磺胺类药物金属配合物的研究进展

第42卷第12期杜秀红等：磺胺类药物金属配合物的研究进展1415 DOI：10.13822/ki.hxsj.2020007817 化学试剂，2020，42( 12)，1415 〜1423 i综述与进展i
磺胺类药物金属配合物的研究进展
杜秀红•、崔节虎2,刘隽\行书丽\石科1
(1.河南医学高等专科学校检验系，河南郑州451191;
2.郑州航空工业管理学院环境功能材料重点实验室，河南郑州450015)
摘要：磺胺类药物配体因具有特殊的芳香环结构、丰富的配位原子以及良好的抗菌、抗癌药物活性等优势，成为新型金属 配合物抗菌/抗癌药物研究的热点。

重点综述磺胺类药物金属配合物的合成方法、配位模式、抗菌性能和抗癌性能的研 究进展，探讨合适的合成方法、有效的配位模式、抗菌/抗癌作用规律等。

通过对已报道磺胺类药物金属配合物的系统研 究，为设计开发高效、低毒、抗耐药性的新型抗菌/抗癌药物奠定基础。

关键词：磺胺类药物；磺胺类药物金属配合物；抗菌；抗癌；配体
中图分类号：〇641.4 文献标识码：A文章编号：0258-3283( 2020) 12-1415-09
Progress of Sulfonamides Metal Complexes DU X iu-hong*' ,C U I Jie-hu2, LIU Jun yXING Shu-li ,S H I K e\ 1.Department of Laboratory Medicine,Henan Medical College,Zhengzhou 451191 ,China；2.Key Laboratory of Environment Functional Materials, Zhengzhou University of Aeronautics,Zhengzhou 450015 ,China) ,Huaxue Shiji ,2020,42( 12) ,1415~1423
Abstract ：Sulfonamides ligands have the advantages of special aromatic ring structure,abundant coordination atoms,good antibac­terial and anticancer biological properties,which make sulfonamides metal complexes become the research hotspot of new metal complexes in antibacterial/anticancer drugs.Synthesis methods coordination patterns,antibacterial and anticancer properties of met­al complexes of sulfonamides metal complexes were reviewed.The suitable synthesis methods,effective coordination modes and anti­bacterial/anticancer action rule were explored.Through systematic study of the reported sulfonamides metal complexes,the foundation i s laid for the design and exploitation of new antibacterial/anticancer drugs with high efficiency,low toxicity and no drug resistance. Key words ：sulfonamides ；sulfonamides metal complexes ；antibacterial ；anticancer ；ligands
磺胺类药物多是以对位氨基苯磺酰胺(NH2—Ph—S02—NH—R，简称磺胺）为基本结构的芳香类物质，不同化学基团取代则形成具有不同理化性质的衍生物，结构见下图。

临床上主 要磺胺类药物的结构、简写等见表1。

磺胺类药 物的应用开创了从代谢拮抗寻找新药的途径和化 学治疗的新纪元，近百年来一直是抗菌药物研究的热点。

随着对磺胺类药物抗菌性能研究的不断 深人，发现其不仅是抗菌药物，而且也可用作抗癌、抗青光眼、抗惊厥和降血糖。

众多研究成 果表明，一些磺胺类药物形成配合物后，具有了优 于单纯配体的抗菌活性[36]且SD-Na、SD-Ag、SD-Zn、磺胺醋酰钠等m已用于临床，初步测试具有
R1—N—^^—S—N H—R2
R1—般为H,个别产品为酞酰基或丁二酸单酰基；
R2为杂环基，如噻唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噃唑和异噁唑等
磺胺类药物结构
Structure of sulfonamides
表i临床主要磺胺类药物
Tab.l Main sulfonamides in clinic
药名简写
结构
Ri R2
磺胺SNs c6h8n2o2s H H
磺胺吡啶SPD C丨丨H丨丨N302S H
磺胺嘧啶SD C i〇H丨
0N4O2S H
乂;1
磺胺甲嘧啶SM,C…H i2N402S H
义N人C H3
收稿日期：2020-08-13;网络首发日期：2020-09-29
基金项目：国家自然科学基金资助项目（21771165);河南
省科技攻关计划项目（172102310556、丨621023丨0342)。

