07肿瘤侵袭转移及干预研究(姚运红)
肿瘤侵袭与转移的分子机制研究及治疗策略
肿瘤侵袭与转移的分子机制研究及治疗策略肿瘤侵袭与转移是导致癌症死亡的主要原因之一。
现代医学研究表明，肿瘤侵袭与转移是一个非常复杂的过程。
肿瘤细胞通过一系列分子机制的调控，穿过基底膜和血管壁，进入循环系统，最终到达其他组织器官，完成转移过程。
研究这些分子机制及相应的治疗策略，对于降低肿瘤侵袭与转移的发生率，显得至关重要。
一、分子机制肿瘤侵袭与转移涉及多种分子机制的调控。
其中，主要包括：（一）上皮-间质转化（EMT）EMT是指表皮细胞转变为间充质细胞的过程。
EMT的发生，使得肿瘤细胞获得了向外侵袭的能力。
（二）胶原分解酶类的表达与调控胶原分解酶类是肿瘤侵袭与转移的重要调节因素。
它们能够破坏基底膜和细胞间质的完整性，促进肿瘤细胞侵袭和转移。
（三）VEGF-FGF-EGFR 信号通路VEGF-FGF-EGFR 信号通路是肿瘤侵袭与转移的重要媒介。
它们能够激活多个信号通路，促进血管生成，以及促进肿瘤细胞的生存和增殖。
（四）肿瘤干细胞肿瘤干细胞具有增殖和分化的能力，并且可以获得多种干细胞标志物。
肿瘤干细胞可以耐受放疗和化疗。
同时，肿瘤干细胞也是肿瘤侵袭和转移的关键环节。
二、治疗策略针对分子机制开发有效的治疗策略，对于预防或者减少肿瘤侵袭和转移非常关键。
（一）抑制上皮-间质转化近年来，抑制上皮-间质转化已经成为治疗肿瘤侵袭与转移的重要策略之一。
抑制上皮-间质转化具有减少生长因子诱导的细胞移动和侵袭能力，增强细胞黏附的特点。
针对一些信号通路制定针对性药物，如FGFR抑制剂、VEGF受体抑制剂、Src抑制剂等，这些药物已经用于临床试验，并在一定程度上达到了预期效果。
（二）抑制胶原分解酶类抑制胶原分解酶类是治疗肿瘤侵袭和转移的一种有效策略。
近年来，人类基质金属蛋白酶IV抑制剂PD166285、Pyr-41抑制NF-κB信号通路等药物，已经被证实是有效的胶原酶抑制剂。
这些抑制剂能够减少肿瘤细胞的侵袭性。
（三）针对VEGF-FGF-EGFR 信号通路治疗特异性针对血管生成生长因子VEGF-A诱导的EGFR激活或抵抗力不断加强。
肿瘤转移的机制研究和治疗策略
肿瘤转移的机制研究和治疗策略肿瘤是长期以来人类面临的重大健康威胁之一，不仅具有高发病率和高致死率，还具有较强的转移能力，影响患者的生存质量和生命安全。
肿瘤转移是肿瘤病理生理学的重要研究方向之一，其深入探究与临床治疗密切相关。
一、肿瘤转移的机制研究1. 细胞外基质（ECM）对肿瘤细胞侵袭和转移的影响肿瘤细胞的侵袭和转移受到细胞外基质的调节，特别是细胞外蛋白酶和其抑制剂的平衡关系。
ECM蛋白水解酶包括金属蛋白酶，如MMPs，以及细胞外组织蛋白酶，如酪氨酸蛋白酶和胰蛋白酶。
ECM蛋白水解酶抑制剂包括组织抑制物和金属蛋白酶抑制物。
其中，MMP-2和MMP-9是肿瘤生成和侵袭转移过程中的主要因素。
因此，有关肿瘤细胞侵袭和转移的研究应重点关注ECM分解酶和酶抑制剂在这一过程中的作用机制。
2. 肿瘤干细胞的转移肿瘤干细胞（CSCs）是具有自我更新和分化能力的肿瘤细胞亚群，其参与了肿瘤转移和治疗耐药性的形成。
据研究表明，CSCs 的转移往往与其特殊的表观遗传修饰和细胞外RNA-vesicle分泌有关。
因此，我们需要关注CSCs的特性以及其在肿瘤转移过程中的作用，这可以为肿瘤治疗提供更有针对性的手段。
3. 癌细胞上皮间质转化（EMT）的作用癌细胞上皮间质转化（EMT）是指癌细胞从上皮细胞向间充质细胞转化的过程。
该过程伴随着肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，并导致放射性治疗和化疗的耐药性。
因此，肿瘤转移的机制研究之一是要探究EMT的作用以及其对肿瘤治疗的影响机制。
二、肿瘤转移的治疗策略1. 靶向ECM的肿瘤治疗ECM对于肿瘤细胞的转移非常重要，因此针对ECM的治疗在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。
ECM蛋白水解酶抑制剂和抑制性ECM蛋白治疗是最富前途的肿瘤治疗方法之一。
此类治疗方法可以通过阻止肿瘤细胞ECM水解酶的活性，压制肿瘤细胞的侵袭和转移，同时也可以通过ECM抑制蛋白针对ECM分解酶进行改变，从而帮助阻止肿瘤的蔓延。
肿瘤侵袭与转移
• Interactions regulating the activity of small GTPase
第八章 肿瘤的侵袭和转移
肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的分子生物学 阻止肿瘤转移存在问题及发展方向
第一节 肿瘤转移的基本过程
一、肿瘤侵袭（tumor invasion)
指恶性肿瘤细胞从其起源部位沿组织间隙 向周围正常组织扩张性增生的过程。其 标志是肿瘤细胞突破基底膜
肿瘤侵袭生长行为有以下特点： 侵袭的肿瘤细胞能侵占和排挤周围正常 组织，但瘤细胞并未与原瘤灶分离 对周围正常组织的功能有干扰或破坏
二、肿瘤转移（tumor metastsis)个别瘤细胞能脱离原发肿瘤，通过侵润在周围间质中 生长，通过淋巴管或血管迁移至其他部位继续增殖生 长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。 继发灶可再增殖，继发侵袭生长和形成新的肿瘤，并 进一步发生转移，产生继续扩散和转移。
侵袭生长是癌组织扩张的先行活动，转移是瘤体达到 一定数量和体积后才会出现的现象。转移时伴有侵袭 生长，但侵袭生长并不一定发生转移，两者相辅相成。
➢ NDPK regulates the MAPK pathway by modulating the phosphorylation site of the kinase suppressor of Ras (KSR)
➢ NDPKA functions as a GAP of Rad
•Interaction with transcription factors
肿瘤侵袭与转移ppt课件
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
附表 骨髓和区域淋巴结中ITC的检测与 原发性肿瘤部位的关系
原发性肿瘤
骨髓检出率
肾癌 乳腺癌 胃癌 结-直肠癌 前列腺癌 非小细胞肺癌 胰腺导管癌 食管癌
引自Hermenek(1999)
~20% ~30% ~30% ~30% ~35% ~50% ~50% ~40%
区域淋巴结 检出率
~15% ~90% ~50% ~45% ~15% ~75% ~50%
20
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
1. 整 合 素 α2β1 （ VLA-2 ） ， α3β1 （ VLA-3 ） ， α5β1 （ VLA-5 ） 和 α6β1 （ VLA-6 ） 在 癌 细 胞 表达的改变（增加或减少），视具体 的癌瘤而定。
2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌 细胞的侵袭转移潜能呈负相关。
3.CD44 在多种高转移性癌细胞上呈 高表达。
1
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肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部 位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶 组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续 而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称 为转移。前者称为原发瘤，后者称为转 移瘤或继发瘤。
成成份：各型胶原纤维、弹性纤维、糖蛋白 和蛋白聚糖。 ECM降解酶系统包括五类降解酶，其中以基质 金 属 蛋 白 酶 （ matrix metalloproteinases,MMPs）最为重要。
肿瘤细胞的转移与侵袭机制
肿瘤细胞的转移与侵袭机制癌症是一种由于细胞命运受到了一定程度的损害导致未受控制的细胞生长。
虽然癌症的治疗取得了一些进展，但依然是一种危害巨大的疾病。
其一大特点是肿瘤细胞的转移和侵袭能力。
肿瘤细胞的转移和侵袭是癌症治疗和预防的重要研究方向。
本文将介绍关于肿瘤细胞的转移和侵袭机制的研究进展。
1.肿瘤转移的类型癌细胞的转移是癌症的主要致命因素之一。
肿瘤转移指的是癌细胞从原始肿瘤位点移动到其他部位，并在那里正常组织中增殖和形成继发性肿瘤的能力。
根据癌细胞移动的方式和转移的路线，肿瘤转移可分为两种类型：局部转移和远处转移。
局部转移是指癌细胞从原发肿瘤扩散到与其相邻的淋巴结和周围组织。
远处转移是指癌细胞离开原发病灶，进入其他部位，包括肝、肺、骨和脑等器官。
这种转移往往是癌症的主要因死原因。
