一致性评价内容

一致性评价服务内容

(一) 药学部分：

我们对一致性评价的理解不是单纯意义上的等同评价，而是根据质量源于设计的原理，对药品工艺研究、生产、质量管理、风险控制、安全与有效等多个维度的重塑。药学评价包括但不限于以下十个层面：

药学一致性(CMC部分)研究，总结概括为以下十个层面的内容：

(1)对原料药质量要求:

■ 晶型、晶癖、粒径、粒度分布、堆密度、结晶水…

■ 原料药供应商的审计、考察、长期稳定供应，并按DMF要求和内控质量标准规范提供…

(2)杂质及杂质谱的一致性要求:

■ 杂质限度、未知单杂、异构体、有机残留、基因毒性杂质、元素杂质…需要符合ICH 指南

■ 有关物质与药品安全性有密切联系，通过研究和设计，可以形成差异化竟争优势

(3)辅料:

■ 类别、性状及质量要求，用量，用法…

■ 供应商稳定性考虑以及批间差异的要求，关键辅料提内控质量标准

(4)直接接触药品的包装材料的质量属性的要求

■ 供应商的审计、考察、长期稳定供应

■ 包材相容性研究，保证制剂药效和质量一致性的一个基本要素

(5)对工艺步骤、单元操作及关健工艺参数的要求:

■ 目标产物或产品的关键质量属性

■ 针对关键质量属性的关键技术控制点和相应参数的探索和挑战,设计空间概念

■ 制订相应工艺规程，并进行相应验证，完成工艺耐用性研究

(6)对生产过程中间体的质量属性要求:

■ 可以引起终产品质量属性的关键中间体控制指标…

■ 供应商稳定性考虑以及批间差异的要求，必要时关键辅料提内控质量标准

(7)对制剂处方、工艺的一致性考量

■ 原则上应与参比制剂一致，处方组成分析——反向工程剖析原研处方的组成及具体配比

■ 利用现代技术手段分析原研产品生产工艺的基本原理

■ 控制策略：通过小、中试及生产批次的放大过程中不断试验、再认知而积累建立。并形成一整套方法和标准。在今后的工艺验证和生产实践中不断完善

■ 方法转移与验证

(8)物理性质等

■ 剂型、规格、重量、外观、形状、尺寸、色泽、刻痕、包装…

■ 硬度、崩解度、脆粹度、光洁度、包衣性状等…

(9)质量标准

■ 含量、有关物质、溶出度、崩解时限、重金属、有机残留、水份、异构体、聚合物、无菌等

■ 稳定性，长期留样保持质量一致性要求、储存条件的一致性要求

■ 对制剂的杂质，包括原料杂质、工艺杂质、降解杂质等，关注制剂中原料药的降解产物

■ 生产和储存过程中是否可能会发生API转晶等问题

■ 关于原料药晶型，FDA并不要求与参比制剂中原料药的晶型一致，但有符合相关指南的要求

(10) 溶出曲线和体内相关的质量指标

■ 一致性的要求并不仅仅是检验合格，而是实测值的一致性对比要求。

■ 不是“做出”四条溶出曲线一致即查，而是要找到真正有共分力的溶出曲线，确保BE 通过!是全面质量和疗效上的等同，是一次理念上的革命，需要综合技术能力的全方位提升选好评价企业，少走弯路

(二) BE研究：

(1)我们会在全面数据分析的情况下，考虑体内的复杂情况：食物的存在、胃内容物和肠分泌物、腔内组成的变化，例如脂质和胆汁盐的存在、腔内容物(特别是食物)的消化和/或吸收，酶和菌的存在、缓冲状态、疾病因素、以及制剂因素可以以复杂的时间依赖性方式影响体内溶出。评价体内外相关性及生物不等效风险!

(2)我们还会综合分析：药物吸收部位，是否PH吸收相关，是否肠道滞留，药代动力学特点，药物代谢产物，P450酶的代谢亚型分布、….

