药物毒理学讲座-2011

根据前一阶段的实验结果，判断是否进行下
一阶段的实验。
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不同阶段的毒理学试验项目
我国现有毒理学评价程序多数为4个阶段。
《化妆品安全性毒理学评价程序》为5个阶段。 新药研究分为全身用药的毒性试验、局部用 药的毒性试验、特殊毒理研究，三部分。 化学物的种类不同，用途不同，试验方法和
先后顺序不同(如化妆品、食品，口皮急毒顺序不
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如同“毒物”和“非毒物”是相对的一样，化
学物质的毒性高低具有相对意义。
对于毒性，一定要强调“量”的概念。任何化
学物质，只要达到一定的剂量，对机体都具有毒性 ，而低于某一剂量水平时，则不具有毒性。 如人体必需的微量元素Se、食盐等； 毒性大的非人体必需化学物，在某一剂量范围
内对机体不呈现损害作用，有的反而对某种疾病有
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5. 安全范围(margin of safety)
有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，
以TI评价药物的安全性并不可靠。 安全范围指ED99~LD1(或ED95~LD5)之间的距 离。值越大越安全。
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6. 外源化学物(xenobiotics)：
以前叫外来化合物，指存在于人类生活的外界环境
中、可能与机体接触并进入机体的化学物质；它们并非 人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，也不是维 持正常生理功能和生命所必需的物质，但可由外界环境 经一定环节和途径与机体接触并进入机体，在体内呈现
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10. 剂量—反应关系(dose-response
relationship) 表示化学毒物的剂量与某一群体
中质效应的发生率之间的关系。
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11. 剂量—效应关系(dose-effect
relationship)
表示化学毒物的剂量与个体
或群体中发生的量效应强度 之间的关系。
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安全系数 种属差异,动物实验,外推到人。 试验组 不同剂量组 阴性对照组
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第四阶段，包括：
♫ ♫
慢性毒性试验； 致癌试验。 目的：获得NOAEL或LOAEL，
为制订卫生标准提供参考数据。
特点：时间长、费人力物力。
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(七)
药物毒理学研究的发展
随着医学科学和医药工业的进步和发展，研制和开发了 大量新药，对医治人类疾病,保障人类健康起到了巨大作用。
但由于1961年反应停(thalidomide)药害事件发生，使28
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对不同化学品(食品添加剂、药物、农药、化妆 品、工业化学物等)，由于接触方式、途径、剂量不 同，按照不同的国家标准，采用不同行业规范程序 进行评价。
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毒理学安全性评采用分阶段试验的原则(考虑
急性危害、慢性危害、远期危害)。各阶段试验之
间有关联，要按顺序进行。 如急性毒性实验是所有毒理学实验的基础； 慢性毒性实验的剂量、观察指标的选择要参 考亚慢性毒性实验的结果。
产业性 化学物
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(六) 毒理学安全性评价
我国现有的毒理学安全性评价程序：
《食品安全性毒理学评价程序》 《农药安全性毒理学评价程序》 《新药(农药)毒理学研究指导原则》 《化妆品安全性毒理学评价程序》
《化学品毒性鉴定管理规范》(入世为与国际接轨颁布)
实验室研究质量规范(good laboratory practice,GLP)， 对毒性鉴定机构的认证、实验室要求作出明确规定。
治疗作用，如As、Pb。
因此，剂量(dose)是化学物质毒性的决定因素。
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化学物质的毒性除主要取决于剂量外，还与化学
物对机体的作用条件(如接触途径、接触方式：包括
接触次数、时间、间隔等)、理化特性(如溶解度、分
散度、挥发度、比重、硬度)、环境因素(如气温、气 湿)、宿主因素(如物种、品系、性别、年龄、遗传素 质、免疫水平、健康状况、营养状况)等有关。 因此，探讨化学物对机体的生物学作用，关键是
作用剂量和作用条件。即在严格控制条件下通过实验
研究(动物实验)观察药物对机体及其组成部分的作用
规律及其原理。
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★ 9. 半数致死剂量 (median lethel dose,LD50)，或半数 致死浓度(LC50)：指化学毒物能够引起受试对象死亡一半 所需要的剂量或浓度。又称致死中量。为一统计量。 毒物的毒性大小，通常用动物急性毒性试验所得出的
同学们好！
药物毒理学实验设计与原理 讲 座
郑州大学公共卫生学院 职业卫生与职业医学教研室 李时恩
公卫院 室
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内容提要
●
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概述
药品临床前毒性试验 药效试验研究的基本要求
●
药效学试验举例
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一、概述