2. 肿瘤转移的流程肿瘤细胞的远端转移需要经过一系列复杂的流程，涉及到肿瘤细胞内部的改变和激活，以及与周围环境的交互。
在癌症的早期阶段，癌细胞与正常细胞具有相似的表型和功能。
随着时间的推移，癌细胞的倍增时间逐渐缩短，细胞凋亡率降低，细胞间及细胞与基质之间的互作发生了变化。
这些改变使癌细胞从正常细胞转变为癌细胞，并拥有了肿瘤发生的基本特征。
此外，在癌症细胞中还发现了很多启动子和抑制子并且其调控程度也发生了变化。
为了获得新的物质和能量，癌细胞需要进一步扩散和侵入周围组织。
这是由于一些蛋白质和糖类的表达增加，增强了癌细胞的识别和附着能力。
此外，癌细胞还会将新的细胞自由放出到血道系统或淋巴道系统中。
在移动过程中，一些癌细胞会脱落并分离出来，形成单个或小团的“微转移”。
为了形成远处转移，在新领地上开始繁殖和扩散，癌细胞需要达到大量被称为“微环境”的条件。
此环境通常由激活的血管和细胞外基质分子构成。
此时，癌细胞需要更多的变化和适应能力来适应新环境并繁殖。
3.肿瘤细胞转移的机制在肿瘤细胞转移和侵袭过程中，细胞发生了许多变化，包括表型变化、及细胞对细胞外基质的附着和迁移能力等。
肿瘤转移的百般花样儿，都逃不过这篇顶刊重磅综述的火眼金睛！
肿瘤转移的百般花样儿，都逃不过这篇顶刊重磅综述的火眼金睛！解螺旋公众号·陪伴你科研的第2511天肿瘤转移，科研常青树转移是人类在攻克肿瘤的过程中要面临的重大挑战，研究转移相关的机制有助于提高我们对它的认识。
另一方面，肿瘤除了被视为基因病、免疫病，也被视为代谢病！从代谢的角度来看肿瘤转移，可能对很多人来说都有些新鲜，这方面的综述就可以帮助我们拓开视野，找到新的研究思路和方向。
2021年1月18日，来自比利时鲁汶大学肿瘤学系的细胞代谢与代谢调节实验室的Sarah-Maria Fendt教授和肿瘤微环境与耐药性实验室的Gabriele Bergers教授，联合在影响因子53.03分的国际著名杂志Nature Reviews Cancer上发表了题为“The metabolism of cancer cells during metastasis”的重磅综述！！为了帮助大家学习和工作，本工最近通读了全文，将其翻译成了中文，方便大zi家ji 学习参考，希望大家都能有所收获！摘要转移形成是大多数癌症患者死亡的主要原因。
尽管对此进行了广泛深入的研究，但转移播种和定植仍然是科学家们尚未解决的挑战。
直到最近，人们才注意到这样一个事实，即转移性癌细胞在转移级联过程中的每一步都会选择性地、动态地调整它们的新陈代谢。
此外，许多转移瘤与它们起源的肿瘤相比，表现出不同的代谢特征，使它们能够在新的环境中生存和生长。
因此，与阶段相关的代谢特征可能为预防或减少转移提供了治疗窗口，而靶向转移灶中新出现的代谢特征可能有助于根除肿瘤。
介绍远处器官的转移病灶在很大程度上是无法治愈的，是导致癌症患者死亡的主要原因。
尽管如此，转移形成本身在肿瘤中也是一个罕见的事件，因为癌细胞需要克服多种环境障碍才能成功地出现在其他器官上。
作为第一步，癌细胞需要运动、侵袭和进入肿瘤血管系统，直接或通过淋巴系统进入血流。
虽然许多癌细胞可以找到进入血液循环的途径，但大多数癌细胞会在这个过程中屈服，只有少数癌细胞能够渗出、增殖（expand）并成功地在其他器官上定植。
CBL结合PBL教学模式在肿瘤病理教学中的应用
2019年8期教海探新高教学刊CBL结合PBL教学模式在肿瘤病理教学中的应用*姚运红，唐泽立，成莹，胡新荣*（广东医科大学基础医学院，广东东莞523808）肿瘤病理学的内容比较多，教学时数有限，教学任务非常繁重。
传统理论课教学比较枯燥，学生对知识的掌握程度不高，单纯对知识点的描述很难让学生产生学习的兴趣。
如何在有限的时间内，将学生培养成为既具备扎实的理论基础又具有临床思维能力的人才，已经成为目前医学教育的迫切要求[1]。
我们在肿瘤的内容的实验教学过程中，在部分内容采用传统教学模式基础上增加以案例为基础（CBL）和以问题为中心（PBL）的讨论式教学，本文对该教学模式在肿瘤转移这一方面的教学实施情况归纳如下。
一、CBL联合PBL教学模式在肿瘤教学中的应用CBL联合PBL教学模式在肿瘤实验教学中主要分为三个阶段，具体如下：1.小组讨论阶段，该教学模式首先是组建学习讨论小组，老师在肿瘤实习前一周将肿瘤内容相关的典型案例及以案例为基础设置的一系列问题发给学生，学生利用多种渠道进行自主学习，特别是对肿瘤章节的重点和难点内容进行学习。
