MCL治疗进展

制定MIPI的背景
目前现行的 Ann Arbor 分期系统最初是为为霍奇金淋巴瘤
(HL)制定， 最后修订时间是 1990年(Cotswolds修订)。然 而HL和NHL的疾病发展进程有所不同，因此Ann Arbor系 统用于NHL时，对不同预后亚组的区分并不精确。
MCL的概念于1992年被提出，1994年在欧美淋巴瘤修订分
否
确 诊 患 者
是
有症状
是
低危
否
未经治疗
否 无
年轻 无症状
低MIPI
高危
• Nordic方案
• ASCT
复发/ 难治
症状
有
• 观察等待
• BVR
有症状
• ASCT
MR=利妥昔单抗维持治疗；BVR=l利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米
MCL的分层治疗策略
BVR方案的多中心II期临床结果：
• 利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米（BVR） • MCL总体应答率71%（R耐药的患者：75%） • 2年PFS率47% （应答患者的2年PFS率为53%）
1.0
低风险，中位OS未达到 中低风险，中位OS未达到
0.8
高风险，中位OS=48
P=0.0009
OS率
0.6
0.4
0.2
0.0 0 12 24 36 48 时间(月) 60 72 84 96
结果3：新的预后指数MIPI
多重Cox回归分析发现4个独立风险因子
风险因子
年龄（每增加1岁） ECOG（2-4 vs 0-1）
MCL的分层治疗策略
无症状
无wk.baidu.com
• 观察等待
初发
症状
确 诊 患 者
是
未经治疗
MCL的分层治疗策略
无症状
无
• 观察等待 高龄
• R-CHOP • MR
初发
症状
有
是
年龄
>65岁
确 诊 患 者
有症状
是
未经治疗
MR=利妥昔单抗维持治疗
MCL的分层治疗策略
无症状
无
• 观察等待 高龄
• R-CHOP • MR
• R-maxiCHOP21与R-大剂量阿糖胞苷21交替，各3疗程；对诱导治 疗达到完全缓解的患者进行自体干细胞移植(ASCT) • 6年OS率70%，6年PFS率66%，6年EFS率56%
Blood. 2008; 112: 2687-2693
MR=利妥昔单抗维持治疗
MCL的分层治疗策略
无症状
无
• 观察等待 高龄
• 内窥镜/肠镜检查 • 影像学检查
颈部CT；PET-CT扫描
• 实验室检查
尿酸、 β2-微球蛋白检查
• 分子生物学分析：
抗原受体基因重排、CCND1重排；细胞遗传学FISH检查：t(11;14)、t(14;18)、CLL检查。
国际指南现状
ESMO
目前ESMO尚未推出针对MCL的诊疗指南
NCCN
类(REAL)中被正式列为独立类别。由于MCL的低发病率和 高恶性度，关于它的预后因子报道样本量一般低于 130 患 者，且存在一定的争议。
用于DLBCL中的侵袭性NHL的预后指数(IPI)以及针对FL的
预后指数(FLIPI)用于MCL的预后分层结果都不理想。
研究简介
目的：
寻找一种对晚期MCL患者适用的预后指数 方法： 汇集德国低度恶性淋巴瘤研究组（GLSG）和欧洲MCL网络的最新随机 临床研究，对IPI、FLIPI和其他预后因子进行逐一验证，如果皆不适用 则开发一种全新的预后工具 研究： GLSG1996、GLSG2000、欧洲MCL试验 患者：
• R-CHOP • MR
初发
症状
有
是
年龄
>65岁
否
确 诊 患 者
是
有症状
是
低危
否
未经治疗
否 无
年轻 无症状
低MIPI
高危
• Nordic方案
• ASCT
复发/ 难治
症状
• 观察等待
MR=利妥昔单抗维持治疗
MCL的分层治疗策略
无症状
无
• 观察等待 高龄
• R-CHOP • MR
初发
症状
有
是
年龄
>65岁
风险比（95%CI）
1.04 (1.02 – 1.06) 2.01 (1.19 – 3.39)
P值
<0.001 0.009
LDH（每升高10倍）
白细胞计数（每升高10倍）
3.92 (1.48 – 10.37)
2.56 (1.66 – 3.95)
0.006
<0.001
MIPI指数计算公式：
MIPI指数 = + + +
– 入组标准：未经治疗的III、IV期MCL患者（欧洲MCL试验要求年龄≤65岁） – 排除标准：严重共患疾病、体能状况不佳、显著器官功能受损 – 纳入分析：1996年5月至2004年10月进入上述临床试验接受治疗的共455名 晚期MCL患者
结果1：IPI的局限性
4种风险因子中，结外受累位点数不具预后价值
MR=利妥昔单抗维持治疗