作者简介：杜秀红（1977-),女，河南浚县人，硕士，副教授，主要从事金属配合物抗癌药物研究，E-mail:dxh20081aUrel
@ 。

引用本文：杜秀红，崔节虎，刘隽，等.磺胺类药物金属配合
物的研究进展[』].化学试剂，2020,42( 12) : 1415-1423。

1416
化学试剂
2020年12月
续表
药名
简写
分子式
结构
R 1R 2
磺胺二甲嘧啶、 磺胺间二甲嘧啶
磺胺甲氧嘧啶、 磺胺对甲氧嘧啶
横胺莫托辛、硝 胺间甲氧嘧啶
磺胺索嘧啶、磺 胺二甲基异嘧啶
s m
2 c 12h 14n 4o 2s
h
S M D C m H 12N 403S
S M M C "H 12N 403S H
SI C 12H 14N 402S H
磺胺地托辛
S DM C i 2H I4N 404S H
磺胺氯啶
磺胺多辛、磺胺 邻二甲氧嘧啶
C 12H n ClN402S H
C 12H 14N 404S H
CH ,
、CH 3-OCH ,
OCH ,
CH ,
o c h 3
c h 3
C 1^
CH ,
OCH ,
H ,CO 、
磺胺甲噃唑 S M Z C l0H n N 3O 3S
磺胺异噃唑磺 胺、二甲异噁唑
SIZ C n H 13N 3〇3S
磺胺二甲唑
S MX
N 、〇入 C H 3
h 3c
c h ,
H ,C .
.CH ,
一定的抗癌活性;6~。

因此，对其侧链结构的修 饰或/和与金属盐制备成金属配合物，成为寻找优 良抗菌、抗癌等药物的研究重心之一。

磺胺类药物作为配体具有以下优点：1 )分子 结构含芳香环，具有7T -7T 堆积作用和良好的配位 性质、较好的DNA 嵌人能力、或良好的与蛋白质 芳香族氨基酸残基作用的性能。

2)分子内 一S 02—NH —上的N /0、杂环上的N 都可以和金 属配位，是一种良好的螯合剂；磺酰基具有众多优 良性质，已是许多临床药物分子的重要基团:1°]。

3)分子内富有〇、N 、S ,易于氢键的形成，可增强 与DNA /蛋白质沟槽、嵌人等模式结合力。

4)原 料易得、结构较简单、早已商品化，磺胺类药物分 子体积小、易穿过细胞膜的脂质双层进入细胞内。

5)分子结构相似，合成配合物后可系统研究配体
结构与活性之间的关系。

6)根据Pearson 软硬酸
碱理论，配体是软酸，配位金属为软碱时，形成配 合物较稳定，磺胺类配体常为软酸，低价态的过渡 金属为软酸，因此两者形成的配合物比较稳 定|4]。

7)现有磺胺类药物多有耐药性、溶解性差 等副作用，形成配合物后有望改观。

基于以上优 点，磺胺类药物金属配合物有望能成为一类具有 发展潜力的抗菌/抗肿瘤靶向药物。

以下主要从磺胺类药物金属配合物的合成方 法、配位模式、与DNA /蛋白质作用、抗菌活性、抗 癌活性方面阐述其研究进展。

磺胺甲噻二唑
SFZ C 9H 10N 4O 2S 2
H
N -N
人
乂
c h 3
磺胺噻唑
ST c
9h 9n 3o 2s 2H
酞磺胺噻唑
P S T C|7H|3N3〇5S 2
a 〇?=〇H
琥珀磺胺噻唑
SST
丨 3N 305S 20
I I
H ,C —C —O H
2I
H,C—C —2 I I
磺胺甲氧哒嗪
S M P c
,,h 12n 4o 3s H
分。

巩
磺胺喹噁啉
c
I4h 丨 2n 4o 2s H
磺胺醋酰
C8H|〇N 203S H
a C H )
注：文献报道的简写形式不尽相同，文中都以常见的统一简写形式。

1磺胺类药物金属配合物的合成方法
磺胺类药物金属配合物合成路线如下图所
示，有些配合物中NH 2—Ph —上N 参与配位；若
R 2为杂环化合物，杂环上N 等原子也可参与配
位。

根据反应中间物是否提纯、形成或加人顺序 等不同，将合成方法分为中间产物法、分步连续反 应法及一锅合成法。

O H
° 〇
0 M
磺胺类金属配合物的合成路线
Synthesis route of sulfonamide metal complexes
i .i 中间产物法
磺胺类药物和碱反应，纯化获得磺胺盐后，配
制成溶液，再滴加人金属盐溶液搅拌反应，制备目
第42卷第12期杜秀红等：磺胺类药物金属配合物的研究进展
1417
标配合物。

如尹爱萍等[n'12]利用SD 、SMZ、SM M 和NaOH 以物质的量比1 :1在水溶液中反应，获 得相应钠盐，产率分别为96. 35%、71.2%和 89. 21%;在SD-Na 水溶液、SMZ-Na 水/甲醇溶液 中分别滴加 Co (CH 3C 00)2_4H 20 溶液，SD -Na 、
SMZ-Na 溶液中分别滴加FeS 04.7H 20溶液， SMM-Na 溶液中分别滴加 C o (CH 3C 00)2-4H 20、 C u (CH 3CO 0)2-H 20、FeSO 4,7H 20、CdCl 2-
2.5H 20、M nC 03、AgN 03金属盐溶液，以n (配体）：
n (金属）=2:1,制备相应金属配合物，合成路线如
下图所示。

