他汀类药物对缺血性卒中的保护作用机制
他汀类药物预防缺血性脑卒中的效果分析
修 复 ， 向调 节 机 体 的 免 疫 功 能 。笔 者 采 用 在 西 医 常 规 对 双
痊 愈 ： 烂 愈 合 ， 血 及 白纹 消退 ， 糜 充 无 应治 疗 的基 础 上 ， 据 患 者 体 质 状 态 而 分 别 选 用 如 黏 膜 保 护 根 剂甘 草 泻 心 汤 、 胃肠 动 力及 代谢 调 整 剂 大 柴 胡 汤 、 中药 干扰 素 小柴胡汤 、 通表里的防风通圣 散、 补气 血的炙甘草 汤、 宣 大 振 奋 机 体 机 能 的 附子 理 中 汤 、 泄 内火 消 除 焦 虑 的 除 烦 汤 等 。 清
如 此 对 患 者偏 颇 的体 质 状 态 进 行 纠 正 ， 而 调 整 患 者 内 环 境 从 见表 ｌ 。
例（ ） ％
２１ 疗 效评 定 标 准 ．
自觉 症状 者 ； 显效 ： 烂 愈 合 ， 糜 白纹 消 退 ２ ３以上 ， 状 明 显 减 ／ 症 轻 者 ； 转 ： 变 消退 不 到 ２ ３ 症 状 减 轻 者 ； 效 ： 疗 前 后 好 病 ／ ，志 Ｍｏ ｅｎＪｕｎ ｌ ｆ ｎ ｇａ ｄＴ ａ ｉｏ ａ Ｃ ｉｅｅａ ｄＷｅｔ ｎＭｅ ｉ ｎ ０ ０ Ｍ ｙ ９ １ ） ｄ ｒ ｏｒａ ｏ Ｉｔ ｒｔ ｒｄ ｉ ｌ ｈｎ ｓ ｎ ｓ ｒ ｄ ｉｅ １ ａ ，１ （ ５ ｅ ｅ ｔｎ ｅ ｃ ２
［］ 庞劲秋 ， ２ 布静 秋 ．中药 治 疗 １ 扁 平 苔 藓 的 免 疫 调 节 作 用 ［ ］ ３腔 Ｊ．
中华 １ 医学 杂 志 ，９ ８ ３ （ ） ４ ３腔 １ ９ ，３ １ ：９
２ ２ ２ ２组 痊 愈 １ 后 随访 观 察 情 况 ． ． ａ
他汀类药物在缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防中作用
他汀类药物在缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防中的作用【摘要】目的对他汀类药物在缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防中的作用进行评价分析，为今后的临床预防以及合理用药工作提供可靠的参考依据。
方法抽取在2010年1月至2012年12月间本院收治的缺血性卒中/短暂性脑缺血发作患者218例，将其按照病情程度分成高危组、极高危ⅱ组、极高危ⅰ组，对这三组患者入院后与随访3个月的临床用药情况进行统计分析。
结果本组218例患者中在住院期间预防性应用他汀类药物者115例，应用率为5275%，其中极高危ⅰ组他汀类药物应用与指南的符合率较高危组与极高危ⅱ组高（p005）。
详见表2。
23住院期间与随访3个月后他汀类药物应用情况比较经统计，住院期间患者他汀类药物应用率为5275%，与指南符合率为5275%；随访3个月后患者他汀类药物应用率为2248%，与指南符合率为2290%。
由此可知，随访3个月后患者他汀类药物应用率以及与指南符合率均较住院期间发生显著降低（p羟甲基戊二酰酶a（hmgcoa）属于一种胆固醇合成限速酶，hmgcoa还原酶的降脂机制主要为：在进入人体后发生水解，生存相应的活性酶竞争性抑制hmgcoa还原酶，进而对hmgcoa的转化产生阻断作用，降低内源性胆固醇合成量，进而达到降低血清ldlc以及tc水平，并且其可以使载脂蛋白b以及甘油三酯的水平得以降低，使高密度脂蛋白胆固醇水平得到轻度升高[7]。
已有研究证实，他汀类药物具有显著的调脂效果，特别是能够降低ldlc水平，为临床上具有显著疗效的调脂药[8]。
曾有文献报道：对患者展开积极有效的胆固醇水平控制为防治缺血性脑卒中的一个关键因素，其在脑卒中以及短暂性脑缺血发作的预防中发挥了重要作用[9]。
近几年的流行病学调查结果显示，tc与ldlc为诱发缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作的主要危险因素，对其给予合理的他汀类药物可产生显著的预防效果[10]。
本次研究中对他汀类药物对缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作的二级预防作用进行了研究。
他汀在卒中二级预防中的地位和作用
Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060
ARBITER 立普妥80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块
0.04
0.03 IMT的平均变化 (mm) 0.02
p＝0.03
卒中二级预防危险分层及LDL-C目标值
临床描述
缺血性卒中或TIA，属于以下 任一种情况：
•有动脉-动脉栓塞证据 •有脑动脉粥样硬化易损斑块证据
缺血性卒中或TIA，伴以下任 一危险因素：
•糖尿病 •冠心病 •代谢综合征 •未戒断吸烟 •· 颅内外动脉粥样硬化斑块证据
危险分层
极 高 危 (I)
启动他汀 的LDL-C
不明原因
出血性组 16％ 30％
HR:0.70(0.49,1.02)
29％
HR:0.81(0.57,1.17)
25％
HR:0.85(0.64,1.12)
23％
HR:0.87(0.61,1.24)
Goldstein et al. Neurology. 2007
多因素回归分析模型： 基线特征及血压变化与出血性卒中风险
他汀 治疗方案
LDL-C 目标值
<2.1mmol/L （80mg/dl）
立即启动
强化降脂
或
极 高 •极高危 (II) 危 (II)
>2.1mmol/L （80mg/dl）
降低幅度 >40%
强化降脂
其它缺血性卒中或TIA
•高危 高危
>2.6mmol/L （100mg/dl） 标准降脂
<2.6mmol/L （100mg/dl） 或
2期高血压： SBP ≥160 或 DBP ≥100
他汀类降脂药能降低缺血性脑卒中患者再发卒中的风险
他汀类降脂药能降低缺血性脑卒中患者再发卒中的风险目的观察他汀类药物在缺血性脑卒中二级预防中的作用。
方法将2006年以来在本院住院治疗的脑卒中/TIA患者60例随机分为他汀干预组和对照组。
对照组仅接受康复治疗及危险因素治疗,干预组在对照组治疗基础上加用阿托伐他汀20 mg 1次/d治疗,观察3年内两组患者再发脑卒中/TIA,死亡以及其他心血管事件发生率。
结果干预组再发脑卒中/TIA,冠脉事件发生率低于对照组,而死亡率,脑出血发生率两组却无明显差异。
结论他汀类药物能有效预防脑卒中/TIA患者再发心脑血管事件的发生。