(3)药代动力学研究的方案设计合理性与研究方案的执行力，临床监察与稽查、数据管理的科瀉与规范性…

这些因素是影响BE成功与否的关键要素!

仿制药一致性评价问答

仿制药质量和疗效一致性评价工作政策问答 2016年11月29日公布一、参比制剂类 1.原研品种国外已经退市、美国、日本和欧盟尚未明确规定有参比制剂，是否可以推荐国产品种作为参比制剂？答：目前，按照《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告（2016年第106号）》的要求，企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。 2.药检所用到的参比制剂由企业提供还是药检所自己解决？答 3.国办发8号文中说，找不到参比制剂的需要进行临床有效性试验，那么是先开展药学研究还是直接进入临床有效性试验？答:药学研究是仿制药一致性评价的基础，对于找不到参比制剂需要开展临床有效性试验的，如不涉及产品处方工艺的变更，可按照申报资料要求补充和完善相关药学研究内容，同时通过备案开展临床有效性试验；如涉及处方工艺的变更，需要按照药品注册管理办法的规定先进行补充申请，批准后再进行临床有效性试验。 4.一个缓释品种在选择参比制剂时，原研已停产，只有一个相同剂型相同规格但释放机理不一样的制剂，那可否作为参比制剂？答: 通常对于相同品名不同释放机理的缓释制剂，情况较为复杂。对于释放机理不一致的产品,可以用作研究的对象，但能否作为参比制剂还要视具体情况而定。二、溶出研究类 5.开展溶出曲线人员是不是需要资质认证？答:企业应按照GMP对人员的相关要求开展仿制药一致性研究。 6.在溶出仪机械校验指导原则出台前，已经完成部分研究数据，是否可用？还是需要在机械校验之后重做一遍？答:原则上所有溶出测定数据均应在机械校验通过之后获取。对于机械校验之前的数据是否可用，企业可自行评估可否使用及由此可能带来的风险。 7.溶出方法验证是涉及到的4种介质都要进行线性、回收、耐用性、专属性等方法验证吗？如果做，在某一种介质中溶解性很差，回收和线性还需要做吗？

一致性评价法规汇总

一致性评价法规汇总一致性评价是今年最热门的一个话题，近期国家发布了大量的法规，下面我们共同对相关法规进行梳理。 ======================= 1、总局公告2015年第117号“关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告” ======================= 大家都知道，临床数据核查是制药业2015年的大事件，也被称作“7.22惨案”，公告中要求:“对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整”，共有1622个品种开始第一轮的临床核查。公告中要求用“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”，从源头上保障药品安全、有效，也提到“对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申请”等处罚措施， ======================= 2、国发〔2015〕44号“国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见” ======================= 随后，国务院正式发布44号文，重点针对药品注册中存在的“注册申请资料质量不高;仿制药重复建设、申请，市场恶性竞争;临床急需新药的审批长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册”等问题，正式拉开了本轮药品改革的大幕，也将一致性评价工作上升到国家高度。

第三条提出“加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”。第六条提出“将仿制药由现行的‘仿已有国家标准的药品’调整为‘仿与原研药品质量和疗效一致的药品’。根据上述原则，调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致”。对改革前受理的药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药品质量和疗效一致性问题”。第七条提出“对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果”。 (续)“参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。” (续)“在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册;通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。” (续)“质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。” 第十四条提出“将仿制药生物等效性试验由审批改为备案。” 可以说，后面制定的一系列相关法规，均是以此文件为基础的，如果大家正在从事一致性评价工作，建议认真阅读此文。 ======================= 3、国食药监注[2013]34号“关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” =======================