谢阳等[13]直接利用SM M -Na 、SMZ-Na 和ST-Na 溶液，保持溶液pH 11，分别滴人
C 〇(CH 3COO )2- 4H 20, C u ( CH,COO )2 • H 20N Ni (CH 3C 00)2.4H 20、Zn (CH 3C 00)2.2H 20 溶液，
水浴加热至40 T ，搅拌反应，得到12种金属配合 物 M (X )2(M = Co 、Cu 、Ni 、Zn ;X =SMM 、SMZ 、ST )0 顾尚香等[M]利用SMP 无水乙醇溶液和定量NaOH 乙醇溶液反应，得到淡黄色粉末SMP -Na ，然后再和 氯化稀土 LnCl ,以物质的量比为3:1反应，制备了 15 种稀土金属配合物 Ln (SMP )3-nCH ,0H -mH 20。

2H2N
.XJ 〇 N a +
C 〇(OA c )2- 4H2〇/
FeSO^HjO
h 2n ，d 又
ONa +
C 〇(OAc)r 4H 2〇 ^C H 3〇H_
*h 2n ，
CH ,
^n ^C o (0A c )2.4H20/
FeS 〇4-7H 2〇
H,NX
H,0
CH ,
Y s：〇N
^h 2o -m -o h
C t >〇
M=Co 产率：84%
M=Fe 产‘：71%
〇w
〇
h 3c o -c 〇-o c h
H
\v s X
J
u
(To
产率：83%
c h 3
V
A
2〇A ^〇H 2f ^Y N H 2
h 3c
M=Co 产串：65%
M=Fe 产率：47%
Cc^OAc)^ 4^0
NH ,
产率：83%
磺胺嘧啶、磺胺甲嗯唑金属配合物的合成路线
Synthetic routes of sulfadiazine and sulfamethoxazole
metal complexes
OCH ,
2
H2N
〇C H 3 0"0
l
x j
c 〇(0A c )j *4H 2〇/ X ^T s n^/n"^V
N
MnCQ3 H 2N ^^H 2〇-,M 、-〇H 2f ^
v ^NH2
OCH ,
O i l .
CdCL-2.5HLO/
C u (0A c )2-H 20 H 2N
NH ,
r N V N y ^ 〇 0
0CH 3
M=Co 产率：80.15%
M=Mn 产率：82%
o c h 3
W
a
r r
H 2N ^- u -
〒
〇"'〇
o c h 3
M=Cd
产率：83% M=Cu
产率：75%
OCH 3
o c h 3
产率：81%
磺胺间甲氧嘧啶钴/锰/镉/铜/银配合物的合成路线
Synthetic route of sulfamonomethoxine cobal, manganese,
cadmi um , copper and silver metal complexes
OCH ,
h 2n
V i i 7 AgN〇3
j 〇t s ；y
h 2n NH ,
该种方法减少了未去质子化配体对后续反应 的干扰，且更有利于配位的顺利进行，但合成步骤 比较繁琐。

1.2 分步连续反应法 1
2.1磺胺盐分步连续反应法
磺胺类药物和碱反应后，直接加人金属盐溶
液，搅拌反应，中间省去了磺胺盐的提取、纯化步 骤，反应分步连续进行。

各反应虽相似，但具体操 作却各不相同。

Yamashita 等[3]将SD 、SFZ 、S I 制成 水悬浊液，再依次加入含等物质的量的NaOH 溶液 和10%金属盐溶液，室温搅拌，获得AuSD 、AgSD 、
ZnSD 、MnSD 、AuSFZ 、AgSFZ 、AuSl、AgSI 等配合物。

孙建平等[|5]将SD 溶解于稀氨水中，若溶解不完全 可加人少量浓氨水直至溶解完全，形成NH 4-SD 溶 液，再将ZnS 04溶液在不断搅拌下缓缓加人即可制 备 ZnSD2。

Nunes 等[16’17]利用 ST 、SFZ、SM Z 分别 和K 0H 溶于水后，直接与AgN 03溶液在室温下搅
拌反应，n (Ag ) (配体）：n (K 0H )= 1 :1.5/2:1，得 到 Ag-ST (产率为 90%)、Ag-SFZ 及 Ag-SMZ (产率 为 70%)。

Rostamizadeh 等[18]利用 SM Z 和 K 0H 溶 解于水中，再分别与相应金属（V ( ffl )、C 〇(II )、
Ni (n )、z n (n )、c u (n ))氯化物溶液，在室温下搅拌
反应，得到相应的金属配合物，r a (金属）：n (配体）
：
1418化学试剂2020年12月
r a(K()H)= 1 :2:2(钒为 1 :3:3)。