【Abstract】Objective To observe the effects of statins on second prevention of ischemic stroke and transient ischemic attack.Methods 60 cases with ischemic stroke or transient ischemic attack which were collected from March 2006 to January 2007 were divided into control group and statins-treating group randomly. The control group only received routine treating containing rehabilitation care and risk factors controlling. The statins-treating group received atorvastatin 20 mg qd except routine treating. The incidence ofischemic stroke/transient ischemic attack recurrence,death,other heart-cerebral vessel events were collected within 3 years.Results The incidence of ischemic stroke/ transient ischemic attack recurrence,coronary artery events in statins-treating group was lower significantly than in the control group,and no significantly deference was found in the incidence of death and encephalorrhagia between two groups.Conclusion Statins can reduce incidence of ischemic/ transient ischemic attack recurrence,coronary artery events.【Key words】Ischemic stroke/ransient ischemic attack;Statins;Second prevention血脂异常是导致缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)的危险因素之一,他汀类药物显著降低心脑血管疾病的发生和死亡[1]。
他汀类药物与卒中
双 盲对 照试验 ， ４４４例 有 冠 状 动脉 疾 病 和 高 胆 将 ４ 固醇血症 的 患 者 随 机 分 组 后 接 受 辛 伐 他 汀 （ Ｏ～ ２
４ ｇｄ 或安 慰 剂 治 疗 。 随访 ５年 后 ， ０ｍ ／） 与安 慰 剂 相
比 ， 伐他 汀 使 卒 中风 险 下 降 ３ ％ 。近 年 来 ， 对 辛 ６ 针 他汀 类药 物进行 的 多项大样 本 随机试 验都 得到 了相 似 的结 果 。胆 固醇 与复发 事件 研 究 （ ｈｌ ｔ ｏ ｎ Ｃｏｅ ｅ ｌ ｄ ｓｒ Ａ Ｒ ｃｒ ｎ ｖｎ 。 Ａ Ｅ） 对 ４１９例有 心肌 梗死 病 ｅｕｒ ｔ ｅ ｔ Ｃ Ｒ ｅ Ｅ ｓ ５
・
综述 ・
他汀 类药 物 与卒 中
Ｓ ａｉ ａ ｄ Ｓ ｒ ｋ ｔｔ ｍ ｎ ｔｏ ｅ
乔 曼丽
摘要 他汀类药物能够明显降低卒 中的发病风险 ， 其作用机制 除调 节血脂之外 ， 更重要 的是 多重血 管
保护作用 。在严格掌握剂量 、 适应证 、 禁忌证 ， 并且在必要时定期 随访 和监测 的情 况下 ， 他汀类药物 的
史和高胆 固醇血症 的患者随机分组后分别给予普伐 他 汀 （ ０ｒｅ ） 安慰 剂 治 疗 ， ４ ｄ 或 ｎｄ 随访 ５年后 ， 与安 慰 剂组 相 比 ， 普伐 他 汀组 所 有 类 型 卒 中 的患 病 率 降低
３ ％ ， 暂 性 脑 缺 血 发 作 （ｒ ｓ ｎ ｓｈｍｉ ａａｋ ２ 短 ｔｎｉ ｔｉ ｅ ｃ ｔｃ， ａ ｅ ｃ ｔ ａａ 减 少 ２ ％ ， ｚ） ７ 而且 出血性 卒 中 风 险未增 加 。缺血 性 疾 病 普 伐 他 汀 长 期 干 预 研 究 （ ｏｇｔ ｍ Ｌ ｎ－ ｒ ｅ
阿托伐他汀对急性缺血性脑卒中治疗作用研究进展
阿托伐他汀对急性缺血性脑卒中治疗作用研究进展周 婷1,刘瑞珍2摘要:阿托伐他汀具有降血脂㊁抗血栓㊁抗炎㊁抗氧化㊁稳定斑块等作用,在预防和治疗缺血性脑卒中方面广泛使用㊂本研究综述阿托伐他汀在治疗急性缺血性脑卒中方面的作用及研究进展㊂关键词:急性缺血性脑卒中;阿托伐他汀;研究进展 中图分类号:R743.3R255.2 文献标识码:A d o i :10.3969/j .issn .16721349.2014.11.040 文章编号:16721349(2014)11138703 急性脑卒中是指由于急性脑循环障碍所致的局限或全面性脑功能缺损综合征,又称急性脑血管病事件㊂根据现代流行病学研究,脑卒中是一种严重危害人类生命和健康的常见疾病,是目前我国人口三大死亡原因之一,具有高发病率㊁高死亡率㊁高致残率㊁预后差等特点,给家庭㊁社会及国家造成严重的经济负担和精神损失,其中以缺血性脑卒中即脑梗死多见㊂急性缺血性脑卒中(脑梗死后一周)后脑损伤可引起脑组织坏死,各种炎性因子释放,导致不同程度的脑水肿,最初为血管源性水肿,后期合并细胞毒性水肿㊂坏死灶由中心坏死区及周围缺血半暗带组成,缺血半暗带由于存在侧支循环,如果能在短时间内恢复血流,则该处脑组织损伤可逆㊂阿托伐他汀是3羟基3甲基戊二酰辅A (HMG COA )还原酶抑制剂,属于第三代他汀类药物,具有水溶性和脂溶性,受饮食影响很小,主要用于预防和治疗心脑血管疾病,其主要作用为降胆固醇(TC )㊁三酰甘油(TG )㊁低密度脂蛋白(LDL )等,近年来阿托伐他汀在治疗脑卒中方面发挥了抗炎㊁抗氧化㊁抗血栓㊁稳定斑块㊁逆转斑块㊁改善内皮功能等多效性作用,有很大的脑保护作用,大量临床研究和动物实验证实了在急性缺血性脑卒中其多效性作用比降脂作用更重要[13]㊂下面阐述阿托伐他汀在治疗急性脑卒中中的作用㊂1 降 脂高血脂是脑梗死发生的重要危险因素之一,他汀是HMG COA 还原酶抑制剂,可以阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,抑制胆固醇在肝细胞内合成,降低血浆胆固醇和脂蛋白水平,反馈性刺激肝细胞表面低密度脂蛋白受体数量和活性,增加LDL 的摄取和分解代谢,也能减少LDL 的生成和数量㊂最终能降低胆固醇㊁低密度脂蛋白㊁三酰甘油㊂2 抗炎㊁抗氧化动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的发病基础,炎症反应在动脉粥样硬化的形成中扮演重要角色㊂他汀类药物通过抑制炎症反应而发挥其治疗缺血性卒中的作用㊂IL 1,IL 6,IL 17,IL 18,基质金属蛋白酶作者单位:1山西医科大学在读研究生(太原030001),E mail :331986280@qq .com ;2山西医科大学第二临床医学院通讯作者:刘瑞珍,E mail :331986280@qq .com (MMPs )㊁高敏C 反应蛋白(hs CRP )㊁血管细胞间黏附分子1(VCAM 1)㊁细胞间黏附分子1(ICAM 1)㊁纤溶酶原激活物抑制剂(PAI 1)㊁超氧化物歧化酶(SOD )㊁丙二醛(MDA )㊁脂联素(APN )等参与梗死后炎症反应,进一步加重脑组织损伤,他汀可以减少炎症介质,稳定斑块,抗氧自由基,改善神经元存活,减轻脑水肿㊂3 抗血小板缺血性脑血管病尤其是急性脑梗死的发病是诸多因素参与的复杂过程,血小板活化功能亢进与缺血性脑血管病的关系密切㊂阿托伐他汀能降低急性脑梗死患者血浆hs CRP 和血小板膜糖蛋白含量,其作用机制可能是通过减轻炎症作用,抑制血小板活化,从而减少血小板的黏附和聚集,抑制动脉粥样硬化作用[4]㊂内皮细胞NO 合成酶对他汀剂量依赖性,抑制内皮细胞增厚,同时他汀能增加内源性组织型纤溶酶原激活物,具有抗血栓形成功能,促进侧支循环,减少炎症介质,增加梗死半暗带血供,促进血栓溶解,减少再梗死机会,减少梗死面积,提高临床预后[5]㊂4 稳定㊁逆转斑块不稳定斑块与血栓栓塞性缺血事件密切相关,至少15%~20%的缺血性脑卒中是由于颈动脉粥样硬化所致㊂他汀可以通过稳定斑块在急性缺血性脑卒中中发挥重要作用㊂他汀除了直接降低胆固醇浓度㊁缩小斑块脂核外,还可改变斑块中胆固醇结晶的形状和结构,直接溶解胆固醇结晶,减少斑块破裂机会,从而缩小和稳定颈动脉斑块㊂有动物试验表明[6],通过降低COX 2,MMP ,防止斑块内血管形成和斑块破裂,与降胆固醇作用无关㊂在抗动脉粥样硬化方面,抗炎作用远大于降胆固醇作用㊂5 改善内皮功能快速而持续的高水平内皮素(ET )使脑微血管持续收缩㊁痉挛,使灌注降低,脑血流量大大减少,加重梗死灶及周围缺血㊁缺氧,半暗区扩大,脑组织和血管内皮细胞变性坏死㊂NO 参与脑血管基础张力的调节,可抑制血小板聚集,改善血流灌注和减少缺血性损伤,增加血液纤溶性,降低纤维蛋白原的含量,但过量的NO 产生和释放则通过自由基或其他途径产生神经毒性,使缺血区边缘组织向梗死发展㊂有研究发现,阿托伐他汀可显著降低急性脑梗死患者血浆中ET 和NO㊃7831㊃中西医结合心脑血管病杂志2014年11月第12卷第11期含量,减轻缺血性脑损伤㊂他汀能增强血管内皮生长因子的表达㊁新生血管形成㊁神经祖细胞增殖㊁突触发生和改善神经功能㊂早期给予临床剂量的他汀治疗,可以通过增加神经和血管生成来提高缺血性损伤后脑的修复作用㊂阿托伐他汀独特的三环结构可以直接进入血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用,在2013年AHA/ASA急性卒中指南将他汀的地位进一步提升,对曾使用他汀的患者,在卒中急性期应继续使用他汀治疗,阿托伐他汀具有明确的证据支持其对卒中患者神经功能预后的改善作用㊂他汀药发挥作用存在剂量依赖性,经过许多临床研究表明增加剂量效果有明显不同[7]㊂大剂量阿托伐他汀适用于所有急性脑卒中㊂提高临床结局,降低死亡率,减少脑卒中复发[812]㊂多个动物试验表明他汀能减少梗死面积,改善临床结局㊂一项前瞻性研究表明[13],卒中后立即他汀治疗与提高生存率之间有一致性的相关,而且这种生存率的提高可持续至一年时,在校正其他已知的主要影响卒中预后的决定因素后依然存在㊂卒中急性期他汀治疗还可改善早期及一年功能预后,并在校正其他预后因素后有早期获益的统计学趋势㊂一项关于他汀使用和缺血性卒中预后的Meta分析,收集了113000以上的病人数据,发现他汀在治疗卒中㊁功能独立㊁卒中后生存率的关联㊂在观察性研究中,早期使用他汀药效果更显著,效果可延长至一年㊂在观察性研究中,卒中后72h内迅速开始他汀治疗可以提高神经功能结局和生存率㊂他汀治疗的病人表现出对血管的益处,包括改善侧支循环,提高脑血管反应性,改善梗死面积[1416]㊂也许他汀有间接的益处可以改善卒中复发的频率㊁心血管事件㊁感染[17]㊂这些发现代表了他汀药物对卒中后的结局益处,有赖于他汀治疗和良好的结局㊁观察性研究和随机试验的一致性支持,更有赖于动物试验的结果支持(早期他汀治疗可以减少梗死面积和改善神经功能),这可能通过潜在的抗炎㊁抗氧化㊁抗凋亡㊁抗血栓㊁他汀类神经机制㊁提高大脑修复[1820]㊂对急性脑卒中病人进行他汀治疗,研究表明他汀治疗后90d㊁1年可以提高急性脑卒中病人的临床结局和降低死亡率㊂可以减少梗死面积,改善神经功能结局,对复发卒中㊁冠心病㊁感染有益处㊂大剂量阿托伐他汀适合所有类型的急性脑卒中[21,22]㊂脑卒中后使用4周他汀与不使用他汀相比能提高90d的临床结局,脑卒中后早期使用他汀的病人获益更显著,而且可以扩展到所有的卒中类型,包括心源性卒中㊂高血脂不是一个预测临床结局的指标[23]㊂Kaiser Permanente观察12000例的病人数据,发现他汀卒中前和卒中后使用与卒中临床结局的强大直接关系:高血脂不是一个临床结局的预测指标,其微弱的降脂作用与改善临床结局不成正比,强调了他汀的其他多效作用的重要性㊂迄今为止最大的Dubin研究实验还表明作为急性脑卒中的危险因素,总胆固醇和低密度脂蛋白含量不能作为临床结局的评估,他汀的其他多效作用(抗炎㊁抗氧化㊁抗血栓㊁稳定斑块㊁逆转斑块㊁改善内皮功能)起到的作用更大,至少在卒中后3d~7d 以内是这样的㊂高剂量他汀比低剂量他汀临床获益更大[24]㊂研究也发现60mg以上的剂量比60mg以下剂量有更好的临床结局[25]㊂在探索性分析中,观察到增加阿托伐他汀剂量组与生存率提高和功能预后改善有关㊂剔除未使用阿托伐他汀治疗,他们之间的关系就不再那么明显,这可能与样本量小,卒中严重程度有关㊂溶栓病人需慎用他汀㊂溶栓的病人发现他汀治疗与良好功能结局无明显关系㊂一些研究表明卒中后他汀使用与动静脉溶栓后症状性脑出血相关㊂在一些随机对照研究中,未溶栓的病人也会小幅度的增加出血风险,可能是通过抗血小板形成的作用㊂还没用研究表明溶栓联合他汀治疗与出血有独立相关;仍需要大量随机试验和临床数据来解决这个问题[26]㊂6副反应早期的两个研究,各有30例和33例病人接受卒中后急性期他汀治疗,均未发现与急性期他汀治疗相关的严重不良反应㊂且很少发现有出血并发症随机和观察性研究观点不同[27]㊂SPARCL研究表明80mg 阿托伐他汀在相当长一段时间内使用是安全的㊂肌肉和肝脏的毒副作用是很少的㊂FAD说明了首次使用他汀的病人不能高于40mg,因为有些病人有轻微的肌无力副作用㊂大剂量他汀有出血的风险[28],仍需要大量的随即对照试验证明急性脑卒中早期使用他汀的剂量及安全性㊂卒中后停用他汀后的反弹作用㊂一个有89例病人的随机试验,卒中后撤销他汀类药物与继续他汀类药物治疗对比,发现卒中后早期中断他汀类药物会使预后变得更差㊂近期一项动物实验表明[29],卒中后突然停止他汀使用会有反弹作用,造成血栓性血管事件㊂通过研究雌性老鼠突然停药后对脑组织造成损伤,发现其机制可能为NO合成酶和线粒体超氧化物歧化酶减少,NADPH氧化酶活性增加,导致内皮损伤㊁血管痉挛,形成血栓㊂在许多研究中,调整了年龄㊁卒中严重程度㊁其他潜在的混杂变量后,他汀治疗的这些益处不再明显㊂通过介导中风严重程度可以解释他汀治疗的益处㊂实验数据和临床研究表明他汀可以减少梗死面积和卒中严重程度㊂他汀治疗可能与糖尿病㊁房颤这些流行病因素相关,也可能与社会地位㊁用药依从性㊁生活习惯㊁医疗随访有关,这些健康的群体效应在解释药物疗效方面是公认的困难㊂全面的文献综述和大量卒中病人实验的meta分析中,包括大量的样本量,包括出版和非出版数据,观察性研究和随机试验研究的分层设计,㊃8831㊃C