浅谈中国仿制药物一致性评价

浅谈中国仿制药物一致性评价 2016年03月05日，国务院发布开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，为我国仿制药一致性评价提出政策导向。2016年3月05号发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中明确提出国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。目前，我国批准上市的药品有1.6万件，药品批准文号18.7万个，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个。这些药物中的绝大多数是仿制药，但总体质量比原研药相差很大，这就使得仿制药一致性评价工作刻不容缓。药品一致性评价应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。个人观点，就目前而言，我国的仿制药物一致性评价面临以下几种困难。第一，参比制剂难以寻找；第二，获得参比制剂困难；第三，临床试验基地短缺。针对这些问题，作为一名药学人，希望能为我国的药物一致性评价提出几项建议。对仿制药的质量评价，通行的做法是：要求仿制药必须与原研药进行质量对比和生物等效性研究。主要评价方法是体外溶出度试验和体内生物等效性试验，这两项指标是反映药品等效的重要指标。因此，对于溶出度检查，我国存在溶出媒介单一，参比目录不全等问题，因此我们应该着力建立健全的参比目录，另外采用制剂在4 种不同溶出介质下的溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量的一致性。对于生物等效性的一致性评价，我们应该着力建立一种科学的评价方法，适合本国国情，建立一种可以满足大部分药企生产条件的评价方法。也可以效仿国外，采用体外溶出度代替体内生物等效性的方法，但是不能完全舍弃二者中的某一项评价方法，应该尽力建立一个溶出度和体内生物等效性相辅相成的评价方法！制药一致性评价对于我国而言，异常重要。这不仅仅是我国药品质量的保证，

一致性评价药学申报资料

附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（征求意见稿）第一部分：研究资料信息汇总表（研究综述部分）一、目录 1.1 品种概述 1.1.1 历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2 批准及上市情况 1. 1.3 临床信息及不良反应 1. 1.4 最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5 生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE 格式为 2. 3.P.1） 1.3产品再评价研究（参照CDE资料 3. 2.P.2产品开发” 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种） 1.321处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）

1.322生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4生产（参照CDE资料3. 2.P.3,删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5原辅料的控制 1.6包装材料（基本同 3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1包装材料类型 1.6.2选择依据 1.7质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1质量标准 1.7.2分析方法 1.7.3分析方法的验证 1.7.4批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“ 3. 2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结 192后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种） 193稳定性数据 1.10参比制剂

我国仿制药一致性评价中关于评价方法的选择

目录 1.引言 (1) 2.生物等效性试验 (2) 2.1什么是生物等效性试验 (2) 2.2我国仿制药生物等效性试验所面临的问题 (2) 2.2.1参比制剂难以寻找 (2) 2.2.2获得参比制剂困难 (2) 2.2.3临床基地资源短缺 (2) 2.3我国生物等效性试验所处问题的解决方案 (3) 3.体外溶出度试验 (3) 3.1体外溶出度试验含义 (3) 3.2我国体外溶出度试验现状 (4) 3.2.1溶出媒介单一 (4) 3.2.2参比目录不健全 (4) 3.3对我国体外溶出度试验现状的改善建议 (4) 4.对国外药品一致性评价方法分析 (4) 4.1美国仿制药一致性评价的方法 (4) 4.1.1以生物等效性评价为主 (4) 4.1.2生物等效性豁免理念 (5) 4.1.3更加重视体外溶出度试验 (5) 4.2日本仿制药一致性评价的方法 (5) 4.2.1采用体外溶出度试验代替体生物等效性试验 (5) 5.仿制药一致性评价中两种评价方法的联系 (5) 5.1体外溶出度试验一致，则体生物等效性多数情况下一致 (5) 5.2体外溶出度不一致，则体生物等效性多数情况不一致 (6) 5.3体外溶出度试验与BE试验两种评价方法相辅相成 (6) 5.4仿制药一致性评价两种方法的在联系 (6) 6.我国仿制药一致性评价的选择 (7) 7.结束语 (7) 参考文献 (8)

