancer Subtype. (B) Distant Recurrence-Free Survival by Breast Cancer Subtype. (C) Recurrence-Free Survival by Age at Diagnosis. (D) Distant Recurrence-Free Survival by Age at Diagnosis
T1a.bN0M0 无曲妥珠单抗(H), 无化疗, 仅内分泌
研究来源
MDACC Austria/Belgium
5-y RFS HER2+ vs 77% vs 94% 87% vs 97%
P
<0.001 0.043
J Clin Oncol 2009 27:5700-5706
HER2+ 5年复发率较HER2-增加 10%-17%
2
HER2+小肿瘤接受治疗的必要性
T1a.bN0M0 Meta分析评价远处转移相对风险
3
HER2+乳腺癌预后与生物学 特性密切相关, 不因肿瘤小 而预后良好
3
3 未决问题
T1a与T1b? 抗HER2与其他治疗的组合方式？
3
3 未决问题
T1a与T1b? 抗HER2与其他治疗的组合方式？
HR阴性，HER-2阳性
原发肿瘤0.6-1.0cm
原发肿瘤≤0.5cm
考虑辅助化疗+曲妥珠单抗
不进行辅助治疗 考虑辅助化疗
HR阴性，HER-2阴性
原发肿瘤0.6-1.0cm
Recurrence-Free Survival and Distant Recurrence-Free Survival by Age and Triple Receptor Subtype Recurrence-Free Survival
3
特异针对T1a.bN0的前瞻性研究？
NO!
回顾性研究样本小, 研究间异质性高, 治疗混杂 判断来自回顾性数据、专家共识、医生偏好
3
NCCN 2014
HR+时各组加用内分泌治疗
3
St Gallen 2015投票
3
未决问题
T1a与T1b? 抗HER2与其他治疗的组合方式？
3
肿瘤生物学性决定治疗敏感性