H I N E S EJ O U R N A L O FI N T E G R A T I V E M E D I C I N E O N C A R D I O/C E R E B R O V A S C U L A R D I S E A S E N o v e m b e r2014 V o l.12 N o.11标准化的结果定义,早期和晚期的结果分析㊂尽管有些限制性,但是仍得出了他汀和卒中结局的关系㊂他汀治疗急性脑梗死的临床观察性研究中的作用是肯定的,且大剂量他汀的作用优于小剂量他汀,不同种族人群中代谢特点不同,达到同样的降脂目标所需的剂量也不同[30]㊂在中国人群中强化降脂十分必要,但是中国目前还是发展中国家,若采用欧美大剂量强化他汀方案,势必增加降脂治疗的经济支出㊂应根据中国人群的他汀类药物代谢特点和血脂异常特点,制订符合中国人降脂目标的强化降脂方案,在血脂达标的前提下采用较小剂量他汀治疗,增强疗效,同时减少并发症的发生率和社会经济支出㊂目前针对我国人群的强化他汀疗效和安全性的大型临床和基础试验仍未开展,对于使用剂量及安全性无详细数据资料,因此进一步调查研究他汀治疗安全性和有效性的大量随机试验很有必要,以便明确能达到的最好临床疗效和最小副作用的最低使用剂量㊂参考文献:[1]Amarenco P,Bogousslavsky J,Callahan A,et al.Stroke Pre-vention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL)Investigators.High dose atorvastatin after stroke ortransient ischemic attack[J].N Engl J Med,2006,355(6):549559.[2]Amarenco P,Labreuche J,Lavallée P,et al.Statins in strokeprevention and carotid atherosclerosis systematic review and upto date meta analysis[J].Stroke,2004,35(12):29022909.[3]Stead LG,Vaidyanathan L,Kumar G,et al.Statins in ischemicstroke:Just low density lipoprotein lowering or more[J].StrokeCerebrovascular 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[30]周颖,姜红,王勇.强化他汀治疗的种族差异 中国人适合强化他汀治疗吗[J].医学综述,2012,18(4):591593.(收稿日期:20140121)(本文编辑王雅洁)㊃9831㊃中西医结合心脑血管病杂志2014年11月第12卷第11期。
他汀类药物对缺血性卒中的预防
以下 或 Ｌ ＬＣ降低 ４ ％ 以上 ， Ｄ－ ０ 并定期监测血脂水平 ” 。 他 汀类药 物的 使用 ， 预防 全身 动脉 粥样硬 化病 变 的进 可
在针对高危 （ 主要是冠 心病 、 尿病、 糖 高血压 ） 和高龄人 群 ２ 他汀类药物预防卒 中的机制
１ 。他汀类药物抗 动脉 粥样硬 化 的机制 ， 是基 于他 汀类药 汀对缺血性心脏病的长期 干预（ ＩＩ 实验显示 ， 药可使 卒 展 ［ ＬＰＤ） 该 Ｄ 中的危 险度下降 １ ％ 。心脏 保护研究 （ Ｉ ） ９ Ｈ Ｓ 结果 显示辛 伐 物的调脂作用 和非调脂 作用。他汀可 以降低 Ｌ Ｌ产生 以及减 少继 发 Ｌ Ｌ氧化 Ｉ ， Ｄ 减少 巨噬细胞 处理和摄 取 Ｌ Ｌ１ 也可 ］ Ｄ－ ， 他汀可使糖尿病患者缺血性卒 中风险降低 ２ ％ 。此外 ， ８ 阿托
展 ㈨。
细胞 因子反应 的途径 。在他汀的离体试验里 ， 可以直接降低炎
过调节脑 的内皮一 氧化氮合 酶 （ Ｎ Ｓ 同时 抑制 ｉ Ｏ ｅＯ ） Ｎ Ｓ发挥双 死的发生来防止左室血栓 的产生 ， 而减少心源性脑 栓塞 。 从
基线 Ｌ ＬＣ水 平无关 ， 与 Ｌ ＬＣ的 降低 幅度 有关 ” 。通过 症介质如 ｉ Ｏ 、Ｌ１Ｒ和 Ｔ Ｆａ， Ｄ． 而 Ｄ－ ｊ Ｎ Ｓ Ｉ－ Ｎ － 发挥抗 炎作用 ⅢＪ 。并可能通 大剂量阿托伐他 汀能 阻止 和逆转冠状 动脉粥样 硬化斑 块的进 重 的缺血脑组织 的保护作用 。他 汀还 可能通过 降低 心肌梗 Ｃ ｒｏ【 荟萃分析 发现他汀 是最有效 的临床降脂药物 ， ｏｖｌ ６ 该 总之 ， 汀能降低 动脉 粥样 硬化斑块厚度 、 他 减少斑块破裂 、 调节 抑制炎症反应 、 防止血栓形成 、 减少 心源性脑栓 药可使脑卒 中的危险下降 ２ ％。Ｌｗ等 研究发现 Ｌ ＬＣ每 内皮细胞功能 、 ６ ａ Ｄ— 下降 １ｍ ｏ Ｌ脑卒 中危险下 降 １％ ；Ｄ － ｍｌ ， ／ ０ Ｌ ＬＣ下降 １８ｍ ｏ Ｌ ． ｍ ｌ ， ／
探析阿托伐他汀在缺血性脑卒中治疗和预防中的作用研究
指标有 明显改善 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ； 观察组斑块 面积较对照组缩小 明显 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） 。 结论 阿托伐他 汀可通 过多种作用机制减 轻或预
防脑水肿 、 脑损伤 的发 生 ， 并通过 降低 血脂及血管保护作用 预防卒 中的再次 发生 ， 可作为治疗 和预防缺血性脑卒 中的重要
肝 肾功能及斑块大小变化 。
２ 结果
２ ． １ 两 组 治 疗 前后 血 脂 变化 比较
缺血 性脑卒 中是临床上 常见 的因脑组织局部 血液循环 障碍 而导致的局限或全 面性脑功能缺损综合征 ，也是 导致神经 功能
缺失发生致残 的主要疾病 。目前 ， 随着各种不 良因素的影响 ， 其
发生率不断呈上 升趋势。据临床资料统计Ⅲ ， 我国缺血性脑 卒 中 发生率 占全部脑卒 中的 ７ ０ ％～ ８ ０ ％，而一 １ ４ ． ７ ％一 ３ １ ． ６ ％患者可有不 同程度 的神经 功能损害或后遗症 。缺血性脑 卒 中急性发作 时可
引起 脑组织坏死 。 各种炎性 因子释放 ， 从 而导致 继发性脑损 害和
１ ３ ０ ０ ０ ０