我国仿制药一致性评价中关于评价方法的选择问题许国瑞【摘要】2016年03月05日，国务院发布开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，为我国仿制药一致性评价提出政策导向。本文从仿制药一致性评价方法出发，通过介绍我国对一致性评价方法选择的困境，国外一致性评价方法的选择以及两种评价方法的在联系，为我国仿制药一致性评价选择合理的评价方法提出建议。【关键词】仿制药一致性评价；评价方法；生物等效性；溶出度 Generics consistency evaluation in our country about the choice of evaluation method [Abstract] March 05, 2016, promulgated by the state council to carry out the quality of generic drugs and curative effect of consistency evaluation opinions, put forward policy guidance for generics consistency evaluation in our country. This article embarks from the generic consistency evaluation method, through the introduction of the plight of consistency evaluation method in our country, foreign consistency, the selection of evaluation methods, two methods of evaluation of inner link, for our country to generics consistency evaluation to choose reasonable evaluation methods are also proposed. 【Key words】generics consistency evaluation; Evaluation method; Bioequivalence. dissolution 1.引言

一致性评价流程梳理分享-20200824

桐晖药业一致性评价流程梳理分享：化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（征求意见稿）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告（2015年第228号）附件-药物临床试验数据现场核查要点申请人补充资料符合要求不符合要求多方进行技术审评临床研究核查报告研制现场核查报告、生产现场检查报告、复核检验报告符合要求的，出具一致性评价申请接收通知书或补充申请受理通知书临床试验数据核查研制现场核查+生产现场检查（3批动态）省局受理流程及形式审查改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求，申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件）。未改变处方工艺的，提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件） BE试验 20151201国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号）化学药BE试验备案信息表 BE样品制备及通过伦理改变处方工艺未改变处方工艺药学一致性评价产品一致性评价参比制剂备案参比制剂选择及药学研究 20160318参比制剂的选择及合规来源参比制剂由企业自行购买，应有合法证明文件。在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂，应提供办理一次性进口所需的《进口药品批件》。 20160318参比制剂的备案流程一致性评价办公室备案。一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。 20160318选择依据（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。参比制剂的研究技术要求（20160328文件）批件领取 CFDA公示及审批一致性评价办公室资料汇总及报送不符合要求的，出具一致性评价申请不予接收通知书或补充申请不予受理通知书，并说明理由药学评价资料 +BE试验资料 BE试验备案 BE临床机构遴选 20160318参比制剂的备案资料要求参比制剂备案表国家局公布评价品种名单企业自行选择品种前期药学研究广州市桐晖药业有限公司

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分

析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类） ◆制剂稳定性和包装考察 ◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录第三阶段：BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免； BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。第四阶段：项目申报

仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则

附件2 仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的生产现场检查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。一、目的一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。二、组织（一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。（二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行检查；对进口仿制药品的境外生产现场进行抽查。 —1 —

（三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内一致性评价药品的生产现场检查。三、程序（一）国内仿制药品 1.申请人提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》时，同时提交生产现场检查申请，应包括《生产现场检查申请表》（附1-1）、《现场主文件》（清单见附1-2）、《生产现场检查准备情况》（附1-3），涉及多个生产场地的，应予详细说明。 2.申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产。 3.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织生产现场检查。应对《生产现场检查申请表》、现场检查准备情况的内容进行审核，并参考现场主文件基于品种的工艺和风险制定检查方案。与申请人沟通检查品种的现场生产安排情况，申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产，应当至少对每个申报品种（规格）的一个批次的动态生产情况进行现场检查。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知明确检查员、检查时间等信息，并要求申请人安排动态生产。 4.检查组一般由2—3名检查员组成，原则上至少包含1名药品GMP检查员。检查组按照检查方案开展检查，并完成生产现场检查报告（附2）。检查组现场对连续生产的三批产品进行抽样，应包含现场检查动态生产批次的产品，现场封签（封签样式详见附3），填写《生产现场检查抽样记录单》（附4）、《生产—2 —

药品一致性评价

SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据，为何要对仿制药进行一致性评价中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。” 对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度