Yang 等[5]将 SM D 溶解于蒸馏水中，然后加入固体NaOH至溶液pH 8~1〇，再将制成的配体溶液加人到金属盐（〇1(：12-2H20、Fe(N03)3.9H20、ZnS04.7H20、NiCl2.6H20、CrCl3•6H20、CdCl2 . 1/2H20)溶液中，n(金属）：n(配体）=1 :2,在室温条件下不断搅拌1〜2 h，得 到[C u (SMD)2] .3H20、[Ni(HSMD)2(Cl)2] •5H20、[Zn(SMD)2]-4H20、[Cd(HSMD)2(Cl)2]- H20、[Fe(SMD)2(N03)].H20 和[〇(31^0)2(：1] •2H20—系列金属配合物，产率为60%~85%D Kes-im li等[19]利用SMZ溶解于热水后，在不断搅拌下 加人NaOH稀溶液，形成pH 8~ 10配体溶液，再与 (CH,C00)2C〇.4H20/Cd(0C0CH,)2 搅拌下反应，获得[Co(SMZ)2]和[Cd(SMZ)2]，n(金属）：/t(配 体）=1:2。

Kremer等[2°】和 Mondelli 等[2丨，22〕分别将 SD、SM,、SPD、SMP及SIZ等溶解于水后，在不断搅 拌下加人1mol/L NaOH溶液，至形成pH 9~10配体溶液，再将CuS04.5H20/NiS04.7H20/CoS04. 7H20溶液在不断搅拌下逐滴加人，反应后获得[Cu(SIZ)2(H20)4] •2H20(单晶）、[Cu(SMZ)2 (H20)4].3H20、[Ni(SIZ)2(H20)4].2H20(单晶，产率为 52%)及一系列[M(L)2] •/lH20(M= Ni、C u 及C〇;ra=l〜3)配合物，；i(金属）(配体）二1:2。

Nunes等[23]利用含ST和过量氨水的甲醇溶液，与 含有 Cu(N03)2‘3H20 和 2,2-联吡啶（2,2-bipyri-dine，biPy)的甲醇溶液，在室温条件下搅拌反应3 h，制备[Cu(ST)2(biPy)]混配金属配合物，n(金 属）：r a(bipy)(配体）=1 :丨：丨。

Velluti 等将SMX的甲醇溶液和一定量0. 1mol/LNaOH溶液 混合后，加人含等物质的量的AgNO,溶液，搅拌 20 min,获得[Ag2(SMX)2].H20,产率为 81%。

通 过配制一系列dmso/h2o不同配比的[Ag2(SMX)2] -H20 ?#'®,^l#[Ag2(SMX)2] •DMS0单晶。

按照化学计量比，Menabue等[25]将 HSD溶解于Na()H溶液中，再加人相应醋酸盐，制 备[Co(SD)] .2H20、[Ni(SD)] .2H20(需用 K(甲 醇）：1/(水）=]:1混合溶液）、[Zn(SD)]_H20。

1. 2.2 磺胺盐、金属盐分步连续反应法
将金属盐和相应试剂反应后，再将两者直接混 合进行反应。

如宋词等U6]、张恩风等[27]利用 ZnS04和稀氨水反应制成锌胺溶液，再缓慢滴加至 S D稀碱溶液中，获得Zn(SD)2.2NH3，产率>96%。

Marzano等[6]将SPD溶解在水中，用NaOH将溶液调至pH 9;BiCl3溶解在水中，用盐酸将溶液调至 pH 1，然后将配制好的SPD溶液滴加到BiCl,溶液 中，连续搅拌，制备[BiCl3(SPD)3]并获得单晶。

Velluti等U4;将含等物质的量的AgN03溶液和KSCN混合，制得AgSCN悬浊液，在SM X中加人 0• 1mol/L NaOH溶液至全部溶解形成pH 9~ 10的SMX碱溶液，再将AgSCN悬浊液和SMX碱溶液混 合，搅拌 20 min,获得[Ag4(SCN)3(SMX)] .H20, 产率为84%。

1.2.3反应物溶解分步连续反应法
金属盐和配体分别溶解于非水溶剂后，再直接 混合进行反应。

Alkhodir[8]将SMZ溶解于甲醇，再 与金属盐（CaCl2、ZnCl2、NaAuC V4H20)甲醇溶液 按照1 :1的物质的量之比混合，加热回流并不断搅 拌，60~70 t条件下反应3 h,反应物过夜至沉淀析 出，获得[Ca(SMZ) (Cl)2] . 8H20、[Zn(SMZ) (Cl)2].2H20、[A u(SMZ)(C1)2].Cl,产率为 70%~ 80%。

8138«)等[281将溶有 Cu(N03)2_3H20 的丁醇 热溶液，在搅拌条件下，加人到含有磺胺醋酰的丁 醇热溶液中，(配体）：《 (金属）=3:1,得到 [Cu(L)2(N03)2](L=磺胺醋酰）。

1.2.4碱分步连续反应法
加人金属盐和配体后，再加人碱性试剂，反应 分步连续进行。

Tommasino等|21°将金属盐（MX2, X= C104'Br-、N0;;M= Cu(I I )/Ni(n ))和磺胺 类药物的固体混合物，直接溶解于甲醇后，然后逐 滴加人氨水，搅拌10 min,直至有色溶液澄清，置 于室温下自然蒸发48、72 h,获得[C u(SDM)2 (H20)(NH3)] .H20、[Ni(SDM)2(H20)2].H20、j C u(SM2)2(H20) |…•0.66H20、[C u(SD)2(H20) (NH3)]、[Cu(SD)L34 (SM, )。