【 ｊ 商 要】 目的 探讨 阿托伐他汀在缺血性脑 卒 中治疗和预 防中的临床作用效果 。 方法 收集该 院收治的 ３ ０ ０ 例缺 血性脑卒 中
患者 ． 随机将患者分为两组 ， 对 照组采用 常规治疗 ， 观察组在对 照组 的基础上给予 阿托伐他 汀治疗。 结果 两组 治疗 前 Ｔ Ｃ 、 Ｔ Ｇ、 Ｌ Ｄ Ｌ － － Ｃ 、 ＨＤ Ｌ － Ｃ差异无统计学意义 （ 尸 ＞ ０ ． ０ ５ ） ， 治疗后 观察组 Ｔ ｃ 、 Ｔ Ｇ、 Ｌ Ｄ Ｌ — Ｃ下 降显著 ， ＨＤ Ｌ — ｃ显著升高 ， 较 对照组各项
他汀类药物对缺血性卒中的影响
板膜 表 面脂 筏 破 裂 ， 弱 Ａ Ｐ诱 导 的 血 小 板 聚 集 信 号 。他 汀 减 Ｄ 类 药物 也 可 通 过 非胆 固 醇 依 赖 机 制 发挥 抗 血 小 板 作 用 。 （ ） ２ 他
汀类 药 物 能 增 强 组 织 型 纤 溶 酶 原 激 活剂 表达 ， 少 人 血 管 平 滑 减 肌 细胞 和 内皮 细 胞纤 溶 酶 原 激 活 抑 制 物 的表 达 ， 而 增 强 血 管 从 壁 的纤 溶 活 性 ， 直 接 调 节 血 栓 形 成 和 纤 维 蛋 白溶 解 。 在 血 栓 可 形成 环 境 中 ， 汀 类 药 物 通 过 非 胆 固 醇 依 赖 机 制 在 多个 位 点 抑 他 制 血栓 形 成 。首 先 ， 过 降 低 ｖ因 子 和 ｖⅡ因 子 活 性 抑 制 凝 血 通 酶原 转 变为 凝 血 酶 【 ， 后 下 调 蛋 白酶 受 体 ．Ｌ ， 而 降 低 促 ２ 然 】 １ 从 Ｊ ３ 凝 血酶 原 激 酶 依 赖 的 凝 血 原 激 酶 依 赖 的 凝 血 酶 原 活性 。 （ ） ３ 他 汀类 药 物 稳 定 斑 块 ， 显 著 抑 制 颈 动 脉 粥 样 硬 化 的 进 程 。 （ ） 能 ４ 他 汀 类 药物 可 能 通 过 其 抗 氧 化 效 应 ， 高脑 组 织 线 粒 体 Ｓ Ｈ 提 Ｄ 、 Ｃ Ｘ活 性 及 血 清 Ｃ Ｒ Ｏ Ｇ Ｐ水 平 ， 轻 钙 超 载 ， 小 梗 死 体 积 ， 善 减 缩 改 神经功能 ， 而对局灶性脑 缺血起保护作用 。 从 本研 究 表 明 常 规 剂 量 的 他 汀 类 药 物 治 疗 是 最 佳 选 择 ， 大 剂 量 他 汀类 药 物 治 疗 可 带 来 额 外 的 效 应 ， 肝 功 能 损 害 ， 病 如 肌 和 横纹 肌溶 解症 等不 良 反 应 的 发 生 率 随 着 用 药 剂 量 的 增 大 而 升 高 。 大剂 量 治 疗 只 适 用 于 少 数 高 危个 体 【 。 ４ Ｊ
他汀类药物在脑缺血动物模型中的神经保护机制
中华 脑 血 管 病 杂 志 （ 电子 版 ）２０ ０ ８年 ２月 第 ２卷 第 １期
Ｃｉ ｈ ｎＪＣ ｒｂｏａｃＤｉ Ｅｅｔ ｅｓ， ｅｒａｙ２ ０ ， ｏ． ， ｏ ｌ ｅｅｒｖ￣ ｓ（ｌｃｒＶｒ）Ｆｂｕｒ ０ ８ Ｖ １２ Ｎ
・
２ ・ ９
加脑 血流 。ｉＯ Ｎ Ｓ表 达 于炎 症 细 胞 、 经 胶 质 细 胞 、 神 神 经元 和血 管 平滑 肌 细胞 ， 在 病理 条件 下 ， 仅 如脑 缺 血或再 灌注 后 才 持 续 表 达 ， 诱 导 产 生 的 Ｎ 通 过 其 Ｏ
坏 死和 凋亡 介 导 细胞 死 亡 。ｎ ＯＳ分 布 于 中枢 神 经 Ｎ
著 改善 。 １ 他汀 类药 物对 Ｎｏ 合成 的影 响
抑 制 Ｌ 甲醛戊 酸 的合 成 ， 碍 胆 固醇 生物 合 成 中类 一 阻 异戊 二 烯 中 间体 的生 成 ， 而 延 长 ｅ ＳｍＲ Ａ 的 从 ＮＯ Ｎ 半衰 期 ｊ ５。此 外 ， 汀 类 药 物 还 能 通磷 脂 酰 肌 醇一 他 ３ 激 酶 （ ｈｓｈｔｙｉ ｓｏ一 ｋ ａｅ Ｐ ｐｏｐａｄｌｏｉ ｌ ｉ ｓ， ＢＫ）一Ａｔ 路 ｉ ｎ ｔ ３ ｎ ｋ通
・
综述 ・
他 汀 类药 物在 脑 缺 血 动 物模 型 中的 神 经 保 护 机 制
Ｎｅ ｒ ｐ ｏ ｅ ｔ ｅ Ｍ ｅ ｈ ｎ ｓ ｏ ｔｔｎ ｎ ｕ ｏ ｒ ｔｃ ｉ ｖ ｃ ａ ｉｍ ｆ Ｓ ａｉ ｓ ｉ Ｍ ｏ ｅｓ ｏ ｓ ｈ ｍｉ ｔｏ ｅ ｄ ｌ ｆＩｃ ｅ ｃ Ｓｒ ｋ
Ｎ Ｏ是 由 一 氧 化 氮 合 酶 （ｉｉ ｏｉ ｙｔａｅ ｎｒ ｘ ｅ ｓｎｈｓ， ｔｃ ｄ Ｎ Ｓ 生成 的一 种 信 号 分 子 。Ｎ Ｏ） ＯＳ在 体 内有 神 经 元
他汀类药物在缺血性脑血管病预防中的作用
他汀类药物在缺血性脑血管病预防中的作用随着我国社会人口老龄化的加剧,罹患脑血管疾病的人数逐年增加,全国约600 万以上的患者,其中四分之三是缺血性脑血管病,其高发病率、高致残率严重影响了人们的生活质量,所以预防脑血管病的发生意义重大。
近年来,他汀类药物开始应用于缺血性脑血管病( ICVD)的预防,并取得初步成效。
有学者建议,有短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性脑卒中史或有脑血管病高危因素的患者,无论其血清胆固醇水平如何,均应使用他汀类药物治疗[1]。
现将他汀类药物在ICVD预防中的作用综述如下。
1高血脂在ICVD发病中的地位高血脂是ICVD的独立危险因素,高血脂易与高血压、糖尿病、肥胖等高危因素合并存在。
人群调查结果显示[2]:高血压同时合并总胆固醇(TC)＞6.24 mmol/L的人群中,45～54岁占6%,55～64岁占10%; 10年以后再调查时,45～54岁上升到16%,55～64岁上升到26%。
约50%的糖尿病患者TC升高。
流行病学调查结果显示,ICVD与TC和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平呈正相关,与高密度脂蛋白胆固醇(HDL2-C)呈负相关。
无论是高血压还是糖尿病患者,合并高血脂后,其心、脑血管病的发病危险性不是1+1=2,而是1+1＞2。
2他汀类药物的作用机制他汀类药物(以下简称他汀类) 因具有降脂作用,早在20世纪80年代就被应用于临床。
它是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶的抑制剂,主要通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶而抑制TC的合成,增加LDL-C受体的表达,降低低密度脂蛋白(LDL)。
他汀类还可以降低胆固醇生物合成过程中的中间衍生物——类异戊二烯水平,类异戊二烯是多种蛋白质翻译后修饰的脂质连接分子,在细胞的生长、信号传递、有丝分裂过程中起重要作用。
从机制上看,他汀类药物可以抑制所有的甲基二羟戊酸的代谢产物,但研究结果显示,他汀类药物主要降低TC和LDL-C,大剂量时可以降低血液中甘油三酯(TG)水平,但对总的能量代谢影响不大[3] 。
他汀类药物在缺血性脑血管病治疗中的重要作用
山 西省 吕梁市柳 林县 人 民 医院神 经内科 （５ ５０ ０ ３０ ）
中国医药指 南２ １ 年 ９月第 ８ 第 ２ 期 ００ 卷 ７