一致性评价现场检查中相关注意事项汇总

一致性评价现场检查中相关注意事项汇总 Last revision on 21 December 2020

一致性评价现场检查中相关注意事项汇总一致性评价注册申报流程首先“一致性”是指仿制药与原研药（或“参比制剂”）的治疗等效（therapeutically equivalent）“治疗等效”又包含了两层含义。 ?一是药学等效(pharmaceutically equivalent)，是指同样的剂型要包含同样量的原料药，并符合同样的或法定的质量标准； ?一是生物等效(bioequivalent)，是指具有同样的临床有效和安全性。仿制药申请又称为简化新药申请，通过简单的PE/BE试验，从而免去大规模临床试验，最终实现可替换性。在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究：包括处方、质量标准，晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研宾以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。具体流程如下：一致性评价生产现场检查程序申报前：需要提交一下资料：《生产现场检查申请表》；《现场主文件》；《生产现场检查准备情况》审评中做好核查准备： 1、首次会PPT 2、现场需要准备的文件

检查中全力配合检查： 1、收到检查通知后及时排产 2、保证检查中相关人员到位 3、做好核查老师接待工作检查后检查后送检：按通知书要求送检；跟踪检验机构结果，及时沟通。药品一致性评价生产现场相关准备资料众多，需要反复核对确保与实际情况相符，提前将资料准备充分。现场检查的特点研制现场核查：药学研制现场核查；临床试验核查（BE试验）；非临床研制现场核查（如有）生产现场检查：报产3批动态现场检查检查的核查主体省局不再实施现场检查核查，而是作为国家局的检查力量参与。通常2-3人，构成通常为：一位GMP专家、一位分析专家及其他。检查关注点真实性（资料真实性）；一致性（车间一致、批量一致、处方工艺、原辅料、设备一致）；数据可靠性（数据可追溯）；合规性（符合GMP要求）一致性评价生产现场检查相关资料准备

FDA仿制药一致性评价指导原则翻译精编版

F D A仿制药一致性评价指导原则翻译公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-

仿制药一致性评价指导原则目录 I. 简介 II. 背景 III. 一致性 A. 一致性定义 B. 一致性范围内的指南 1.在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题 2.有关FDA仍在考虑中的问题 3.更适合通过其他机制回复的问题 C. 一致性范围外的指南 1. 一致性定义中的特殊情况 2. 一致性范围外的主题 3. 一致性范围外的实体 IV. 提交一致性评价 A 如何提交一致性评价 B 一致性评价的内容 C 特殊类型的一致性评价 1. 非活性成分 2. Q1/Q2 制剂 3. 要求多个审核原则的一致性评价 D. ?一致性评价审核原则

V. FDA和提交一致性评价的请求者之间的沟通该指南代表了FDA对该主题目前的看法。它并不会赋予任何人任何权利，也不会约束FDA或公众，如果有替代的方法能够满足法律法规的要求，可以使用替代的方法，如果想探讨替代的方法，请联系该指南首页中FDA负责执行该指南的工作人员。 I. 简介该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向FDA提交仿制药一致性评价，同时描述了FDA针对这些问题提供交流过程。该指南作为2012《仿制药申报者付费法案》（简称GDUFA）实施的一部分。 FDA的指南文件不会构成任何法律强制职责，而是代表了FDA对该主题的目前想法，仅作为参考意见，除非引用了特定的法规或法定要求。该指南中“should”表示的是建议执行的内容，而不是必须执行的。 II. 背景 2012年7月9日 GDUFA被总统作为法律签署。制定GDUFA的目的是希望公众能够越来越快速地获得安全且有效的仿制药，同时降低制药成本。为了应对一系列的监管挑战，在FDA以及仿制药行业代表的讨论中奠定了GUDFA的基础。GUDFA体现了在公开过程（包括定期公开会议、会议纪要、对来自公众诉讼的评论）接收到的信息。商定后的建议被发送到国会，国会举行有关GUDFA（包括来自FDA、仿制药行业和其他利益相关方的证词）的听证会。 GUDFA要求FDA和人用仿制药生产商必须符合相应要求，承担相应义务。依据GDUFA、FDA承诺了明确的提升目标和绩效目标，这些内容在