每位学生在课外独立完成讨论提纲；在实验课上进行分组讨论，由小组长负责汇总大家的讨论意见，形成一个比较集中的结论。
2.总结阶段，各小组长把本组讨论后的最终结论在班上汇报。
3.教师讲评阶段，教师分别从各知识点，具体的内容、存在的问题等角度进行总结[2]。
肿瘤的重点内容之一是肿瘤的转移，我们以结肠癌这一案例为基础和针对这一案例提出一系列问题为中心，其中特别针对转移有关方面知识的，进行讨论式教学。
如转移的途径，形态特征，转移的机理，对机体的危害等，这些信息量大，对纯理论不容易理解和掌握的内容进行讨论，以加深学生的印象。
二、肿瘤病理教学的现状肿瘤是一类常见病、多发病，其种类繁多，几乎可发生于全身所有的组织器官。
肿瘤学这一章节作为病理学总论中的重要内容，目前，肿瘤的教学主要存在以下问题：肿瘤的异型性，肿瘤的扩散途径，肿瘤对机体的影响等知识内容较抽象，医学生都不容易理解及掌握。
【肿瘤侵袭转移相关microRNAs的研究进展】肿瘤的研究进展
【肿瘤侵袭转移相关microRNAs的研究进展】肿瘤的研究进展·144·中国肺癌杂志2010年2月第13卷第2期Chi n J Lung Can cer, Fepuar y 2010, Vol.13, No.2·综述·肿瘤侵袭转移相关microRNAs 的研究进展王海兵综述陈晓峰王和勇张慧君审校【中图分类号】 R734.2 DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2010.02.13 Advances of microRNAs Correlated with Invasion and Metastasis of Tumors Haibing WANG, Xiaofeng CHEN, Heyong WANG, Huijun ZHANGDepartment of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200433, ChinaCorresponding author: Xiaofeng CHEN, E-mail: ; Heyong WANG, E-mail: This study was supported by grants from National Science Foundation of China (to Xiaofeng CHEN)(No.30872553) and (Heyong WANG)(No.30800631).近年来大量研究表明 microRNAs（miRNAs ）与人类多种肿瘤的发生发展及侵袭转移存在着密切关系， miRNAs 可能成为一类新的致癌基因或抑癌基因，它们通过抑制靶mRNA 翻译或诱导靶mRNA 降解在转录后水平调控基因表达，具有癌基因或抑癌基因的功能，参与肿瘤的发生、发展及侵袭转移。
肿瘤病因发病学及侵袭转移(2010研究生)
致癌谱广：食道癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、 致癌谱广：食道癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、 膀胱癌 膀胱癌 亦属此类。 实验用的 4-NQ亦属此类。 亦属此类
(4) 真菌毒素： 真菌毒素： 以黄曲霉毒素(aflatoxin)研究得较多。 研究得较多。 ☆ 以黄曲霉毒素 研究得较多 存在于霉变的花生、玉米、谷类。 ☆ 存在于霉变的花生、玉米、谷类。
控制或消灭该病毒的感染， ④ 控制或消灭该病毒的感染，能预防其 相关的肿瘤。 相关的肿瘤。
目前，已知的致瘤病毒至少有600株 目前，已知的致瘤病毒至少有600株， 600 其中150多株能使体外培养细胞发生恶性转 其中150多株能使体外培养细胞发生恶性转 150 化，分DNA病毒和RNA病毒两大类。 DNA病毒和RNA病毒两大类。 病毒和RNA病毒两大类
(3) 人T细胞白血病病毒 细胞白血病病毒 (Humon T-cell Leukemia Virus,HTLV) 引起人的T淋巴细胞白血病，淋巴瘤， 引起人的 淋巴细胞白血病，淋巴瘤，属 淋巴细胞白血病 Ⅰ型；引起AIDS为Ⅲ型。 引起 为
二、内在因素 内在因素 (一)遗传因素 一 遗传因素 遗传因素 1.肿瘤的遗传现象： 肿瘤的遗传现象： 肿瘤的遗传现象 (1)肿瘤的种族差异 肿瘤的种族差异 肿瘤的种族差异 某些肿瘤在不同种族间的发病率具有明显的 不同，例如鼻咽癌在中国人发病率最高， 不同，例如鼻咽癌在中国人发病率最高，松果体 瘤在日本人的发病率比其他民族要高十几倍，但 瘤在日本人的发病率比其他民族要高十几倍， 乳腺癌白种人则远比黄种人为多； 乳腺癌白种人则远比黄种人为多；黑人很少患 Ewings肉瘤，但Burkitt氏淋巴瘤的发病率却很 肉瘤， 肉瘤 氏淋巴瘤的发病率却很 高。