Ｇ ｉｅ ｆ ｈ ａ ｄ ｉ ， ｅ ｔ ｂ ｒ ００ Ｖ １ ， ｏ ７ ｕ Ｃ ｉ Ｍｅ ｉ ｎ Ｓ ｐ ｍ ｅ ２ １ ， ｏ． Ｎ ． ｄｏ ｎ ｃｅ ｅ ８ ２
［］ 饶 逊怀 ， ３ 王宝 恩 ， 淑 文． 张 重症 感 染并 发 播散 性 血管 内凝血 的 临
床特 点与 早期 诊断探 讨 【 ． Ｊ 中国危 重病 急救 医学， ９ ， ６ ： １ ］ １ ３ （） ４ ． ９ ５ ３
松治疗基本排除血小板减少性紫癜的可能。ｌ例患者中我们考虑无血 ４
华 内科 杂志 ， ０ ， （） １ ３ ２ ７ ６ １： — ． ０ ４ ８ ８
死后远期功 能恢 复。
参 考文 献 ［ 赵 明伦 ． 管病 的抢救 与康复 ［ ． ： 民卫生 出版社 ， ９ ． １ 】 脑血 Ｍ］ 北京 人 １７ ９
［］ 杨宝峰 ， 定冯， ４ 苏 周宏灏． 药理学 ［ ． 北 京： 民卫生 出版社２ ０ ． Ｍ１版． 人 ７ ０８
选择２０年 １ ０９ 月至２０ 年５ ０９ 月诊断为缺 血性卒 中的住 院患者 ，共６ １ 例 ，患者被随机分为治疗 组 （ 口服辛 伐他 汀或普伐他汀 组，３例 ）和 １ 对 照组（ 常规治疗 ３例） Ｏ 治疗 组中男 １例 ，女 １例 ；年龄４ ￣ ２ ，平 ９ ２ １ ８岁 均５＿ ７ 岁。对照组 中男２例 ，女９ ；年龄３－ ０ ，平均５ ＿ ，两 ３ ｌ 例 ９ ８岁 ６８ 岁
中图分 类号 ：Ｒ４ ７３
文 献标 识码 ：Ｂ
文章编 号 ：１７ － １４ （００ ７ ０ ６— ２ ６ １ ８ ９ ２ １ ）２ — ０ ４ ０
他汀类药物防治缺血性脑卒中的研究进展
他 汀 类 药 物 防 治 缺 血 性 脑 卒 中 的 研 究 进 展
杜 福 文
（ 广西 防城港 市第 一人 民医院神 经 内科 ， 防城 港市
【 关键 词 】 他 汀类 ； 性脑 卒 中； 防与治 疗 ； 缺血 预 综述
５ ８２ ） ３０ １
【 中图分类号】 Ｒ９ ； ４ ． ７ Ｒ７３３
【 文献标识码】 Ｂ
【 文章编号】 １７－ ６ （００ ０ － ５ － ６３７ ８ ２ １） １ ０８ ３ ７ ０ ０
胆 固醇 酯的残 粒 ， 后者 有很 强 的致 Ａ 作 用 ； Ｓ 另外 ， Ｔ 高 Ｇ可 使 Ｈ ＬＣ降低 ，Ｄ — Ｄ— Ｌ ＬＣ升高 ， 进 Ａ 。高 Ｔ 促 ｓ Ｇ还可使 凝血 因 子 Ⅱ、 Ⅷ 、 Ⅶ、 Ｘ活 性和血 小板 聚集增 高 ， 增加 缺血 性脑 卒 中
（ ） １２ 。这些研 究表 明 ， Ｔ ＨＲ 为 ．０ 高 Ｃ可 能也 是缺 血性 脑 卒 中的独立危 险因素之 一。 １２ Ｌ ＬＣ与 缺血性脑 卒 中 普 遍 认 为 ， Ｄ ． Ｄ — Ｌ Ｌｃ属于 致动
２ 他汀类药物防治缺血 性脑卒 中机 制
２ １ 调脂 作 用 胆 固醇主 要 在肝 脏合 成 ，一 ． ３羟基一 ３甲基戊
脉粥样硬化（ ｓ 脂蛋 白， Ａ 呈正相关 ， Ａ） 与 Ｓ 是缺血性脑卒中
的危 险 因子 。Ｌ ＬＣ沉 积 在 血管 壁上 ， 成动 脉 粥 样 硬化 Ｄ— 形 斑块 ， 血管狭窄 或堵塞 。更严 重 的是 ， 造成 这些 斑块 表 面 的
二 酸辅酶 Ａ Ｈ —ｏ ） （ ＭＧＣ Ａ 还原酶 是胆 固醇合成代谢 中 的关键 限 速酶 ， 他汀类 药物 活性型 结构 中的开 环羟酸部分 与 Ｈ Ｇ Ｍ — ＣＡ的结构 十分 相似 ， ｏ 通过 竞争 性抑制 ｔ ＧＣＡ还原 酶活 ｔ —ｏ Ｍ
他汀类药物防治缺血性卒中短暂性脑缺血发作的专家共识.
他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家共识北京天坛医院作者:王拥军【编者按】卒中是中国第一位致残和第二位致死原因。
血脂异常是缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的重要危险因素之一。
2007年1月,国内脑血管病和血脂领域的专家组成员在参考了近10年来血脂领域大规模随机对照研究及相关的循证医学的证据基础上,结合中国实际国情和现状,正式出台《他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议》,对规范临床治疗起到了很好的效果,目前他汀类药物治疗高胆固醇血症和防治动脉粥样硬化性疾病又有了新的循证医学证据,为此国内有关专家又进行讨论,达成了他汀类药物防治脑血管病专家新的共识,以期给临床医生更明确的临床指导。
1胆固醇与卒中的流行病学尽管流行病学资料并非一致地提示总胆固醇水平与卒中存在相关性,而针对卒中不同类型进行分析发现胆固醇水平与缺血性卒中相关性更大。
在冠心病人群中,随着胆固醇水平的增高,缺血性卒中的危险相应增加。
胆固醇每增加1mmol/L,缺血性卒中的危险增加25%[1]。
流行病学研究和随机临床对照研究表明随着LDL-C水平的降低,心脑血管事件的风险减少。
共识1胆固醇水平增加是缺血性卒中/短暂脑缺血发作(TIA的重要危险因素之一,其中LDL-C的升高与缺血性卒中发生密切相关。
降低LD-C是减少缺血性卒中风险的有效手段之一(I,A2他汀类药物与卒中的一级预防降低胆固醇水平主要通过治疗性生活方式改变和使用他汀类药物[2]。
使用他汀类药物并非单纯预防卒中,而是预防全身动脉粥样硬化性病变的进展,包括心脑血管及其他与动脉粥样硬化性病变相关事件的全面减少[3]。
降低胆固醇并不能完全解释使用他汀类药物所获得的相对危险下降,这说明他汀类药物调脂以外的作用至关重要[4]。
对97981例患者的26项临床试验的荟萃分析表明,他汀类药物可降低21%的卒中危险(P<0.0001;LDL-C水平每降低10%,颈动脉内膜中膜厚度(CIMT减少0.73%/年,卒中危险降低15.6%(P=0.002,获益与基线LDL-C水平无关,而与LDL-C的降低幅度有关[5]。
3.《他汀类药物防治缺血性卒中短暂性脑缺血发作专家共识》解读
筛选高危的无症状性ICAS患者，积极他汀治疗
严重的颅内动脉狭窄 （>70%）
微栓子监测阳性
颅内动脉的斑块成分有 易损特征
提示具有 高危个体 的特征※
同时伴有颅外动脉狭窄
颅内动脉狭窄不断进展
颅内动脉狭窄的数量超 过1处
※借鉴WASID（华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病的比较，Warfarin versus Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease）研究中“易损的颅内动脉狭窄”的特征
250
P<0.001 OR 8.67 95%CI (3.05, 24.63)
200 150
100 50 0
梗死灶体积 中位数74ml
P=0.002
梗死灶体积 中位数26ml
对照组(未使用他汀)停用他汀组 N=126 N=46
阿托伐他汀组 N=43
Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904–910.