MCL的分层治疗策略
无症状
无
• 观察等待 高龄
• R-CHOP • MR
初发
症状
有
是
年龄
>65岁
否
确 诊 患 者
是
有症状
是
低危
未经治疗
年轻
低MIPI
MR=利妥昔单抗维持治疗
MCL的分层治疗策略
无症状
无
• 观察等待 高龄
• R-CHOP • MR
初发
症状
有
是
年龄
>65岁
否
确 诊 患 者
在最新版的NCCN指南中，MCL的治疗分层依然是基于 Ann Arbor分期系统
套细胞淋巴瘤国际预后指数 （MIPI）
E Hoster, et al. Anew prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111: 558-565
诊
必查项目
• 病史，包括B症状 • 体能状态 • 体格检查：
注意淋巴结区，尤其是韦氏环；以及肝、脾是否肿胀；
断
• 肿瘤组织块检查：
包括至少一份代表性肿瘤组织块活检，如果不具诊断性则重新活检；
• 实验室检查：
血细胞计数、分型级血小板检查，LDH，考虑利妥昔单抗治疗的患者必查HBV，考虑化疗的育龄女性患者必须验孕；
风险比（95%CI） 1.8 (1.3 – 2.5) 1.8 (1.3 – 2.5) 1.1 (0.8 – 1.6) 1.1 (0.7 – 1.6)
P值 0.001 0.001 0.50 0.80
结果2：FLIPI的局限性
低风险组（LR）和中等风险组（IR）未能区分，而高风险
组的预后结局又相对较好
是
有症状
是
低危
否
未经治疗
年轻
低MIPI
高危
• Nordic方案
• ASCT
MR=利妥昔单抗维持治疗
MCL的分层治疗策略
无症状
无
• 观察等待 高龄
• R-CHOP • MR
初发
症状
有
是
年龄
>65岁
否
确 诊 患 者
是
有症状
是
低危
否
未经治疗
年轻
低MIPI
高危
• Nordic方案
• ASCT
Nordic方案（北欧淋巴瘤研究组方案）
1996年5月至2004年10月进入上述临床试验接受治疗的共455名晚期mcl患者4种风险因子中结外受累位点数不具预后价值风险因子风险比95ci年龄60岁vs60岁1712230002ecog体能评分24vs012818450001ldh升高vs正常1612230006结外受累位点数1vs120816033中低风险组lir和中高风险组lhr占总患者超过三分之二生存预后却无法很好地区分1008060402001224364860728496时间月低风险中位os未达到中低风险中位os61中高风险中位os45高风险中位os20p000014种风险因子中血红蛋白和受累淋巴结区数不具预后价值风险因子风险比95ci年龄60岁vs60岁1813250001ldh升高vs正常1813250001血红蛋白gl120vs120110816050结外受累位点数1vs110716080低风险组lr和中等风险组ir未能区分而高风险组的预后结局又相对较好1008060402001224364860728496时间月低风险中位os未达到中低风险中位os未达到高风险中位os48p00009mipi指数计算公式
结果7：MIPI生物指数（MIPIb）
MIPIb = MIPI + 0.02142 x Ki-67阳性细胞百分率(%)
– 低风险组：MIPIb<5.7 – 中等风险组：5.7≤MIPIb<6.5 – 高风险组：MIPIb>6.5
1.0
低风险，中位OS未达到 中低风险，中位OS=58 高风险，中位OS=37
• 骨髓活检和/或穿刺 • 影像学检查：
胸、腹、盆腔 CT；
• MUGA扫描：
处方蒽环类药物必查；
• 免疫表型检测：
免疫组化：CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD23、bcl-2、bcl-6、Ki-67；或 流式细胞仪：κ / λ，CD19、CD20、CD5、CD23、CD10；
个别检查
( 0.03535 x 年龄(岁) ) 0.6978 ( 如果 ECOG体能评分 > 1 ) [1.367 x log10( LDH/正常上限值 )] [0.9393 x log10( 白细胞计数/10-6L )]
结果4：MIPI指数的预后区分效果
低风险组：MIPI<5.7 中等风险组：5.7≤MIPI<6.2 高风险组：MIPI>6.2
套细胞淋巴瘤的治疗进展
王华庆
天津医科大学肿瘤医院 中美淋巴瘤诊治中心 Huaqingw@163.com
定 义
套细胞淋巴瘤（MCL）是近年来才被独立分类的一种预后极差的非霍奇金淋巴 瘤（NHL），中位OS仅4-5年。 流行病学
