第11章 管理毒理学 PPT课件

4.1 危险性分析基本概念
❖ 危害（hazard）：当机体、系统或人群暴露时可能产生有 害作用的某种因子或场景的固有性质。
❖ 危险度（risk）：在具体的暴露条件下，某种因素对机体、 系统或人群产生有害作用的概率。
❖ 危险性分析（sisk analysis）：对机体、系统或人群产可能 暴露于某一危害的控制过程。包括危险度评定、危险性管理 和危险性交流。
❖ 2002年12月在联合国危险货物运输和全球化学品统一分类 和标签制度专家委员会第一届会议上核准了GHS文件（第一 版），2003年由联合国正式出版。因其封面为紫色，被称 为“紫皮书”。
❖ 2002年9月，在约翰内斯堡召开的“联合国可持续发展世界 首脑会议”上，联合国要求所有国家从2008年开始实施 GHS 。
3.1 安全性和安全性评价的概念
❖ 安全性（safety）：是在规定条件下化学物暴露对 人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。
❖ 安全性评价（safety evaluation）：是利用规定 的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效 应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条 件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。由 于安全性难以确切定量，因此近年来用危险度评定 得到了迅速发展。
3.2.1毒理学试验前的准备工作
❖ 在进行毒性鉴定之前，必须尽可能地收集受 试样品的相关资料，包括化学组成、理化性 质及生产工艺方面的资料。这是进行毒理学 试验设计的基础。
❖ 要求受试样品必须是配方组成和工艺流程固 定、成分稳定、纯度一致的定型产品。
❖ 待测样品一次提供足够实验用的数量。
3.2.2 不同阶段的毒理学试验项目
2 全球化学品统一分类和标签制度
❖ GHS的来由 ❖ GHS的目的 ❖ GHS的范围 ❖ GHS的内容 ❖ GHS关于危险化学品的分类 ❖ GHS标签所需要的信息 ❖ GHS物料安全数据单
GHS的来由
❖ Globally Harmonised System of Classification and labeling of Chemicals（GHS）是于1992年在巴西里约 热内卢举行的联合国环境发展会议（UNCED）通过《21世 纪议程》，建议各国应展开国际间化学品分类与标示协调工 作。
NOAEL得出安全限值（NOAEL/安全系数）。安全系数一 般采用100，即物种差异10和个体差异10两个安全系数的 乘积。 ❖ 物种差异为毒效学差异100.4与毒动学差异100.6的乘积。 ❖ 个体差异为毒效学差异100.5与毒动学差异100.5的乘积 。
4 危险性分析
❖ 4.1 危险性分析基本概念 ❖ 4.2 危害识别 ❖ 4.3 危害表征 ❖ 4.4 暴露评定 ❖ 4.5 危险度表征 ❖ 4.6 危险性管理 ❖ 4.7 危险性交流
❖ 将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性， 而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造 成的损害作用，具有决定性意义。
❖ 因此，在可能的情况下，应努力收集这些流 行病学资料，包括对职业性暴露人群的监测、 对环境污染区居民的调查、对新药的临床试 验、对药物毒性的临床观察、对中毒事故原 因的追查等。
3.3 安全性评价需注意的问题
❖ 1 安全性评价是管理毒理学的一部分,应按有关法规、规范和 指南进行。
❖ 2 安全性评价应有质量控制，执行GLP。 ❖ 3 实验设计和实施应遵循3R原则。 ❖ 4 试验主要是对受试物的毒效应筛选，必要时进行靶器官毒
理学研究，进一步进行毒作用模式和机制研究。 ❖ 5 结果可得到受试物毒作用的LOAEL和NOAEL，并以
❖ 发育毒性试验主要是传统致畸试验。
第三阶段试验
❖ 包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。 ❖ 亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内重复暴露受
试物所引起的毒效应的强度、性质、靶器官及可逆 性，得到亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL，预测对 人体健康的危害性，并可为慢毒试验和致癌试验的 剂量设计和指标选择提供参考依据。 ❖ 生殖毒性试验用于观察受试物对生殖过程的有害影 响。 ❖ 毒动学试验是为了检测受试物或其代谢物的体内过 程、相关代谢酶及外源化学物对代谢酶的影响。
❖ 物质及制造商资料； 危险警告，识别标记；
❖ 产品成分资料； 急救措施；
❖ 消防措施；
意外泄露处理；
❖ 产品管理及贮存； 产品暴露后的处理及个人保护措施；
❖ 物理与化学性质； 稳定性及化学活性；
❖ 毒性资料；
生态资料；
❖ 弃置须知；
运输资料；
❖ 监管条例；
其他资料。
3 安全性评价