27%
高血压
纳入 标准
48%
糖尿病
25%
冠心病
• LDL-c＜ 3.4mmol/L
50%
以上
hsCRP高
• LDL-C＜3.4 mmol/L，TG ＜5.6 mmol/L， • 男≥50岁，女≥60岁，无心 血管、卒中病史或CHD等危症 • hsCRP≥2.0 mg/L • 至少1种心血管病危险因素: 高血压、HDL-C低、吸烟或早 发CHD家族史］
2009年一项纳入40例的小样本量的观察性研究，利用磁共振血管成像 （MRA）评价无症状性颅内狭窄（ICAS）的进展，弥补他汀治疗无症状性 ICAS研究的空白 结果提示，阿托伐他汀（40 mg/d）治疗可使58%患者ICAS逆转，38%患 者ICAS稳定。
中国缺血性脑卒中二级预防指南他汀解读
2008 AHA/ASA
卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为<100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C <70mg/dl。
基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。
Ann Pharmacother 2007;41:1937-45
2009系统性回顾：在所有降脂药物中， 只有他汀能减少卒中再发风险
Manktelow BN, et al. Stroke. 2009;40:00-00.
他汀
卒中 12% (P=0.05)
贝特
卒中 48% (P=0.09)
Donnan GA, J Hypertens.2003,21:s25
对切除标本进行组化分析
ATROCAP
阿托伐他汀20mg/日 能够稳定颈动脉斑块
“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”
各参数的降低百分比（%)
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
溃疡
炎症
巨噬细胞
安慰剂（n=30）
立普妥20mg（n=29）
Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.
荟萃分析亦表明： 他汀治疗使卒中患者获益
2007荟萃分析
2009荟萃分析
他汀用于卒中一级、二级人群：卒中发生风险降低21%(P<0.05)
他汀用于卒中二级预防人群：卒中再发风险降低12%（P=0.003）
Amarenco P, et al. Lancet Neurol. 2009;8:453-63
早期他汀类药物使用与缺血性脑卒中患者的量效学关系分析
醇水 平降低 ，有 助于减 轻动 脉硬化 。然 而 ，临床上 针对他 汀 类 药 物 治 疗 ， 低 剂 量 组 按 １ ０ ｍｇ ／ ｄ 的 剂 量 给 予 口服 阿 托 伐 次／ ｄ ； 高 剂 量 组 按２ ０ ｍｇ ／ ｄ 的剂 量 给 予 口服 阿 托 汀 类 药 的 使 用 剂 量 与 效 果 之 间 的 关 系 的 研 究 尚 不 明 确 。 基 他 汀 钙 片 ， １
１ ． ２ 方法
对所 有患 患者７ ０ ０ 万 左 右 ，缺 血 性 脑 卒 中 患 者 占了 七 成 。加 等 常 规 治 疗 ， 针 对 患 者 的 实 际 情 况 分 别 给 予 重 组 组 织 型 纤 之，有４ ３ ％的患者在 ｌ ０ 年 内有 再次发生脑卒中的可能 。 】 。因 溶酶原激活 物 （ ｒ ｔ ． Ｐ Ａ）静脉溶 栓治疗和尿 激酶 （ ＵＫ）静脉 Ｔ 检查 ，分别观察溶栓 前后２ ４ ｈ 和７ 天 而 ，探 寻 治疗缺 血性脑 卒 中有 效 的治疗模 式 意义重 大 。据 溶 栓 治 疗 。 通 过 头 颅 Ｃ 报道［ ３ 】 ，溶 栓 前 给 予 他 汀 类 药 物 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中能 使 胆 固 有 无 早 期 缺 血 改变 并 随 访 ９ Ｏ 天 。 两 组 在 接 受 溶 栓 前 给 予 他
０ ６ ８ ４ ０ ０ ）
【 摘 要 】 目的
探 讨 并 分析 早期 他 汀 类药物 使 用 与缺血 性 脑卒 中患者 的量 效 学 。方法
选 取２ ０ １ ４ 年
ｌ Ｏ 月 ～２ ０ １ ５ 年１ ０ 月我 院 收 治 的缺 血 性 脑 卒 中 患 者 １ ９ １ 例作 为研 究对 象 ，将 其 随 机 分 为 高 剂量 组９ ６ 例 和 低 剂 量 组９ ５ 例 。低 剂 量 组 和 高 剂 量 组 在 接 受 溶 栓 前 均 给 予 他 汀 类 药 物 治疗 ，低 剂 量 组按 １ ０ ｍｇ ／ ｄ 的 剂 量 给 予 口服 阿 托 伐他 汀钙片 ，高剂量 组按 ２ ０ ｍｇ ／ ｄ 的剂量给 予 口服 阿托 伐他汀钙 片。比较 两组的效果 。结 果 高剂量组 的
缺血性卒中-他汀类药物调脂外作用机制的新认识
缺血性卒中:他汀类药物调脂外作用机制的新认识缺血性卒中(IS)是指各种原因所致脑部血液供应障碍导致脑组织缺血缺氧,并出现相应神经功能缺损。
他汀类药物(Statins)可以通过调脂及调脂外的多种机制,显著降低IS的风险。
Statins调脂外作用的主要机制有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、抗血栓形成、稳定动脉粥样硬化(AS)斑块及抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖等效应。
已有越来越多的研究和指南支持statins成为二级预防心脑血管事件的一线用药,以使广大IS患者更多获益。
缺血性卒中(IS)是世界范围内致残率、致死率最高的疾病之一。
我国目前现存脑血管病患者700万人,其中约70%为IS[1]。
众多研究表明,他汀类药物(Statins)可以通过调脂和调脂外的多种机制,显著降低发生IS的风险[2]。
2006年公布的著名的“强化降胆固醇水平预防率中”的SPARCL(The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)试验证明,阿托伐他汀80 mg/d能显著降低近期发生过卒中而无冠心病(CHD)史患者16%的再发卒中的风险[3]。
该试验在statins防治卒中的整个过程中具有里程碑式的意义。
Amareaco等[4]认为,这将是继阿司匹林后卒中防治的一个最显著的进步。
当前,全球相关权威机构也加大了对动脉粥样硬化(AS)性卒中使用statins的推荐力度。
