81-第四代头孢菌素研究进展及合成综述

NH2 H H H N S O O N CH3 COOH
CH3 H3C CH3 N+H H3C NH S O
H H H N S N O COOH O O CH3
头孢头头头
(Cefadroxil)
头孢拉定
(Cefradine)
头孢头头
(Cefathiamidine)
8
第二代头孢菌素的特点
抗菌活性：对G+菌活性与第一代相仿或略 差，对G-菌比第一代强； 酶稳定性：对β-内酰胺酶比较稳定； 药代学：半衰期延长，组织穿透力增加， 体内分布广，可渗入脑脊液中； 对肾毒性明显减少，低于第一代。
5
各种类型头孢的化学结构
R1 O O H H H N S N R2 COOH R1 O O H N OCH3 H N S R2 COOH
头孢 头 头 头
头头头 头
R1 O
H N O
OCH3 H N
O R2 COOH
R1 O
H HH H H N C N O R2 COOH
氟 头孢 头
碳头 孢 头
6
第一代头孢菌素的特点
OCH3 H N
O S COOH N N N CH3 N
氯 碳 头 孢 (Loracarbef)
拉 头 头 孢 (Latamoxef)
12
第三代头孢菌素的特点
抗菌活性：广谱，对G+菌活性不及第一、 二代头孢菌素，对G-菌包括肠杆菌属、绿脓 杆菌及厌氧菌均有较强的作用； 酶稳定性：对β-内酰胺酶有较高稳定性； 药代学：半衰期较长，体内分布广，组织 穿透力强，有一定量渗入脑脊液中； 对肾脏基本无毒性。
CH3 C COOH O CH3 N N H2N S O O COOH 头孢头头 (Ceftazidime) H H H N S N N+ H2N N S
OCH3 N H H H N S O O COOH 头孢头头 (Cefodizime) OH N CH3 N S S COOH
HO O NH OH O O COOH 头孢匹头 (Cefpiramide) H H H N S N S N N N CH3 N
4
头孢菌素的分类和分代
从1964年礼莱公司的全球第一个头孢菌素头孢噻 吩上市以来，发展非常快，到现在为止，全球临 床使用的头孢类抗生素已有六十多个。 这些头孢品种按照药理性能和时间先后而分成几 代，每一代产品都有自身特点。目前，市面上已 经有第四代、国外已经有了第五代产品。 结构特点上除了普通的头孢，还包括头霉素、氧 头孢和碳头孢几种特殊结构类型。
头孢洛林 (Ceftaroline) CH3 H N O O O ON S S S N CH3COOH N+ CH 3
头孢托罗前体药 (Ceftobiprole Medocaril)
头孢洛林前体药 (Ceftaroline Fosamil)
20
第四、五代头孢品种介绍
1.
2.
第四代头孢菌素： 头孢吡肟（Cefepime） 头孢匹罗（Cefpirome） 头孢唑兰（Cefozopran） 头孢噻利（Cefoselis） 第五代头孢菌素： 头孢托罗（Ceftobiprole） 头孢洛林（Ceftaroline）
四．
总结、展望
2
头孢菌素类药物的全球市场地位
2009年全球药品市场销售增长约7%，销售 额达到8370亿美元。而且，在未来的5年， 仍将以5-8%的速度增长，销售额有望达到 11000亿美元。 2009年全球抗感染药品市场销售额为370 亿美元。而其中头孢菌素占23.5%，据各类 抗感染药物之首。
(Cefepime)
头孢匹罗
(Cefpirom)
OCH3 N N H2N S O O H H H N S N COO(Cefoselis) OH N+ N N NH2 H2N S N N
OCH3 H H H N S O O 头孢克定 N COO(Cefclidin) OCH3 N O C2H5 N+ CONH2 CH3 H2N CH3 头孢唑肟酯 N S N O O COOCH2OCOCMe3 (Ceftizoxime pivoxil) (已中止) H H H N S N N+ CONH2
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第五代头孢品种
OH N N S N H2N O O O OH O N H N S N N H H2N N S N O O O ON N O H N S S S N N+ CH 3 CH3
头孢托罗 (Ceftobiprole) OH N N S N H2N O O O OH O N H N S N N O O O H3C O O HO HO O N S N H P N N O
CH2COOH H H H N S O O COOH 头孢头头 (Ceftibuten) N H2N N N S
OCH3 H H H N S O O N CH3 COOCH2OCOC(CH3)3
N H2N S
头孢头头酯
(Cefetamet pivoxil)
OCH3 N N H2N S O O H H H N S N N OCH3 COOCH(CH3)OCOOCH(CH3)2 头孢头肟酯 (Cefpodoxime proxetil) H2N S N
头孢噻利
(已中止)
OCH2F N N H2N S N O O H H H N S N COO(Ceflurenam)
头孢露棱
(已中止)
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第五代头孢菌素的特点
抗菌活性：超广谱，对MRSA、VRSA等G+菌 耐药菌也有很强的作用； 酶稳定性：对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳 定性增强 ； 药代学：半衰期长； 不良反应：无肾毒性。
OCH3 H H H N S O O COOCH2OCOC(CH3)3 头孢头头酯 (Cefditoren pivoxil) N N S CH3
15
第三代头孢菌素主要品种（特殊结构）
H N OCH3 H N COOH H N O O COOH 头 孢 头 头 (Cefminox) OCH3 H N
N N O N N COOH CH3 头 孢 头 唑 (Cefmetazole)
CONH2 HOOC S O O COOH 头 孢 头 头 (Cefotetan) S H N OCH3 H N S S N N N N CH3 HOOC NH2 H H H N O O N HO Cl COOH O O H N
H3C O
N N O O 头孢头头 NH O
H H H N S N O COOH (Cefoperazone) S N N N CH3 N
N H3C
14
第三代头孢菌素主要品种（口服）