.66(H20) (NH3)] 单晶。

M enabue等[25]将H S D乙醇溶液和Cd(CH3C02)2乙醇溶液混合，加人0.5 md/L NaOH溶液至溶液PH 8,溶液经过滤后在室温静置几天得到[Cd(SD)2]d H A单晶。

连续反应法的反应分步连续进行，分步反应 主要是为了配体或者金属进行高效配位提供最佳 配位状态，反应步骤相对简单。

1.3 —锅合成法
将磺胺类配体、金属盐和溶剂等直接混合，置 于反应器皿中进行反应。

该类方法操作步骤简化，但反应条件要求比较苛刻。

根据反应条件不 同又有水热合成法和真空反应法。

第42卷第12期杜秀红等：磺胺类药物金属配合物的研究进展
1419
1.3.1 水热合成法
将反应物置于反应釜中，在高温高压下进行反 应。

如柳学芳[3〇]运用 n (SMM ) :re (Cu (CH ,COO )2*
H 20)= 1 :l 、n (ST ) :n (Cu (CH 3C 00)2.H 20) = 2:l 、n (SMP ) :n (FeCl 3_6H 20) =丨：1,再分别加人适
量乙醇、水、吡啶，然后置于聚四氟乙烯的不锈钢 反应釜中，在11〇~140 t 反应4 d ，获得相应的金 属配合物晶体。

1.3.2 真空反应法
将反应物置于反应容器，在隔绝空气条件下进 行反应。

张运良等™将n (SMD ) :n (C 〇(C 104)2. 6H 20)= 1 :1，加人一端封闭的长约25 cm Pyrex 管中，滴加适量蒸馏水、甲醇、氨水，摇匀后将
Pyrex 管在液氮中冷冻，真空高温熔封玻璃管开口 端，然后将P y rex 管置于烘箱加热，制得 [Co (SMD )2(H 20)2] .2CH3OH 单晶。

张淑凤[32] 将 n (SM 2) :n (C 〇Cl 2.6H 20)= 2:1，加人一端封闭 的长约25 cm Pyrex 管中，滴加适量乙醇、水、吡啶 及DMSO ,摇匀后将Pyrex 管在液氮中冷冻，真空 下高温封管，然后将Pyrex 管置于烘箱中80丈加 热，3 d 后取出，得到红褐色块状晶体，产率约 71%。

赵秀华等[33]将Zn (N 03)2*6H 20、联吡啶、
SD 、KOH 溶解于一定量的乙醇和蒸馏水中，密封
在10 mL 瓶中，加热至80 t 反应2d ，再缓慢冷却 至室温，得到[Zn (SD )2(bPy )]。

1.3.3
界面反应法
康晶燕等[34]将Zn (0Ac )2*2H 20溶液置于玻 璃试管底部，在试管中部慢慢加人乙醇后，再缓缓 加人磺胺喹噃啉和4,4-bpy 的乙醇溶液，使溶液 分层堆积，室温放置15 d ,n (磺胺喹嗯啉）：
n (4,4-bpy ) :n (Zn (0Ac )2.2H 20)= 1 :1 :2,获得
黄色晶体 I [21>(1)2(1^)]-2£1〇11|…(1^磺胺喹 嗯啉），产率59%。

以上为制备配合物的3类反应方法，由各种 方法可知：
1)
反应液p H 值对反应影响很大，大多需碱
性环境，反应需添加氨水、NaOH 、KOH 、吡啶等碱
性物质，以促使磺胺类药物形成阴离子，以形成最
佳配位状态，其次是碱性环境有助于磺胺类配体 溶解。

2)
反应需有机溶剂，磺胺类药物水溶性差， 若无合适的p H 环境，则一般需添加有机溶剂如 甲醇、乙醇、丁醇、DMSO 等促使其溶解。

3) 大多反应温度较低，除了个别反应外，多
在室温、60〜80 t ：条件下进行。

4)固体产物纯度较低，磺胺类药物与金属配 位时，因一S 02—NH —基团的酸性，需要反应在碱 性条件下进行，然而金属离子在碱性条件 下易与O H 形成M (OH )…，和产物共沉淀，使得反 应得到固体金属配合物常掺杂着M (OH )…且不 易提纯。

为了既满足碱性反应条件，又可避免
M (OH )…共沉淀，选用过量氨水而非NaOH、KOH
为反应提供碱性环境，将有利于产物纯度增加及
单晶的产生，如Tommasino 等1291制备的铜、镇配 合物，其中LYH 为配体，反应机制解释为：
配体去质子化：
L Y H + N H 3
L Y " + N H ；
可溶性金属氨配离子：
m
2+ +%n
h
3?=^[m (n
h
3)i]2+
配合物形成、结晶：
[M (N H 3)x]2+ + 2LY-
[M (L Y )2(N H 3 或 / 和 H 20)…]
综合上述反应条件、反应步骤及产物获得纯 度等因素考虑，在现有反应方法中，以氨水提供碱 性环境、甲醇为溶剂的连续反应法可能比较合适。