西方约占所有淋 巴瘤的4-9%
其他淋巴瘤
MCL
形态学
MCL目前已确认有4种细胞学亚型，包括1）小细胞 亚型、2）套区亚型、3）弥漫亚型和4）母细胞亚 型。其中，典型的MCL形态学为高核质比中小型细 胞，核轮廓不规则；而母细胞型的细胞体积则中到 大，细胞质丰富，可见一个或多个核，染色体分散。
0.0 0 12 24 36 48 时间(月) 60 72 84 96
结果2：FLIPI的局限性
4种风险因子中，血红蛋白和受累淋巴结区数不具预后价值
风险因子 年龄（≥60岁 vs <60岁） LDH（升高 vs 正常） 血红蛋白g/L（<120 vs ≥120 ） 结外受累位点数（>1 vs ≤1）
1.0
低风险，中位OS未达到 中低风险，中位OS=51 高风险，中位OS=29
0.8
OS率
0.6
0.4
0.2
0.0 0 12 24 36 48 时间(月) 60 72 84 96
临床实用性：简化MIPI指数(sMIPI)
4种独立风险因子的简单评分法
简化 评分
0
年龄 （岁）
<50
ECOG评分
0-1 2-4
MCL
在中国约占所有 淋巴瘤的5%
其他淋巴瘤
典型
母细胞型
男女发病比例约为2:1
分子生物学及遗传学
MCL具有标志性的染色体转位 t(11:14)(q13;32)， 导致cyclin D1过度表达。转录因子SOX11过表达 是其诊断因子。此外，高Ki-67增殖指数或p53突变 和p16删失也与MCL的侵袭性亚型有着高度关联。
0.8
OS率
0.6
0.4
0.2
0.0
0 12 24 36 48 时间(月) 60 72 84 96
MIPI小结
1）年龄（每增加1岁）、2）ECOG（2-4 vs 0-1）、3）
LDH（每升高10倍）和4）白细胞计数（每升高10倍）是 MCL的4个独立预后因子
细胞增殖对MCL的预后也有显著相关性
初发
症状
有
是
年龄
>65岁
确 诊 患 者
是
有症状
未经治疗
正在进行中的III期临床结果：
• R-CHOP诱导治疗优于R-FC （4年OS率：65% vs 50%, P=0.0032） • R-CHOP + MR治疗效果最佳 （4年OS率为87%）
Blood . 2011; 118: Abstract 439
风险因子
风险比（95%CI）
P值
年龄(≥60岁 vs <60岁)
ECOG体能评分(2-4 vs 0-1) LDH(升高 vs 正常) 结外受累位点数(>1 vs ≤1)
1.7 (1.2 – 2.3)
2.8 (1.8 – 4.5) 1.6 (1.2 – 2.3) 1.2 (0.8 – 1.6)
0.002
MIPI能够有效对晚期MCL患者进行预后分层，有助于不同
预后的患者获得最佳治疗。
MCL的风险分层治疗策略
风险分层的依据
套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI） IPI来自于大样本量的荟萃分析，包括1）年龄、2）体能状况、3）血清 LDH以及4）白细胞计数等四个风险因子，在修定版MIPI中还加入了 5）Ki67作为第五个独立风险因子。 年龄 在同样风险组的患者中，还要考虑对年龄对治疗方案的耐受性和应答程 度的影响。 症状 MCL目前还是无法治愈的疾病，因此对于无症状的MCL患者而言，观 察等待是一种可行的治疗选项。一旦出现症状，则根据风险分层选择合 适的治疗方案。
LDH/ 正常上限值
<0.67
白细胞计数 x 109/L
<6700
1
2 3
50-59
60-69 ≥70
0.67-0.99
1.000-1.49 ≥1.5000
6700-9999
10000-14999 ≥15000
sMIPI总分=四项独立因子评分之和
– 低风险组：sMIPI≤3 – 中等风险组：3<sMIPI≤6 – 高风险组：sMIPI>6
结果6：细胞增殖的预后相关性
细胞增殖的两个指标：
– Ki-67阳性细胞百分率 – 每平方毫米有丝分裂细胞数
Ki-67阳性率与OS预后显著相关
Ki-67阳性细胞增加10%：RR= 1.29 (95% CI: 1.16-1.44, P<.001)
有丝分裂细胞数/mm2与OS预后显著相关
有丝分裂细胞数增加10/mm2：RR= 1.27 (95% CI: 1.09-1.48, P=.003)
<0.001 0.006 0.33
结果1：IPI的局限性
中低风险组（LIR）和中高风险组（LHR）占总患者超过三
分之二，生存预后却无法很好地区分
1.0
低风险，中位OS未达到 中低风险，中位OS=61 中高风险，中位OS=45 高风险中位OS=20 P<0.0001
0.8
OS率
0.6
0.4
0.2