一致性评价四个关注点

8月25日，CFDA发布《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）》，里面提及向下关键内容：参比制剂对外公布；BE临床机构正式开放；设立原研药、欧美日上市的国产药一致性评价的原则；披露审评审批的多个时间节点。具体内容如下：为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下：参比制剂一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016 年第 106 号）所附 289 个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂时参考。清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案：（一）原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品；（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品。对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展研究，未备案的无需再备案；对已公布的参比制剂存疑的，可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出异议并说明理由，国家食品药品监督管理总局召开专家咨询委员会会议公开审议，并公开审议结果。二、企业报国家食品药品监督管理总局备案的参比制剂全部向社会公开。对国家食品药品监督管理总局未公布参比制剂的品种，由国家食品药品监督管理总局组织专家咨询委员会讨论后区别情况提出如下指导性意见：（一）可以确认符合参比制剂条件的；（二）存疑的；（三）明显不符合条件的。对于（二）（三）两种情况是否继续进行研究或重新选择参比制剂，由企业自主决定并承担相应的责任。三、企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。企业发现所使用的参比制剂产品为假冒产品的，应终止正在进行的研究工作，申报的，应及时向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告并撤回一致性评价申请，视情况免于责任；监管部门发现企业使用的参比制剂产品为假冒产品的，应及时通报相关企业，终止审评审批；已批准上市的要撤销批准文件并向社会公开信息，责成企业作出解释并根据情况立案调查。四、根据《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（国办发〔2017〕13 号），对生物等效性试验机构实行备案制管理。一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行。生物等效性试验发起方可以聘请具备评估能力的第三方按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求对开展生物等效性试验的机构进行评估。 BE试验

关于一致性评价的浅谈

关于一致性评价的浅谈 The latest revision on November 22, 2020

一致性评价浅析一、一致性评价概述 1、背景：中国长期被称为“仿制药大国”，是全球增长最快的医药市场。目前，中国原料药和制剂生产企业约4800家，拥有化药品种批准文号10.5万个，其中仿制药占比超过95%，市场规模约为5000亿元，占世界制药份额的10%。权威人士指出：国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。低水平仿制和恶性低价竞争也使得中国仿制药行业普遍盈利能力较差，平均毛利率只有5%-10%，远低于国际水平40%-60%。 2、评价对象：2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂及“非289目录”的仿制药品。 3、评价时限：“289目录”必须在2018年底前完成仿制药质量和疗效一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册，包括了国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。 4、实施路线：先从基本药物（289个）开始，然后是医保目录内药物，最后扩展到所有仿制药品。 5、对企业意义：预计我国制药企业生产的仿制药品种中将有至少三分之二的上市仿制药品种将难以通过一致性评价被淘汰出局，因此一致性评价可有效净化市场，剔除品质差、甚至安全无效的药品，将淘汰大批中小企业，长期有效改善仿制药质量，提升有实力药企市场份额，从而提高行业集中度。二、一致性评价进展 1、可能消失的品种：根据目前CFDA公布的数据统计来看，在289目录中，仅3家企业在开展评价工作的品种有28个;仅2家开展评价工作的品种31个;仅1家开展评价工作的42个;那么在这之中，很可能存在某产品没有企业通过一致性评价的情况。另外，还有15个品种未开展一致性评价，其中包括了3个被企业放弃的品种。

2017年12月22日已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)-CDE

附件：已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。四、参比制剂的选择作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：

（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。（三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。五、处方工艺技术要求（一）处方注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。

仿制药一致性评价与衡量

仿制药一致性评价一：背景信息 1) 2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”，随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南，真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。 2) 根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求，289种基本药物要求在2018年底完成评价，其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”，对市场和经济意义重大。否则，则存在较大风险失去市场甚至文号不保。二：认识与建议虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则，但当前的法规并不具体，企业左右为难。公司基于长期从事药政法规研究的工作经验，我们对本轮要求的认识如下： 1) 不等不靠、主动研究。 2) 要充分重视对产品的信息回顾与整理，重视仿制药评价的整体策划，为开展研究工作打基础。 3) 重视药学研究。仿制药研究的重点是药学部分，也是国家评价仿制药质量的重要内容，CMC是重中之重，必须先行。 4) 时间紧迫仿制药一致性评价，尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间，实际分解后留给企业的时间已经非常紧张，即使一切顺利也需要20-25个月。 5) 逐步开展，分段进行。仿制药一致性评价是一个综合工程，链条长，费用高。尤其是早年完成注册的产品，注册研究与申报资料更加薄弱，适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。 6) 仿制药一致性评价应分为四个阶段开展