(三)生物性致癌因子、致癌病毒 三 生物性致癌因子、致癌病毒 生物性致癌因子
细胞侵袭转移实验报告
一、实验背景肿瘤细胞侵袭和转移是恶性肿瘤发展过程中的关键环节，直接影响患者的预后和治疗效果。
本研究旨在通过细胞侵袭转移实验，探究肿瘤细胞侵袭和转移的分子机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。
二、实验目的1. 观察肿瘤细胞在体外侵袭和转移的能力。
2. 分析影响肿瘤细胞侵袭和转移的关键因素。
3. 为肿瘤的预防和治疗提供实验依据。
三、实验材料与仪器1. 材料：人乳腺癌细胞系MCF-7、Matrigel基质胶、Transwell小室、DMEM培养基、胎牛血清、胰蛋白酶、细胞计数试剂盒、侵袭和转移相关抗体等。
2. 仪器：倒置显微镜、酶标仪、离心机、冰箱、培养箱等。
四、实验方法1. 细胞培养：将人乳腺癌细胞系MCF-7接种于DMEM培养基中，置于37℃、5%CO2的培养箱中培养。
2. 细胞侵袭实验：将Matrigel基质胶铺在Transwell小室的多孔滤膜上，将MCF-7细胞接种于Transwell小室的上室，下室加入含胎牛血清的DMEM培养基作为趋化剂。
培养24小时后，取出小室，用4%多聚甲醛固定，结晶紫染色，观察肿瘤细胞的侵袭情况。
3. 细胞转移实验：将MCF-7细胞接种于Matrigel基质胶中，模拟体内肿瘤细胞侵袭转移过程。
观察肿瘤细胞在基质胶中的侵袭和转移情况。
4. 数据分析：采用ImageJ软件对侵袭和转移实验结果进行定量分析，计算侵袭和转移细胞的数量。
五、实验结果1. 细胞侵袭实验：结果显示，MCF-7细胞在Transwell小室中具有侵袭能力，细胞数量随培养时间的延长而增加。
2. 细胞转移实验：结果显示，MCF-7细胞在Matrigel基质胶中具有转移能力，细胞数量随培养时间的延长而增加。
六、实验讨论1. 本实验结果显示，MCF-7细胞在体外具有侵袭和转移能力，这与肿瘤细胞在体内的侵袭和转移行为相一致。
2. 细胞侵袭和转移的分子机制复杂，涉及多种信号通路和细胞因子。
本研究为探究肿瘤细胞侵袭和转移的分子机制提供了实验依据。
肿瘤转移实验报告
肿瘤转移实验报告引言肿瘤转移是一种严重的疾病，其发生和发展对患者生命和健康造成了严重威胁。
为了深入研究肿瘤转移机制以及寻找有效的治疗方法，本实验对肿瘤转移进行了实验研究。
实验目的本实验的目的是通过肿瘤细胞的移植来模拟和研究肿瘤转移过程，了解肿瘤细胞的浸润、迁移和侵袭能力，为肿瘤转移的治疗提供科学依据。
实验材料与方法1. 实验动物：选用实验室常用的小鼠作为实验动物。
2. 肿瘤细胞株选择：选择外科手术切除的肿瘤组织，制备单细胞悬液。
3. 移植模型建立：将肿瘤细胞悬液注射到小鼠体内，建立肿瘤移植小鼠模型。
4. 观察指标：观察小鼠体内转移肿瘤灶的数量、大小和分布情况。
5. 统计分析：使用合适的统计学方法对结果进行分析。
实验结果1. 肿瘤移植小鼠模型的建立成功，并成功观察到转移肿瘤灶的形成。
2. 转移肿瘤灶的数量和大小与移植细胞数量和移植部位有关。
3. 转移肿瘤灶多分布于受体器官的远隔部位，如肝脏、肺部等。
讨论与分析1. 本实验成功建立了肿瘤转移小鼠模型，模拟了肿瘤细胞在机体内的迁移和分布过程。
2. 经过观察发现，肿瘤细胞的迁移能力与其侵袭性密切相关，侵袭性较高的细胞更容易导致远隔器官的转移灶形成。
3. 转移肿瘤灶的形成涉及到多个环节，包括肿瘤细胞逃逸血液循环、靠近远隔器官、侵入和定植等过程。
结论通过本实验，我们成功建立了肿瘤转移小鼠模型，并观察到了转移肿瘤灶的形成过程。
通过对肿瘤转移机制的研究，我们可以更深入地了解肿瘤转移的过程和发展规律，为肿瘤转移的治疗提供科学依据。
进一步的研究可以结合影像学和分子生物学等技术手段，探索肿瘤转移的更深层次机制，为临床治疗提供更有效的方法。
参考文献：1. Smith A, et al. (2018). Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges. Nature Medicine, 25(12):176-188.2. Li X, et al. (2019). Modeling tumor invasion and metastasis in Drosophila. Disease Models & Mechanisms, 12(5), dmm041087.。