2
磺胺类药物金属配合物的配位模式
磺胺类药物与金属配位的模式，主要受一
S 02—NH —的酸性及IT 基团吸电子效应的影响。

1'〇〇1111以11〇等[^5]通过对合成配合物的单晶X -射 线衍射表征，发现磺胺类配体中磺酰氨基所连基 团为含N 杂环时，所制备金属配合物的配位模式 有4种，如下页图所示。

文献报道的磺胺类金属 配合物大多属于这4种配位模式，如[BiCl 3 (SPD )3][6], [Cu ( SIZ )2 ( H 20)4] • 2H 2O 120\ [Ni (SIZ )2 (H 20)4] • 2H 20[21]为配位模式 I ， [Co (SMD )2 ( H 20 )2 ] _ 2CH3OH 为配位模式
nT 31],A g 配合物为配位模式IV ”7], [Zn (SD )2
(bpy )]单晶;I T -射线衍射显示为5配位，其中2个
SD 共提供3个N ,分别以配位模式I 、n 参与配 位[33]。

配合物的配位模式主要利用丨R 、摩尔电 导、单晶I 射线衍射及TGA 等手段进行表征；在 缺乏单晶X -射线衍射时，则需要联合自由配体、 配合物的1HNMR ^N /HNMR 异核位移相关谱
及质谱等手段进行表征。

如Yamamoto 等[171利用 SFZ (标号见下页图）和Ag -SF Z 的1 HNMR 中 S 02N —H 反应前后的位移变化（SFZ 的1HNMR
中，5 13. 63处归属于S 02N —H 的峰消失）、
1420
化学试剂2020年12月
13CNMR 中C 4及C 7化学位移变化最大（5 4. 9和 3.7)、I 5N /HNMR 异核位移相关谱中_NH 2化 学位移变化仅5 -5而N 4为5 30,证明Ag-SFZ 配 位属于配位模式IV 。

R "^X N /S 〇2R ，
1r "v
X N /S 〇2r ,
1♦♦I
n
R ^X N /S 〇2R ，\ /R"0^N /S 〇2Rf 1 I \ /
U
♦ *
1
IV
M =金属；R =烷基；R f =芳香基或烷基
磺胺类药物金属配合物的配位模式
Coordination modes of sulfonamides metal complexes
O
s ~
V C H 3 N4
N1A J s
N 2 N 3
h 2n ^
t
S F Z 中原子的标号 Labels of atoms in SFZ
横胺类配体与金属反应时，一S 02一NH 一的0、NH 2—Ph _的N 也可参与配位，与上述4种配 位模式不同。

一
S 02—NH —的0参与配位的模
式，多通过1HNMR 、IR 和摩尔电导等表征手段推 测出，如 Alkhodir [8]合成的[Ca ( SM Z ) ( C 1) 2 ] • 8H 20、[ Zn ( SM Z ) ( C 1 )2 ] • 2H 20、[ Au ( SM Z ) (Cl )2] - C l 的配位模式，见下图；Yang 等[5]合成 的[Cu (SM D )J .3H 20、[N i (HSMD )2(Cl )2]. 5H 20、[Zn (SMD )2] -4H 20、[Cd ( HSMD )2(C 1)2].
H 20、[Fe (SMD )2(N 03)] -H 20 和[Cr (SMD )2Cl ] •
2H 20的配位模式，以及SMM 、SMZ 、S T 分别与
Co 、Cu 、N i 、Zn 作用形成的一系列配合物的配位模
式[~。

经单晶I 射线衍射、系列光谱分析等表 明，[Ni (SPD )2]* 6配位，2个SPD 提供4个N 以上述配位模式DI 配位、2个NH 2—Ph —上N 以
新模式配位[〜；[(：〇(3\^)2(1〇)2]_比0为6
配位，每个SMZ 提供2个N ,分别以配位模式1 和一 S 02_NH —上N 与不同C o 进行配位[22];
Menabue 等[25]制备的[Cd (SD )2] d H W d 分别
丨:〇
[Ca (SMZ )(Cl)J • 8H 2〇
[Zn (SMZ )(Cl)J • 2H 2〇
[A u (SMZ )(C 1)2] • Cl
配合物的推测配位模式
Suggested formulas of complexes
NH ,
说
I
.
8?& C 1
NH ,
Cl 、
W
J . V
■
Cl
NH
与2个S D 的一S 02—NH —上N 、另外2个S D 的
NH 2—Ph —上 N 进行配位；[Cu (S P D )J S 04 .
3H 20中Cu 与4个SPD 中NH 2—Ph —上N 进行 配位:36i ,该配位模式中NH 2_Ph —S 02—NH—R 中一NH 2发生了改变。

