有肝肾功能障碍和心脏疾患病员化疗药物的剂量调整

有肝肾功能障碍和心脏疾患病员化疗药物的剂量调整
非血液学毒性更是一个难题，因为它常是分级的，而不是连续的，需要用适合这种终点的统计学方法，例如逻辑回归与其变式。

在开始或后续治疗之前，通常要评价肝和肾的功能(以适合某药)，但除卡铂外，这种剂量的调整多凭经验，对其他药物来说，虽然需要减量，但不清楚降低多少才合适。

肾功能障碍
药物从肾小球到输尿管的途径中要经过滤过分泌和重吸收等环节，肌酐清除率常用于代表肾小球滤过率(GFR)．肌酐清除率可用一定时间内的尿标本测定，也可根据不同公式计算，不过这些公式的准确性有限。

肌酐清除可以用来说明一个人总的肾功能，如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量。

DDP（见表）水化疗法可以减轻但不能完全防止肾毒性。

另外，还应该记住顺铂对肾脏的损伤具有累积性，因此，经顺铂治疗后的血清肌酐水平不再是反映肾小球滤过率的可靠指标。

给予顺铂后还可导致血清肌酐水平急性升高，但随着时间的推移会逐渐降至正常，血清肌酐大于133μmol/l禁用。

MTX（见表）肾功能受损的患者(肌酐清除率低于60ml／min)禁止使用高剂量MTX治疗。

卡铂Calvert等推出的卡铂剂量计算公式
血清肌酐清除率41~59 m1／min，剂量减至250 mg/m2，血清肌酐清除率16~40 m1／min，剂量减至200 mg/m2。

Oxaliplatin130 mg/m2每3 周重复，在CrCLs >20 mL/min.没有必要减量。

Topotecan 剂量在中度肾功不全(CrCl = 20 to 39 mL/min)才调整，推荐剂量是0.75 mg/m2 /d ，5 天，每3 周重复。

HCPT对中度或严重肾功能不全病人，采用成人员大耐受剂量(MTD)的1／3,即可出现严重的粒细胞减少症。

根据该项研究结果，对中度肾功能损伤的患者(肌酐清除率低于39m1／min)连续5天给药时，经基喜树碱的始剂量可采用o．75m1／(min/d)o在另一项对肾功
能不全病人的研究中，未发现经基喜树碱总清除率与持殊反复测定的肾小球滤过率之间的关系。

柔红霉素血清肌酐大于265μmol/l,用全量的50%。

博莱霉素血清肌酐221~354μmol/l,用全量的25%，血清肌酐354~530μmol/l,用全量的20%，血清肌530~884μmol/l,用全量的10%
紫杉醇肾清除率占总清除率的比例很小(5％一10％)，因此，有严重的肾功能障碍的患者似乎并不需要修改剂量。

长春碱类：对肾功能不全的患者还没有明确的剂量减少方案。

Gemcitabine 有蛋白尿及血尿，但临床不明显，没有证据表明有累积的肾脏毒性。

肝功能障碍
肝功能不良可引起药物代谢酶的合成减少，清除率降低，而毒性增加，血清胆红素常用于调整被肝清除的药物剂量，不过血清胆红仅是排泄障碍的一种标志，与肝代谢障碍的关系不大(衡量肝合成功能测血清白蛋白较好。

)
柔红霉素血清胆红素21~50μmol/l,用全量的75%，血清胆红素大于50μmol/l,用全量的50%。

阿霉素血清胆红素21~50μmol/l,用全量的50%，血清胆红素大于50μmol/l,用全量的25%。

紫杉醇对于血清肝细胞酶和(或)胆红素中度升高的患者，比无肝功能障碍的病人更容易出现严重症状和骨髓抑制。

对中度到重度肝分泌功能障碍或肝细胞酶显著升高的患者至少应减少50％紫杉醇剂量。

Docetaxel 在血清肝细胞酶(上升1．5倍以上)和碱性磷酸酶(上升2．5倍或更多)上升的患者，不管其上升是否因为肝转移瘤，清除率下降了大约25％，从而导致更严重的中性较粒细胞减少症和非血液学毒性，因此，对此类患者建议剂量至少减少25％，但对于中到重度肝分泌功能障碍的患者(高胆红素血症)需要进一步减少剂量。