炎症反应促进肿瘤的侵袭和转移的研究进展
炎症反应促进肿瘤的侵袭和转移的研究进展摘要：恶性肿瘤严重威胁人类健康，其侵袭和转移是肿瘤患者死亡的重要原因。
大量研究表明，肿瘤微环境对肿瘤细胞的侵袭和转移有着重要的作用。
肿瘤细胞在肿瘤微环境中会受到多种因素的影响，其中炎症反应产生的多种炎症细胞、细胞因子等会为肿瘤细胞的恶性转化提供有利条件。
关键词：炎症反应；肿瘤侵袭转移；炎症细胞；细胞因子中图分类号：（77）文献标识码：A 文章编号：1007-7847（2015）02-0160-05Recent Progresses on Inflammation-mediated Promotion of Tumor Invasion and MetastasisTANG Ya-ni，SUN Yang，YE Mao”（College of Biology，Hunan University，Changsha 410082，Hunan，China）Abstract：Malignant tumor is a great threat to human health. Invasion and metastasis of tumor cell are the major cause of death for cancer patients. Recent studies show that tumor microenvironment is very important factor in the regulation of tumor invasion and metastasis. The progress of tumor malignant transformation can be promoted by inflammation via the secretion of inflammatory cells and cytokines.Key words：in flammation；tumor invasion and metastasis；inflammatory cells；cytokines （Life Science Research，2015，19（2）：160?164）肿瘤的侵袭转移是肿瘤的恶性特征之一，是大多数癌症病人死亡的主要原因。
肿瘤干细胞在肿瘤侵袭转移中的作用机制及功能相关信号通路研究进展
肿瘤干细胞在肿瘤侵袭转移中的作用机制及功能相关信号通路
研究进展
陆翰杰;秦艳茹
【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2016(000)007
【摘要】肿瘤干细胞是肿瘤组织中存在的少量具有自我更新能力和分化潜能的细胞。
目前可通过一些干细胞分子标志物（ CD177、CD133、CD44等）对其进行识别。
肿瘤干细胞可通过上皮间叶转变途径诱导肿瘤细胞侵袭，通过趋化因子诱导肿瘤细胞迁移，并能够诱导肿瘤组织血管生成。
肿瘤干细胞可通过多种信号转导通路如Wnt／β-cate-nin信号通路、Notch通路、Patched通路等参与肿瘤的侵袭和转移。
【总页数】3页(P94-96)
【作者】陆翰杰;秦艳茹
【作者单位】郑州大学第一附属医院，郑州450052;郑州大学第一附属医院，郑州450052
【正文语种】中文
【中图分类】R73-3
【相关文献】
1.T淋巴瘤侵袭转移诱导因子1分子作用机制及肿瘤相关研究进展 [J], 张源;王馨悦;董兵;林贞花
2.microRNAs在调控结直肠癌肿瘤干细胞相关信号通路中的作用机制 [J], 袁涛;文坤明
3.胃癌肿瘤干细胞相关信号通路及靶向治疗研究进展 [J], 高云鹤;马连港;蔡爱珍;郗洪庆;陈凛
4.肿瘤干细胞相关信号通路在胃癌发生发展中的研究进展 [J], 席小龙;姜波健;俞继卫
5.肿瘤干细胞相关信号通路与食管鳞癌的研究进展 [J], 沐雨;李苏宜
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Clone
本实验室进行裸鼠体内筛选高转移癌株：
CNE-2Z-H5
BALB/c nude mice
Nine times
Spontanous metastasis Tissue culture
2. 微环境和机体免疫状态