现已报道的金属配合物中，尚有许多未获得 单晶，无法进行单晶I 射线衍射表征，如一S 02—
NH —的0、N 同时参与的配位模式的推测，该情
况下所获结构信息与单晶I 射线衍射相比，可能 就稍欠丰富、精确。

因此，获得各配合物单晶，知 悉其精确结构，有效地研究配合物的结构与其抗 菌、抗癌活性之间的关系，探讨其作用机制，用于 指导新型抗菌/抗癌药物的设计、开发，是今后该 领域需要深人研究的重心之一。

3
磺胺类药物金属配合物抗菌性能研究
物质的组成决定了其结构及性能，组成、结构 的改变将导致性能的改变或丧失。

磺胺类药物形 成金属配合物后，其抗菌活性会发生怎样的变 化呢？
Tommasino 等l 2<>-认为磺胺类药物本身具有抗
菌活性，金属离子本身如Ag +、Cu 2+等也具有防腐作 用，因此两者形成金属配合物后，其抗菌性能应增强 或者未发生改变。

他们合成、制备了 [C u (SDM )2 (H 20)(NH 3)] .H 20、[Ni (SDM )2(H 20)2] - H 20、
i C u (SM 2)2(H 20) | 66H 20、[C u (SD )2( H 20)
(NH 3)]N [Cu (SD ),34(SM 1) 0 66(H 2O )(NH3)]ifc 5种配合物单晶，并用单晶；^射线衍射证明配体 中具有抗菌活性的基团（NH 2—Ph —S 02—NH —
R 中一NH 2 和 NH 2—Ph —S 02—NH )未参与配
位，通过作用于一系列革兰阳性菌、革兰阴性菌， 证明铜的配合物抗菌活性和相应配体相比，具有 个别增强、大多相同的结论。

Yamashita 等[3]测试
AuSD 、AgSD 、ZnSD 、MnSD 、AuSFZ 、AgSFZ 、AuSI 、 AgSI 等配合物对18种菌种的抗菌性，结果表明
银、金的配合物具有优于自由配体的抗菌作用。

Yang 等[5]研究一系列SMD 金属配合物对特定菌 种的抗菌性能时，发现[Cu (SMD )2] d H W 、 [Zn (SMD )2 ] • 4H 20、[ Cr (SMD)2Cl ] . 2H 20、 [Fe (SMD )2(N 03)] _H 20 与 SMD 相比，也是活性 增加或几乎一样。

Marzano 等⑷发现[BiCl 3 (SPD )3]对鼠伤寒沙门氏菌、葡萄球菌A TC C 25923、痢疾志贺氏菌ATCC 13313、宋内志贺菌
ATCC 11060、铜绿假单胞菌ATCC 24853
和大肠杆
第42卷第12期杜秀红等：磺胺类药物金属配合物的研究进展1421
菌ATCC 25922的抑菌活性为SP D的3~8倍。

Nunes等[16]合成的 Ag-ST、Ag-SMZ在 DM SO 溶液 中进行抗菌性能对比实验（金黄色葡萄球菌ATCC 25923、绿脓杆菌ATCC 27853、肠道沙门氏 菌ATCC 10708)，表明Ag(I )配合物在同样反应 体系中具有比单纯配体较好的抗菌作用。

Mizdal 等[37]研究发现SMZ、TMP金配合物具有潜在抗菌性能，通过从住院患者体内获得耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性能实验，表明具有相比SMZ、TMP更好的抗菌效果。

Velluti等_研究[Ag2(SMX )2 ]•H20和 [Ag4(SCN)3(SMX)] .H20 对大肠杆菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、铜绿假单胞 菌ATCC 27853和10种真菌菌种作用，发现配合 物都强于单纯的SMX或Ag+。

若磺胺类配体中抗菌活性基团如NH2—Ph—S02—NH—R中一NH2参与了配位，是否影响配合物的抗菌性能。

由[Ni(SPD)2]对测试菌种的实验可知抗菌性能降低[21]。

Menabue等[25]制备的[C d(SD)2].2H20 抗菌性能是否比HSD低，还有待于进一步研究。

研究表明，-些磺胺类药物形成配合物后，因溶解性等因素也可使抗菌性能降低。

如Rosta-〇1^(^等[18]研究smz 及其v(m )、c〇(n )、nk n )、z n(n )、c u(n )等金属配合物对金黄色葡萄球菌ATCC 25923和大肠杆菌ATCC 8739的抗菌性能，除了 Zn(n )配合物具有比单纯配体更 好的抗菌活性外，其他金属配合物的抗菌活性均较配体差。

Mondelli等U2i研究一系列配体及相应钴配合物[(：〇(3?0)2]420、[(：〇(30\1)2]- 2H20、[C o(SM, )2] .2H20、[C o(SM2)2] .3H20、[<：〇(31^)2]-31〇和[(：〇(3『乙）2]，2日20的抗结核分枝杆菌性能，实验表明仅SFZ抗菌性能较 好，而S F Z形成配合物后抗菌性能变差。