(一)实验设计
(design of experiment, DOE)
药物的安全性，是保证药品质量的重要环节，随
着新药的国际化，国际间相互利用安全性试验数
据也日益增加。
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为此，英国1968年颁布药品法，1971年成
立了药物检定机构和药物安全委员会。此后，在 药物市场经济推动下，许多发达国家开始重视药 物和其它化学品对人类生殖的影响，首先是致畸 性(teratogenicity)，WHO于1967年在国际疾病分
化学物质急性毒性分级
级 极 剧 别 毒 毒 大鼠口服LD50
(mg/kg· WB)
相当于人的致死剂量
( mg/kg· ) WB ( g /人 )
＜1 1~50 51~500 501~5000 5001~15000 ＞15000
稍尝 500~4000 4000~30000 30000~250000 250000~500000 ＞500000
良好的设计是顺利进行科学研究和数 据统计分析的先决条件，也是获得预期结 果的重要保证。
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设计包括专业设计和统计设计两部分：
专业设计是从各专业角度考虑实验的科学安
排，是基础。包括选题，建立假说，确定研究对
象和技术方法等；
统计设计则是从统计学角度，考虑设计的科
学性和逻辑性，使研究结果具有重现性，更可靠，
同)。
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第一阶段，包括：
♫ 急性毒性试验；
♫
局部毒性试验。
目的：主要是测定LD50或LC50，并进行急性毒性分
级，为其它试验提供剂量参考依据，并推测靶器官。
农药、化装品要进行
♫ ♫ ♫ ♫ ♫ 皮肤、黏膜刺激试验； 眼刺激试验； 皮肤致敏试验； 皮肤光毒试验； 光变态反应试验。
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第二阶段，一般包括：
小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生 理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至 危及生命的化学物质。 “毒物”与“非毒物”的概念是相对的。
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8. 毒性(toxicity)
的能力，称为毒性。
化学物能够对机体造成损害
在同等剂量下,化学物质对机体损害能力越大， 其毒性越高。相对于同一 损害指标，需要剂量越小 的化学物质，其毒性越大。
流行病学
卫生毒理学
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(五) 药物毒理学及其相关术语
1. 毒理学(toxicology) 是研究化学物质对机体
的生物学作用及其机理的学科；
研究化学物质对机体的有益作用，即通过影响
机体器官的生理功能或细胞代谢活动达到防治疾病 的目的，属药物学范畴； 研究化学物质对机体的有害作 用及其防护措施，属预防医学范畴。
国家中出生了8000多短肢畸形儿，引起世界各国极大关注， 使医学界首次认识到对母体安全的化学药物对胎儿产生不可 逆损伤。由此揭开药物和其它环境化学毒物致畸的研究序幕 。人们在要求药效的同时，更注意其安全性。
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一种药物的药理概况，决定于临床前的药理 和毒性研究，在供使用前必需了解预期药效、药 理性质、毒性作用，有助于显示其使用安全性。
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2. 药物毒理学(drug toxicology)
是研究药物
在一定条件下，可能对机体造成的损害作用及其机
理，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对
靶器官毒性作用机制进行研究的一门学科。
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毒理学 研究毒性物质对机体的有害 作用及其发生、机制、结果以及危 害因素的科学。主要用于对外源性 物质的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学
是毒理学的一个相对年轻的分 支，已广泛体现在新药临床前安全 性评价、临床试验及临床合理用药。
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3. 药物是一把双刃剑
俗话说：“是药三分毒”，“再好的刀枪要 也不如不割破”，“月满则缺,物极必反”。其实 在现代医学中许多药物的研究与研发都是基于药 物毒理学展开的。最普通的例子就是对于蛇毒和
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第三阶段，包括：
♫ ♫ ♫ 亚慢性毒性试验； 生殖及发育毒性试验； 代谢试验。 亚慢性毒性试验目的：确定反复接触受试物所引起
的毒性效应、强度、靶器官，初步估计NOAEL或 LOAEL，为慢性毒性试验和致癌试验提供剂量、指标参 考依据。 生殖发育毒性试验包括：致畸试验；繁殖试验。目 的：观察对生殖过程的影响。 代谢试验目的：了解受试物在体内的吸收、分布、 消除情况，判断蓄积性。
LD50或LC50来表示。化学毒物的急性毒性与LD50呈反比，
即急性毒性越大，LD50的数值越小。 经口、经皮毒性用LD50表示， 单位mg/kg· BW)； 吸入毒性或对水生动物的毒性用LC50表示， 单位 mg/m3或mg/L。
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LD50或LC50是评价化学毒物急性毒性大小最
重要的参数，也是对不同化学毒物进行急性毒性
分级的基础标准。
我国农药的急性毒性分级
级 剧 高 别 毒 毒
(mg/kg· WB)
经口LD50 ＜5 5~ 50~500 ＞500
经皮LD50
(mg/kg· WB)4h
吸入LC50
(mg/m3)2h