（1）毗邻细胞 旁分泌各种生长因子， 促进肿瘤生长 （2）血液流变学改变 表现 血浆粘稠度及 红细胞密度高
转移率%
7.5 31.4 13 100
3. 瘤细胞运动能力增强
细胞系 36h
(μm/h) LA1 LAD LA5 CNE2L4 CNE2L2 198 285 316 16.94 28.94 0 16 32 13 100
转移率%
参与调控肿瘤细胞运动的因子
促进瘤细胞运动与生长，如 EGF,肝细胞生长因子等 刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子， 如：自分泌运动因子(AMF) 刺激瘤细胞运动而抑制其生长， 如TGF,干扰素等
4. 瘤细胞产生蛋白水解酶增加
主要包括 • 血浆纤维蛋白溶解酶原激活物 （Plasminogen activators,PA) • 组织蛋白酶(cathepsins) • 基质金属蛋白酶
(Matrix metalloproteinase,MMPs）
（四）瘤细胞进入脉管系统 • 新生脉管管壁不完整 • 瘤细胞通过运动、粘附、侵袭血 管基底膜而进入脉管
• 介导细胞与细胞、细胞与ECM 之间粘附，为淋巴细胞的归巢受 体 • 具有信号转导作用 • 通过影响细胞粘附、运动和胞外 基质降解而参与肿瘤转移
(三) 肿瘤血管生成与转移
1. 血管生成的过程 ⑴ 血管内皮基底膜降解 ⑵ 内皮细胞向肿瘤组织迁移 ⑶ 内皮细胞增殖 ⑷ 管腔及血管网形成 ⑸ 形成新基底膜
① 继发器官脉管内皮细胞
及细胞外基质结构
② 化学趋化因子作用
③ 器官相关的免疫状态 ④ 各种生长因子作用
鼻咽癌转移 裸鼠模型
肿瘤发生转移 需要哪些条件？
三、肿瘤细胞发生转移的条件及 转移特点 （一）转移发生的条件 1.细胞变异—转移异质性
瘤细胞遗传不稳定 异质性演进
转移亚克隆优势生长 依据
转移异质性实验依据1977 Fidler
（Fidler,IJ Surgical Oncology Clinics of North America. 2001，10（2）：257-269）
转移有什么特点？
肿瘤转移特点
1. 不同肿瘤其转移能力有差异 低转移 基底细胞癌、脊髓瘤、 唾液腺腺样囊性癌、软骨肉瘤、 高转移 甲状腺滤泡型腺癌、黑 色素瘤
微小转移检测方法
• 聚合酶链反应和逆转录聚合酶链反应 PCR、RT-PCR 高效率、高灵敏度、高特异性、操作 简便,现已能测定组织、体液中的单个 癌细胞 诊断特异性尚存在争议 • 定量ＰＣＲ法 具有更高的特异性和敏感性
微小转移检测方法
• 癌基因直接检测法 肺和6例癌组织均有ＭＵＣ1基因表达, 正常淋巴结无 • 端粒酶活性检测 外周血端粒酶活性,反映血液微转移 的情况,是一种潜在的预后指标。
（2）钙粘蛋白(Cadherin)
• 为跨膜糖蛋白家族 E-CD:上皮组织 P-CD:上皮、胎盘 N-CD:神经组织
• 基因定位于16q22-q23.1
• E-CD 和 Catenin 构成复合体 介导同源细胞粘附
• E-CD 的低表达促进多数肿瘤 侵袭转移
(3) 免疫球蛋白类粘附分子 •主要介导细胞与细胞间粘附 • 包括ICAM-1、VCAM-1、 NCAM等 • ICAM-1， VCAM-1过表达，肿 瘤侵袭能力强 • NCAM 低表达，促进转移
H-Ras gene
Transfection
小鼠T淋巴瘤细胞 BW5147(无侵袭转移力）
体外侵袭 体内转移
提示：H-Ras促进BW5147 侵袭转移
以NIH/3T3细胞为对象的研究 还发现：H-Ras 可以改变某些 基因表达水平
活性或表达高
Osteopontin Calcyclin 组织蛋白酶L 组织蛋白酶B MMPs
五、肿瘤侵袭转移的分子机制
(一) 肿瘤转移的基因表达调控 1.癌基因(Oncogenes) 研究表明：多种癌基因与转移相 关，如 Myc, Mos,Raf, Fos,Ras等
• 以Ras为例： Ras 家属：N-Ras,K-Ras, H-Ras
实验依据：Collard(1987) H-Ras gene
x
• Transport of CO2 and toxic components away from the tissue
• Mediate tumor metastasis
2. 肿瘤血管生成的调节
（五）瘤细胞与脉管粘附及瘤栓形成
• 循环中的瘤细胞互相粘连或与血 小板粘附形成瘤栓。 • 瘤细胞通过粘附分子介导与内皮 细胞粘附（选择素、整合素及其 受体等） • 但瘤细胞与内皮细胞粘附有异质 性
（六）瘤细胞穿出血管 内皮细胞 层损伤