三：优势与业绩仿制药一致性评价工作是一个系统工程，需要完整的服务链条和资源配置，包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队，以及良好的公共资源，并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系，要经得起注册现场核查与临床现场核查。 1) 咨询拥有的优势包括以下几方面： ?建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室，拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验，为中国三大医药技术研究成果转化平台之一，国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一； ?合作动物GLP实验室，比格犬等大动物试验不是问题； ?集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室（海口、长春、南京3个BE基地），BE试验优先快速安排； ? 18年丰富经验的注册团队，轻松化解技术难题。 ? 18年经验丰富的GMP顾问团队，帮助药企提升GMP体系，为工艺的稳定性提供保证。 2) 我们的成绩：已完成近百个国内药品注册，有丰富的药品注册、变更经验。 CMC研究 ?迄今为止，已完成化学药品1-6类制剂品种共30多项的研究开发，包括注射用盐酸二甲弗林、注射用萘普生钠、注射用头孢美唑钠、喷昔洛韦注射液及氯化钠注射液（小针和输液），注射用盐酸大观霉素、氯雷他定片、盐酸氨溴索片、西吡氯铵含片、豆腐果苷分散片、银耳孢糖肠溶胶囊、羟丙甲纤维素滴眼液、复方聚甲酚磺醛软膏等品种。 ?受本所其它课题组或企业委托进行技术服务的制剂品种包括富马酸泰诺福韦酯胶囊、艾拉莫德胶囊、依博素胶囊、丙泊酚微乳、双唑泰软膏等。 ?目前正研发的制剂品种有一类新药盐酸博宁霉素外用冻干粉，改良型创新制剂替格瑞洛自微乳化口服纳米制剂、达比加群酯纳米混悬剂、盐酸博安霉素原位凝胶，以及阿哌沙班片、米铂冻干粉等。 ?申请制剂相关专利8项，其中5项已获授权。 BE试验 ?超过50个FDA BE研究经验 ? 1个EMA BE研究经验 ?超过20个CFDA BE预实验和正式试验项目经验（2016年签署的部分项目） ?盐酸厄洛替尼 ?瑞舒伐他汀钙片 ?沙格列汀片 ?盐酸厄洛替尼片 ?富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ?吉非替尼片 4. 我们能够提供的服务 1) 产品有效成份的BCS分类研究与确定 2) 参比制剂的选择指导与备案 3) 产品与参比制剂的体外溶出度研究与溶出曲线的比较研究 4) BCSⅠ类和Ⅲ类产品的溶解性与渗透性研究

一致性评价

一致性评价的气息让不少公司不少战友憋足了气，接下来会怎样发展我不想做任何预测或评论。但对于固体仿制药，如需做体外溶出曲线考察评价，则首推采用F2因子，这点已经无疑。近来与同事讨论F2相关方法，各有秉持，虽不是什么大分歧，终归还是不利于工作的开展。因此笔者有意翻阅谢沐风老师撰写的溶出系列，读后虽觉已多方考虑，但难免无法涵盖工作中遇到的所有情况，故又查找相关的国外文献进行解疑。自己稍稍总结之后又将谢老师几十页的溶出贴从头学习一遍，且做为“实战”丰富经验。在此将我的一点心得贴出，希望能为大家的工作稍作一些补充（不仅限于一致性评价，对于3类6类药的开发也适用）。同时也恳请大家分享一些相关的心得经验。一、基础原理 1.F2因子是一个评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值。不妨先看其中的计算原理，Rt 为参比制剂的溶出量，Tt为自研样品的溶出量，（Rt-Tt）2是同一时间点，参比制剂与自研样品的溶出量的差值的平方。此刻应该注意到接下来是直接除以n（即样本数），故所谓的F2=50时所代表的10%的偏差是指，所取样品点平均相差10个百分点的标示溶出量，即平均偏差，而不是平均相对偏差。以下将列举一组数据作为解释（见表一）。常见的问题是如何取点。谢沐风老师的溶出系列里面已经分列多种情况，但我思考的是究竟不同选点意味着什么？请见表二。表二4个自研样品与参比制剂的F2值