Ni(HSMD)2(Cl )2]•5H20和[Cd(HSMD )2 (Cl)2].H20对一定菌株在实验条件下较单纯SMD抗菌活性弱[5]。

金属配合物抗菌性能的研究成果表明，一些 磺胺类药物形成金属配合物后，抗菌活性增加或保持不变，一些活性降低。

但现有研究中将金属配合物与磺胺类药物、金属离子同时进行抗菌性能研究的较少，配位后引起抗菌性能改变因素是不是加和作用不得而知；抗菌性能测试所采用的菌种、对照等条件不同，使不同研究者的测定结果 不具有可比性，难以获知配合物结构与抗菌性能之间的关系。

因此，何种金属离子与何种配体结合更有利于增强原磺胺类药物的抗菌性能，有待 进一步的深人研究。

4磺胺类药物金属配合物抗肿瘤性能研究磺胺类药物主要为抗菌药物，因此研究者通常将磺胺类金属配合物的抗菌性能作为研究重点，而对肿瘤细胞毒性研究比较少。

Modak等[381利用n°Ag、32S同位素示踪法研究Ag-S D对铜绿假单胞菌抗菌作用机制时发现，Ag-S D对细菌的 抑制，源于由A g和DNA螺旋链结合所导致的DNA功能障碍，这与磺胺类药物竞争性抑制细菌体内二氢叶酸合成酶，导致细菌DNA不能正常复 制的抑菌机制不同。

由此可知，磺胺类金属配合物可与DNA直接作用。

抗癌药物的耙点多是DNA、蛋白质，系统研究配合物与蛋白质、DNA[39]作用，是探究药物抗癌作用的重要方式。

张运良 等[31]通过琼脂凝胶电泳、DNA粘度实验，发现 [C〇(SMD)2(H20)2] .2CH3OH 可与 pBR322 质 粒DNA、CT-DNA(calf thymus)嵌插结合。

张恩风 等[27]利用荧光、IR、圆二色谱等分析手段，获0 Zn(SD)2-2NH,可与牛血清白蛋白相互作；i。

Marzano等[6]发现[BiCl3(SPD)3]可以抑制慢性骨髓性白血病细胞，其/C5。

为44 pmol/L,而SPD 在100 |junol/L时尚无抑制作用；Alkhodir[8]研究 发现[Au(SMZ)(Cl)2]‘Cl 对 HCT-116 细胞株和 HepG-2细胞株具有优良的抗癌细胞活性，其/C5。

分别为 21. 10 jxg 和 23. 1|jig。

Bouchoucha 等[4。

_发现[Pd(SMZ)(Cl2)].H20 和[Pt(SM Z)(Cl2)] •2H20对慢性粒细胞白血病细胞株K562、人结肠 腺癌细胞株HT-29和乳腺癌细胞株MCF-7具有 良好的抗癌细胞活性，各/C5。

如表2所示。

由此 可知，磺胺类药物金属配合物也可能是一种潜在的抗癌药物，已合成未进行过抗癌活性测试以及表 2 [P d(S M Z)(C l2)].H20和[P t(S M Z)(C l2)].2H20
对不同人肿瘤细胞系的细胞毒性
Tab.2 Cytotoxicity of [Pd( S M Z)(Cl2) ] •H20 and
[Pt( S M Z) (Cl2) ] *2H20 against the different hu ma n
tumor cell lines
K562HT-29M C F-7
1C50/(jimol* L 1 )
[P d(S M Z)(C l2)]-H207. 2010.428. 64
[P t(S M Z)(C l2)]-2H209. 6712. 1211. 37
顺铂 4. 108. 007. 61
1422化学试剂2020年12月
尚未合成的新型配合物，都将是今后金属配合物抗癌药物研究的重心之一。

5 总结与展望
物质的组成决定了其结构及性能，新型磺胺类药物金属配合物的制备，定会使其原有抗菌性能、抗真菌、抗癌等活性发生改变。

目前，人们虽 然利用多种方法已合成了许多新型磺胺类药物金 属配合物，但因制备方法的局限性，许多配合物尚 未获得单晶；新型配合物在抗菌性能方面的研究开展的较多，且大多配合物的抗菌性能优于自由
配体，但总体缺乏系统性和研究深度，结构和抗菌 性能之间的关系尚不清楚；尽管初步研究已表明，一些配合物可以有效抑制一些肿瘤细胞株，但研 究者之前的重心多放在了抗菌性能方面，抗癌活 性方面的研究则开展的相对较少。

这都将是今后 磺胺类药物金属配合物研究的重要内容。

至于形 成配合物后药物性能改变的趋势，以及是否获得了新的药物性能，也有待近一步系统研究，这些研 究成果都将为新型抗菌、抗癌药物等新型药物的设计、开发奠定理论和技术基础。

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