❖ 3.1 安全性和安全性评价的概念 ❖ 3.2 毒理学安全性评价的基本内容 ❖ 3.2.1毒理学试验前的准备工作 ❖ 2.2.2不同阶段的毒理学试验项目 ❖ 3.2.3人群暴露资料 ❖ 3.3 安全性评价需注意的问题
❖ 按健康危险进行分类，分为10类（P229-230表11-1）：急 性毒性；皮肤腐蚀/刺激；严重眼损伤/眼刺激；呼吸道或皮 肤过敏；生殖细胞致突变性；致癌性；生殖毒性及哺乳期影 响的危害；特定目标器官系统毒性——单次接触；特定目标 器官系统毒性——重复接触；吸入危险。
❖ 按环境危险进行分类，分为1类：危害水生环境。
理的化学品（人可能接触的高毒性、有致癌、致畸、致突变 作用，或在环境中难降解的化学物质）； ❖ 对化学品分类、分级、标签管理提供技术支持和咨询； ❖ 在对优先管理的化学品的卫生标准和环境标准制订中，通过 动物试验、人体研究和流行病调查等提供科学依据； ❖ 对新化学物和新产品根据有关法规、规范进行毒理学安全性 评价，并参与其专业技术评审； ❖ 对重要的环境污染物和化学品进行健康危险度评定； ❖ 参与化学事故的应急救援。
❖ 现有毒理学评价程序中，一般将毒理学安全 性试验分为4个阶段试验：
❖ 第一阶段试验 ❖ 第二阶段试验 ❖ 第三阶段试验 ❖ 第四阶段试验
第一阶段试验
❖ 包括急毒试验和局部毒性试验。 ❖ 主要测定LD50/LC50或其近似值，为其他试验的剂
量设计提供参数，根据毒作用性质、特点推测靶器 官，并对受试物的急性毒性进行分级。 ❖ 实验常要求使用两种动物，染毒途径应为与人体的 可能暴露途径。 ❖ 有可能与皮肤、眼、粘膜接触的化学物质还要求进 行皮肤、粘膜和眼刺激试验、皮肤致敏试验、皮肤 光毒和光致敏反应试验等局部毒性试验。
定的化学品的国际贸易。
GHS的范围
❖ 要素：按其健康、环境和物理危险对物质和混合物进行分类 的统一标准；统一危险公示要素，包括标签和安全数据单的 要求。
❖ 参数： ❖ 1 全球统一制度涵盖所有危险化学品。全球统一制度危险公
示各部分（例如，标签、安全数据单）的适用方式可能因产 品类别或生命周期的阶段而互不相同。全球统一制度的目标 对象包括消费者、工人、运输工人和应急人员。 ❖ 2 制定全球统一制度的任务不包括确定统一的试验方法或提 倡进一步的试验以处理不利的健康后果。 ❖ 3 除了动物数据和有效的体外试验外，人类经验、流行病学 数据和临床试验等也提供在适用全球统一制度时应加以考虑 的重要信息。
❖ 2004年12月，专家委员会第二届会议通过了对GHS文件的 修改，形成了第一修订版。
GHS的目人类健康和环境的保护；
❖ 为尚未制定制度的那些国家提供一个公认的 框架；
❖ 减少试验和评价化学品的必要性； ❖ 促进其危险度已在国际上得到恰当评估和认
GHS标签所需要的信息
❖ 信号词：指标签上用来表明危险的相对严重程度和提醒读者 注意潜在危险的单词。GHS使用的信号词是“危险”和“警 告”。“危险”用于较为严重的危险类别，而“警告”用于 较轻的类别。GHS文件中对于每个危险种类均以图表详细列 出了分配给每个危险类别的信号词。
❖ 危险说明：指分配给一个危险种类和类别的短语，用来描述 产品的危险性质。GHS文件中详细列出了分配给每个危险类 别的危险说明。
得戏弄或虐待”。 ❖ 为此，在研究中提倡3R原则：替代（replacemnet）、减
少（reduction）和优化（refinement）。
人体医学科研的伦理要求
❖ 涉及人体试验应遵循世界医学会的《赫尔辛基宣 言》。
❖ 该宣言是于1964年6月在芬兰的赫尔辛基经第18届 世界医学协会联合大会首次采用。
第四阶段试验
❖ 包括慢性毒性试验和致癌试验。 ❖ 慢性毒性试验的目的是检测受试物与机体长
期暴露所致的一般毒性作用，确定靶器官， 获得慢性暴露的NOAEL和LOAEL。 ❖ 致癌试验是检查受试物的致癌作用。 ❖ 由于本阶段的上述两个试验周期长、耗费资 源多，因此通常将其结合进行。
3.2.3人群暴露资料
❖ 实际安全剂量（virtually safe dose,VSD）：对应可接受 的危险度的外源性化学物暴露剂量。
❖ 附件8 全球统一制度分类实例
❖ 附件9 水生环境危害指导
❖ 附件10 金属和金属化合物在水生介质中的转化/溶解指导
GHS关于危险化学品的分类
❖ 按物理危险进行分类，分为16类：爆炸物；易燃气体；易燃 气溶胶；氧化性气体；高压气体；易燃液体；易燃固体；自 反应物质和混合物；发火液体；发火固体；自热物质和混合 物；遇水放出易燃气体的物质和混合物；氧化性液体；氧化 性固体；有机过氧化物；金属腐蚀剂。
❖ 其核心内容是：在医学研究中的责任是保护人体对 象的生命、健康、隐私和尊严。
❖ 为此，世界组织及各国政府都制定了相应的指南和 规范。其中要求建立伦理审查委员会审查批准和受 试者知情同意。
1.3 毒理学家在化学品管理中的作用
❖ 参与有关法律、法规的制订，提供技术支持和咨询； ❖ 在现有化学物中，提出基于健康和环境原因需优先和严格管
❖ 危险度评定（risk assessment）：特定的靶机体、系统或 人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系 统的特征，计算或估计预期的危险的过程。其包括四步过程： 危害识别、危害表征、暴露评定、危险性表征。