OCH2COOH N N H2N S O O COOH 头孢克肟 (Cefixime) 头孢头头 H H H N S N CH2 H2N N N S O O COOH (Cefdinir) OH H H H N S N CH2
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第三代头孢菌素主要品种（注射）
OCH3 N N H2N S O O H H H N S N CH2OCOCH3 COOH H2N N N S O O COOH 头孢头头 (Ceftriaxone) OCH3 H H H N S N S CH3 N NH O N O
头孢噻肟
(Cefotaxime)
CH2NH2 O
H H H N S N N O N N COOH CH2COOH 头孢头头 (Ceforanide) N S
头孢头头 (Cefamandole)
OH H H H N S O N N O N N COOH CH2SO3H 头孢头头 (Cefonicid) N S
10
第二代头孢菌素主要品种（口服）
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头孢吡肟（Cefepime）
美国BMS研发，1993年首次在法国和瑞典上市， 商品名Maxipime （马斯平）； 知识产权：原料和制剂的专利已分别于2007年和 2008年到期； 剂型：注射剂，盐酸头孢吡肟和L-精氨酸组成； 规格：0.5g、1.0g； 作用与用途：抗菌谱广，对大多数G+和G-菌，包 括多数耐氨基糖苷类或第三代头孢菌素的菌株均 有效。用于治疗由敏感菌引起的中、重度感染， 下呼吸道感染，泌尿道感染，皮肤和软组织感染， 腹腔感染，败血症/菌血症，儿童脑脊髓膜炎等。
H H H N S O O COOH O N O NH2 HO
NH2 H H H N S O O COOH 头孢丙烯 (Cefprozil) N
CH3
O
头孢头头
(Cefuroxime)
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第二代头孢菌素主要品种（特殊结构）
H N S O O COOH 头 孢 头 头 (Cefoxitin) OCH3 H N S OCONH2 NC S H N O OCH3 H N S S
第四代头孢菌素 研究进展及合成综述
天津市医药集团技术发展有限公司 周永健 2010-7-30
目
一．
1. 2.
录
头孢菌素类药物概况
头孢菌素类药物的市场地位 头孢菌素的分代和分类
二．
1. 2.
第四、五代头孢菌素品种介绍
第四代品种介绍 第五代品种介绍
三．
1. 2.
百度文库
第四、五代头孢菌素的合成
头孢菌素合成概况 第四、五代头孢菌素的合成
NH2 H H H N S HO O O COOH 头孢头头 (Cefatrizine) N S N N N H
NH2 H H H N S O O 头孢头定 N OCH3 COOH
NH2 H H H N S O O 头孢克洛 N Cl COOH
(Cefroxadine)
(Cefaclor)
H3CO
N
H5C2 N O
N CONH HOHC O O CH3 O
S S N N N CH3 N
HOOC S NH2
S S N N N CH3 N
头 孢 头 头 (Cefbuperazone)
F F S O
H N O
OCH3 H N
O S COOH N N N OH N
氟氟头孢
(Flomoxef)
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第四代头孢菌素的特点
抗菌活性：对G+菌活性强，对青霉素敏感 或耐药的金葡菌有效，对G-菌作用较差； 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对β-内酰胺 酶稳定性差； 药代学：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 不良反应：对肾有一定毒性。
7
第一代头孢菌素主要品种
S O O COOH 头孢噻头 (Cefalotin) O 头孢噻头 H H H N S N O CH3 S O O COOH (Cefaloridine) 头孢唑头 H H H N S N O N+ N N N N H H H N S O O COOH (Cefazolin) N S N N S CH3
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第二代头孢菌素主要品种（注射）
HO3S O O 头孢头头 H H H N S N N+ COOH CONH2 H2N N S O O COOH 头孢头头 (Cefotiam) H H H N S N S N N N N CH2CH2N(CH3)2
(Cefsulodin)
OH H H H N S O O COOH N S N N N N CH3
抗菌活性：广谱，对G+菌作用比第三代强， 特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活 性； 酶稳定性：与β-内酰胺酶亲和力减低，不易 被酶水解，对β-内酰胺酶高度稳定； 药代学：具有亲水性、亲脂性的两性分子， 从而药物易透过细菌外膜的膜孔； 不良反应：无肾毒性。
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第四代头孢品种
OCH3 N N H2N S 头孢吡肟 O O H H H N S N COON+ CH3 H2N N N S O O OCH3 H H H N S N COO头孢唑兰 N+ H2N N N S N O O OCH3 H H H N S N COO(Cefozopran) N+ N N
N S O
H H H N S N O COOH 头孢匹林 (Cefapirin) O O CH3 N
C O
H H H N S N O COOH 头孢头头 (Cefacetrile) O O CH3
NH2 H H H N S .HCl O O 头孢头头 N CH3 COOH
(Cefalexin)
NH2 H H H N S O HO O N CH3 COOH
3
头孢菌素类药物的国内市场地位
据统计： 2009年中国药品市场总额达到了4000多亿元，而其中 抗感染类药物是使用量和金额最大，占23.71%，在我 国15大类药物中居于首位。 抗感染类药物的9个小类中，市场份额最大的是头孢类 抗生素，占了50%以上， 5年平均增长率为25.36%。
头孢菌素类药物不论在全球，还是在国内都占据 重要的地位。