此处不用在意选点是否符合要求，列举这些并计算旨在揭示选点的奥妙。参比制剂在第四个时间点溶出85%，计算时随着超过85%的点的增加，F2值有增加的趋势。样品2的F2之所以减少，是因为74与72两者之间代表的偏差极小，而且样品2的曲线与参比制剂的曲线近似平行，可视为正常波动。而48到52、32与36那却是个质的不一样。也因此才有超过85%只取一个点。表三中，样品1与参比制剂各点差值均不超过8%，F2计得60.03；样品2在第1个点有15%的差异，其他点均少于8%，F2计得51.09；样品3在第3个点有超过12%的差异，其他点均少于10%，F2计得51.20；样品4在第1个点有超过19%的差异，其他点完全一致，F2计得50.06；样品5在第2个点有超过17%的差异，其他点均少于10%，F2计得48.05。由此可看出，F2因子其实是有很大的局限性的，因为其计算原理是平均了所有选取点的偏差。表三5个自研样品与参比制剂的F2值一般来说，在接近溶出平台后，自研样品与参比制剂的差值相对前面会比较小，这也从本质上说明高溶出点选择越多，F2将越趋向增大。不同的内在品质体现在整个过程而非终点，因此选点必须有品质的代表性。（注意，此处是说代表性，而非谢沐风老师提及的尽量以等分原则选点）何谓品质的代表性？比如说延迟释放（有5至15分钟溶出缓慢，一般低于10%，而后开始较大幅度溶出）、拐点、溶出平台等。笔者有一比较“直观”的想法，就是仅依靠最少的选取点既可重现曲线的大致趋势。一般来说，速释片是一条平躺的抛物线（如图二），所以可选取5、20、30分钟；又如一些“S”型的（如图二），则可选取10、20、30、45分钟。（以上仅针对图中具体情况所选）依据这种“直观”的取点，往往跟谢沐风老师的推荐取点是一致的。 2.按照“直观”的取点，还是有几点需要说的： 2.1尽量选取能体现“细节”的点，即有代表性，仅依靠最少的选取点既可重现参比制剂曲线的大致趋势。而“最少”也限制了取点的数量。 2.2溶出平台选取靠近85%的点，必要时可低于85%。因为溶出建立的是体内—体外相关性，原则上一致性就是要同时起效，而后是缓慢的平台期，故选取已处平台期的点意义不大。亦可选平台期的点，另外规定某时间点的溶出限度（此点可不算入F2计算点，类似质量标准，但不是质量标准，只是作为一种评价的

关于一致性评价的浅谈

分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。 4、实施路线：先从基本药物（289个）开始，然后是医保目录内药物，最后扩展到所有仿制药品。 5、对企业意义：预计我国制药企业生产的仿制药品种中将有至少三分之二的上市仿制药品种将难以通过一致性评价被淘汰出局，因此一致性评价可有效净化市场，剔除品质差、甚至安全无效的药品，将淘汰大批中小企业，长期有效改善仿制药质量，提升有实力药企市场份额，从而提高行业集中度。二、一致性评价进展 1、可能消失的品种：根据目前CFDA公布的数据统计来看，在289目录中，仅3家企业在开展评价工作的品种有28个;仅2家开展评价工作的品种31个;仅1家开展评价工作的42个;那么在这之中，很可能存在某产品没有企业通过一致性评价的情况。另外，还有15个品种未开展一致性评价，其中包括了3个被企业放弃的品种。通用名称持有文号的生产企业总量不放弃评价的企业数量待定的企业数量放弃评价的企业数量开展评价的企业数量甲硝唑胶囊* 14 7 3 4 0