大量研究表明,Statins对卒中患者的二级预防不仅在于可降低血清总胆固醇水平,其调脂外的作用也至关重要,备受关注[5]。
Statins具有广泛的生物学效应,其对IS的防治远不仅与调脂作用有关。
近期研究发现,statins具有独立于调脂外的修复血管损伤,包括抗炎、抗氧化、修复内皮、促进血管新生、稳定斑块等作用[6]。
1 抗炎作用炎症反应是AS发生发展及其并发脑出血-再灌注损伤的主要原因[7],而且,炎症对IS后脑损伤和缺血病灶的扩大可起到推动作用[8]。
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与冠心病复发 事件 研究 （ Ａ Ｅ 、西苏格兰冠心病预防研究 ＣＲ） （ＯＣＰ ） ￣ ＳＯ Ｓ 试验巾脑 血管病发病 率显著降低 （ 分别 降低 ３ ， ｗａ ３ ％ １５ ， 与其他降腊 干预 如贝特类 、树脂类 、饮食控制 １和 １ ）
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他 汀类药物对缺 血性卒 中的保护作 用机 制
型临 床 研 究 发 现 ， 他汀 类 药 物 在 改 善 血脂 水 平 的 同时 ，还 可
因为该实验血浆胆周醇无显著改变， 而是 由于 ｅ Ｏ 活性 的提 ＮＳ 高 。辛伐他 汀在体外试 验对人隐静脉内皮细胞上调 ｅ Ｏ 可 ＮＳ
被Ｌ 一甲羟戊酸完全逆转 ， 证明 ｅＯ Ｎ Ｓ表选增加是 由抑制内皮
核 因子 ｘＢ的激活，亲脂性 的氟伐他 汀和辛伐他汀，抑制 巨 嘴细胞组织因 子的表达 ，降低基质金 属蛋 白酶 ９（Ｍ 一 ） Ｍ Ｐ ９ 分
泌：亲水性的洛伐他汀剂量依赖性地 降低单棱细胞 Ｃ １ ｂ的 Ｄｌ 表达和 抑制 Ｃ １ｂ依赖 的单核细胞对内皮的黏附 ， Ｄｌ 上作用
细胞 的而 不是肝细胞的 砌【 Ｃ Ａ还 原酶来舟导的 。同样 ， Ｇ ｏ Ｙｍｄ ａ ａａ等 研究发现： 用激光多普勒血流仪或 Ｃ同位素标
记法 测定局部脑 血流 ，用 半定量逆转 录多 聚酶链 反应测 定 ｅＯ ，事先给予辛伐他汀治疗 （ｍ ／ ｇ ｄ ＮＳ ２ ｇ ｋ ／ ）Ｉ４天 ｒ并给予 Ｌ
的血流 ，尤其在尾状核和豆状蚀区 （ 缺血半暗带 ） ｒ井降低脑 梗死体积。而且，辛伐他汀使基础状态 时 ｅ Ｏ 依赖的脑血 Ｎ Ｓ 流增加 ， 且在注入 ｅＯ 底物 Ｉ ＮＳ 一精氨酸后脑血 流增高更明显ｒ 但在 缺乏 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ表达 的变异 鼠脑血 流无变化。该试验表 明：
正常及缺血条件 Ｆ慢性他汀治疗 可选择性上调脑内 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ表
一
精氨酸 ４ ５ ０ ｇ ｋ ／ ｇ可提 高永久 Ｍ Ａ ｍ ＣＯ ４小时后缺血脑组织
显著降低临床脑血管病的发生 。他汀类药物 的调脂作用为降 低总胆固醇 （Ｃ 、低密度脂 蛋白胆 周醇 （Ｄ ） Ｔ） Ｌ Ｌ Ｃ 、甘油三醋 （Ｇ Ｔ ）和升高高密度脂 蛋 白 （ ） ） ｔ Ｌ ，治疗量的他 汀类药物降 １ ｆ 低 但并不完 抑制胆同醇的生物合成 。 ， ～ 其对脑血管病发病 率影响的资料鲑韧来 自冠心痛 的 ． －． 缎￣１７ 级预防试验 ，汇总 分析发现 ， 与对Ｊ 纽 比较 ，他 汀类 药物 可明显降低缺血性卒 ｌ ｛ ｛ 中发病的危｛ 盎度 北欧辛伐他汀生存研究 （ ５ 、胆固醇 ４）
达，显著升高 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ活性 ，延长 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ半衰期 ｒ有利于内皮源
性Ｎ ０的合成和释放，尤其在缺血半暗 带，ｅ Ｏ ＮＳ活性的存在
可能特 别重要 ，可供 应脑血 流 ，限制 神经元损伤 、丢失 。 ２ 抑 韦 脑 内炎症 反应 ｜ 研究表明，他汀类药物可减轻伴随脑缺血发生 的炎症反 应 。 … 。在脑 内星状细胞 、巨噬细胞 、小胶质细胞 中，他汀 类 药 物 抑 制 腊 多 糖 ｎＰ ） 导 的 诱 导 型 Ｎ Ｓ ｉｄ ｅ ｂ ｅ Ｓ 诱 Ｏ （ｎ ｕ ｉ ｌ Ｎ Ｓ ｉＯ ） Ｏ ． Ｎ Ｓ 上调： 通过抑制 Ｐ １ ２ ～的异戊■烯化 抑制 炎症细胞 因子、肿瘤坏死 子 一 ｎ和 白舟素一 １，继 而阻断转录因子
脑 出血发生率的７ 高 ’ １ 。多项研究 。 表明：他 汀类药物不 仅 降低卒中发隹率， 月有神经保护作用，并有多种潜在 改变 脑血管病进程的特点， 可减轻缺血对脑血管和脑实质的损伤 而大量叫顾性试验发现，降低鹏 固醇多种方法 中仪他汀类药 物 可降低脑卒中发病 率，提示他汀类药物还有 以 Ｆ 非降腊柞 用 可能 埒致 其在临床 事件 中的有益敬 应 。 １ 改 善血管 内皮功能 ，提 高脑血流 量 试验表 州内皮游性 氧化氮 （ Ｏ Ｎ ）合成障碍多合并高胆 固醇 血症 ，氧化 Ｌ Ｌ浓度升高可通过氧源性 自由基 产生过 多 Ｄ 和降低 内皮细胞 型 Ｎ） 酶 （ｎ ｏ ｈ ｌａ Ｏ ， Ｎ Ｓ Ｒ Ａ （合 ｅ ｄ ｔ ｅ ｉ ｌＮ Ｓ ｅ Ｏ ）Ⅲ Ｎ 表选或增加 表达 后不稳定性米直接抑制 Ｎ ： Ｏ 高胆固醇血症也 可通过产生细 胞口 了或增加＿ 甲基精 氨酸这 内源性 ｅ Ｏ 司 ＮＳ 抑制剂来降低 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ活性 。一 试验表 明他订类药物调节 高 胆固醇患者和动物的内皮功能，使其从健血栓 、血管痉挛趋 势转变 为抗血栓形成和血管舒张 ，其机制可能与其降低胆 硐 醇后间接对 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ调控有关 。也有人 认为，他汀类 药
北京 市积水潭 医院神经 内科
【 章 编号］ 文
１ ０ ３ 高谦 综述 ０ ０６
肖申 审校 ’
１６ ０ ３ ２ ０ ） ０ ０ ６ ３ ５ ２ ９ ２ （０ ２ ８ ０ 卜０
大量 临床研究和动物试 验均 表明，他汀类药物可 降低缺 血性脑血 管病发病事 ，而且具有 神经保护怍用，其机制涉厦 多个方面。本文综述近年来他汀类药物对缺血性脑 血管病 的 保护作用机 制，为临床应用他汀类药物预防 、治疗缺血性 卒 ・提供 理论依 据 。 １ 近 年 来 ，有 关 ３一 羟 基 一 ３一 甲基 戊 二 酰 辅 酶 Ａ （ Ｉ Ｃ Ａ 还 原酶 抑制剂 即他汀类 药物 （ｔ ｔｎ ） ｝Ｇ ｏ ） 凸 ｓ ａ ｉｓ 的多个 大