内皮下基 底膜暴露 瘤细胞 运动进 入间质 瘤细胞 粘附 降 解 基底膜
The distribution of secondary growth in cancer of the breast Lancet, 1889
Seed: tumor cell with metastatic potential Soil: microenviroment
转移器官特异性的机制
(1) 肿瘤细胞表型的差异 ------异质性 表现 细胞表面糖蛋白复合物、抗原、 酶活性、运动能力等 如 EGFR(-)/EGFR(+)
活性或表达低
TIMP TIMP-2 Jun Fos
2. 抑癌基因 目前已发现的抑癌基因近20种 如Rb,P53,P15,P16,APC等。 实验证实： 高转移肺癌
细胞系PG
P53wtmRNA 低于正常
PCR-SSCP检测p53,CD44v突变情况
P53突变 CD44v6突变
3. 转移抑制基因— nm23 发现 Steeg(1988)从小鼠黑色素 瘤细胞系中克隆出 基因 定位17q22,533bp 有两个亚型H1,H2
C. nm23-H2基因常出现点突变，蛋 白结构被破坏
（二）粘附分子与肿瘤转移
1. 粘附的类型
细胞间粘附(同质 或异质）
细胞与ECM粘附
2.粘附分子的种类与作用 （1）整合素(integrins)
•整合素为跨膜糖蛋白 •由α和β两个亚基构成异 二聚体 • 参与不同细胞间及细胞 与细胞外基质粘附 • 受多种活化因子活化
（七）转移灶生长及再侵袭转移 • 瘤细胞与靶器官的实质细胞粘附 • 瘤细胞和靶器官分泌各种生长因 子刺激瘤细胞增殖 • 新生血管形成
微小转移的概念
1971年 Huvos 直径<2ｍｍ Fisher直径<1.3ｍｍ 1980年 Black直径小于受累淋巴结的 20%作为标准 1993年国际抗癌联盟(UICC)1～2ｍｍ 目前, 直径<2ｍｍ
Cancer
Invasion & Metastasis
Liver Metastasis of Lung Cancer
主要内容
一、概述 二、侵袭、转移的定义 三、癌转移的条件及特点 四、肿瘤转移过程 五、肿瘤转移的分子机制
什么是转移？
• 肿瘤侵袭（Invasion)
– 是指恶性肿瘤细胞离开原发灶而侵 犯邻近组织并继续增殖的过程。
瘤细胞间桥粒减少 瘤细胞表面负电荷增加 钙粘蛋白表达水平下降 瘤细胞表面受体改变 瘤细胞表面纤维连接蛋白减少
2. 瘤细胞表面负电荷增加
实验表明：
细胞系
MFC-C-64 MFC-C-38 CNE2L4 CNE2L2
电泳率
0.73μm/sec/v/cm 0.83 μm/sec/v/cm 0.76 μm/sec/v/cm 1.36 μm/sec/v/cm
肿瘤转移(Metastasis)
– 是恶性肿瘤细胞脱离原发部位，通过 各种渠道转运到不连续的靶组织中继 续增殖，形成同样性质肿瘤的过程。
•远隔部位继发瘤形成 •继发瘤继续生长 •继发瘤再侵袭转移
• 人类对肿瘤侵袭转移的认识
–肿瘤是高度异质性的细胞群体 –转移是一个多步骤、序贯的复杂 过程 –转移的发生是多因素相互作用的 结果
（3）机体的免疫反应 （4）细胞粘附性改变 瘤细胞—瘤细胞间粘附力下降 瘤细胞—细胞外基质(ECM)粘 附力增高
肿瘤转移的条件
四、肿瘤转移过程及其影响因素
Fidler
（一）原发瘤的形成与生长 即正常细胞的转化和生长
（二）肿瘤血管生成 • 始于肿瘤直径达1-2mm • 与宿主血管网互相联系
• 受血管生成因子和抑制因子
• 肿瘤可转移至淋巴结(包括新鲜 淋巴结和石蜡切片)、骨髓、外 周血及其他体液等,较多见的取 材为淋巴结、骨髓、外周血。
微小转移检测方法
• 细胞学方法 癌细胞数量很少,鉴别良、恶性细胞仍有 困难,其特异性和敏感性差,阳性率1% • 连续切片法 工作量繁重,费时费力 7%～ 33% • 免疫学方法 抗上皮细胞膜/骨架成份的单克隆抗体检测 肺癌、乳腺癌、结肠癌等播散至外周组织 中的癌细胞。
蛋白 17KD, 与核苷酸二磷酸激 酶(NDPK)高度同源
功能
A. 通过与NDPK相似途径参与细 胞 分化、信号转导的调控
B . 影响微管的聚合以调节细胞运动
C. 影响G蛋白的信号转导过程
与转移的关系
A. 在多数肿瘤中，nm23-H1表达水 平与转移潜能呈负相关
B. 在癌转移过程中，出现等位基因 缺失，造成其蛋白功能异常
(4) 选择素（selectins)
• 包括 L-选择素 存在于白细胞表面 E-选择素 内皮细胞 P-选择素 参与瘤细胞与血小板粘附