长春碱类：对于血总胆红素水平在1．5—3．0mg／d1的患者，常
推荐减少50％的剂量(对VRL、胆红素水平在2—3mg／d1的患者剂量应减半)．对胆红素水平超过3mg／d1的患者至少减少75％的剂量。

HCPT以肝功能异常以总胆红素大于1．5mg／dL为标准。

以肝功能正常的病人作为对照组，实验中选用的肝损伤病人对基喜树碱的处置及造血系统毒性无明显改变。

因此、此类病人不必改变剂量．
MTX 胆道排泄在MTX清除中的作用相对较小，则对肝能不全患者不必调整剂量。

MTX也有急、慢性肝毒性。

在大剂量MTX治疗期间可经常观察到肝酶急性升高及高胆红素血症，但一般在10日内可恢复正常。

长期口服MTX，如用于治疗银屑病，25％患者可能发生肝纤维化，此类人群的肝硬化也曾见报道。

5-FU肝动脉灌注5-FU的严重并发症有胆汁淤积性黄疽和胆汁性肝硬化。

这种并发症被认为是胆囊和上部胆管供血中局部药物浓度较高所致。

DTIC晚期肝毒性，可能致命。

Are-C常规剂量的Are-C可能造成一过性肝功能损伤．使得肝酶升高。

Gemcitabine 转胺酶的升较常见，但较轻，很少需要剂量限制。

没有证据表明有累积的肝脏毒性。

心脏疾患
柔红霉素可发生心肌病及不可逆性的充血性心力衰竭, 与终生累积量有关，累积量不应超过550mg/m2, 有心功能不全(EF＜45％) 、心律失常或近期心肌梗死者禁用。

临床出现心衰或放射性核累扫描显示左心室射血分数(EF)下降，则不应再用。

阿霉素可发生心肌病及不可逆性的充血性心力衰竭与终生累积量有关，累积量不应超过550mg/m2，联合用药累积量不应超过450mg/m2，如果患者接受过胸部放疗或同时应用环磷酰胺，则累积且不应超过350 mg/m2，有心功能不全(EF＜45％) 、心律失常、胸骨后疼痛、或近期心肌梗死者禁用。

表阿霉素可发生心肌病及不可逆性的充血性心力衰竭与终生累积量有关，累积量不应超过1000mg/m2，如果患者接受过胸部放疗或同时应用环磷酰胺累积量则相应降低。

5-FU 可以有突发的心力衰竭，机制不清，尸解发现病理改变与阿霉素的损伤相似。

应用5—FU后还可出现与心肌缺血一致的短暂的胸痈，心肌酶升高，心电图改变综合征。

在出现上述表现后对某些患
者进行冠脉造影检查未见异常，表明其机理可能是血管痉孪。

这种毒性由5—FU药物原型及其代谢产物引起。

离体的血管平滑肌环在体外接触5—Fu时，会发生浓度依赖性血管收缩，这一现象可被硝酸盐逆转。

紫杉醇紫杉醇可以引起心律紊乱，但这种作用的重要性未详,最常见的影响是短暂的，无症状的心动过缓，在一次试验中大约29％的患者有此表现。

如果是单独出现的无症状性心动过缓而不伴，有血液动力学影响，似乎并非是停药的指征。

更严重的心动过缓包括莫氏一型、文氏二型和三度心传导阻滞也出现过。

常规心脏监测并无必要．但建议对那些不能耐受药物的心动过缓的患者，如那些有房室传导阻滞或心室功能障碍的患者应进行心脏监护。

和阿霉素合用阿霉素应减量。

CTX大剂量应用时产生心脏毒性，包括内皮细胞损伤和心肌坏死。

心脏毒性产生的确切机制尚未明了，但清除细胞内的谷胀甘肤可缓解这种毒性反应。