丹参注射液联合熊去氧胆酸治疗妊娠肝内胆汁淤积症的疗效观察

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丹参注射液联合熊去氧胆酸治疗妊娠肝内胆汁淤积症的疗效
观察
摘要】目的观察丹参注射液联合熊去氧胆酸治疗妊娠肝内胆汁淤积症的临床疗效。

方法 63例妊娠肝内胆汁淤积症患者,被随机分为治疗组(32例)和对照组(31例)。

分别给予丹参注射液+熊去氧胆酸和熊去氧胆酸治疗。

疗程均为10天。

然后,进行临床瘙痒症状、血清肝功能(TBA、STB、ALT、AST)的评价。

分娩后,观察两组的早产率、新生儿体质量、羊水粪染率和新生儿窒息率。

结果两组血清
肝功能(TBA、STB、ALT、AST)的浓度明显下降(P<0.01),治疗组下降更明显,
差异有统计学意义(P<0.05);与对照组相比,治疗组皮肤瘙痒评分、早产率、新生儿窒息率及羊水粪染率降低较明显(P<0.05);但新生儿体质量,两组相差无显著意义(P>0.05)。

结论丹参注射液联合熊去氧胆酸治疗妊娠肝内胆汁淤积症效果确切,可部分改善围产儿的预后。

【关键词】丹参注射液熊去氧胆酸妊娠肝内胆汁淤积症
妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP),是一种特发于
妊娠的疾病,以妊娠中晚期孕妇发生皮肤瘙痒、黄疸伴肝功能生化指标异常为特征。

一般而言,患该症的孕妇产后可完全恢复,预后良好,但对围产儿则易引发
胎儿宫内窘迫、早产、新生儿窒息及围产儿死亡,文献报道大约有一半以上不明
原因的胎儿死亡是由ICP引起的。

ICP的发病有明显的地域性,北欧的瑞典、芬兰,南美的智利、玻利维亚是高发区,而北美和西欧发病很少。

在我国,江浙地区、
新疆和西南地区发病率高达7%。

[1]目前该症尚无特异的治疗方法,针对其可能
的病因和发病机制,国内外使用了多种治疗药物,如熊去氧胆酸、地塞米松、苯
巴比妥等。

近几年国内外多位研究者报道应用丹参治疗ICP,取得了一定的疗效。

我院自2005年9月~2010年5月共收治63例ICP患者,应用熊去氧胆酸联合丹
参注射液治疗后,取得了良好的疗效,现报道如下:
1资料与方法
1.1病例选择 63例ICP患者均为我院住院病人。

诊断标准遵照《中华妇产科学》[2],并排除合并妊娠高血压综合征,糖尿病、肾病、原发性高血压、贫血及
其他内科合并症;无慢性肝病史,肝炎血清学检查阴性;否认有吸烟、激素治疗史。

入院前三个月均为应用任何药物。

随机被分为治疗组(n=32)和对照组(n=31),
治疗组患者年龄为(27±4)岁,对照组患者年龄为(26±5)岁。

两组产妇年龄、孕周、
孕产次、文化程度及生活习惯等经均衡性检验均无明显差异;治疗前皮肤瘙痒程度、血清肝功能(TBA、STB、ALT、AST)的浓度,经分析差异无统计学意义
(P<0.05)。

1.2方法治疗组:丹参注射液(河南龟山神草药业有限责任公司生产规格:每支装2ml)10mL加入5%葡萄糖250mL中,静滴,每日1次;同时口服熊去氧
胆酸胶囊(德国福克大药厂生产规格:250mg)250mg,每日3次。

对照组:口
服熊去氧胆酸胶囊(德国福克大药厂生产规格:250mg)250mg,每日3次。


组均辅以ATP40mg和维生素C1g加入5%葡萄糖溶液250mL,静滴,每日1次。

两组疗程均为10天。

1.3观察项目治疗后对每个患者进行瘙痒评分(Ribalta评分标准)[3],观察两
组皮肤瘙痒程度的变化,治疗前及治疗后抽静脉血,观察血清肝功能(TBA、STB、ALT、AST)浓度的变化。

分娩后观察两组的早产率、新生儿体质量、羊水粪染率
和新生儿窒息率(Apgar评分<7)的变化。

记录药品不良反应。

1.4统计学处理采用SSPS11.0统计软件,数据以x-±s表示,计数资料采用
χ2检验,计量资料采用成组资料t检验。

P<0.05为有统计学意义。

2结果
2.1 治疗后瘙痒症状改善情况两组治疗前后变化值比较,相差有显著意义
(P<0.05)。

见(表1)。

注:与对照组比较,*p<0.05
2.2 治疗后血生化指标的变化肝功能各项指标较治疗前均明显下降(P<0.01),
治疗组肝功能各项指标较对照组下降更为明显(P<0.05)。

见表2。

注:与治疗前比较*p<0.01 与对照组同期比较▲p<0.05
2.3治疗对妊娠结局的影响与对照组相比,治疗组早产率、新生儿窒息率
及羊水粪染率均降低(P<0.05);但新生儿体质量,两组相差无显著意义(P>0.05)。

见表3。

本研究中无1例新生儿死亡。

注:与对照组比较▲p<0.05
2.4不良反应:通过动物研究发现妊娠早期使用熊去氧胆酸会有胚胎毒性。

目前还缺乏人妊娠前三个月的实验数据。

为了安全起见,熊去氧胆酸胶囊不能在
妊娠期前三个月服用。

此次参与治疗的患者均为妊娠三个月以上,并告知其风险。

治疗期间患者生命体征平稳,无明显异常反应。

新生儿均未发现有先天畸形。

3讨论
目前认为ICP发病、发展机制主要与患者肝脏对雌激素及其代谢产物过度敏
感和反应异常有密切联系,与遗传、环境因素也有一定关联[4]。

ICP孕妇预后良好,但对胎儿可造成严重影响,可出现胎儿宫内窘迫、早产、新生儿窒息及围产
儿死亡等情况。

ICP的病理变化主要为肝内小叶中央毛细血管胆汁淤积,胆汁酸
进入外周血循环,引起血中胆汁酸升高。

大量临床研究发现,胆汁酸水平愈高,
胎儿窘迫发生率亦愈高[5]。

过多的胆汁酸可刺激孕妇皮肤真皮层的神经末梢而产生痒感。

胎儿在母体内
的营养来源及废物排泄主要依靠胎盘,胎盘功能的好坏,直接决定了胎儿是否能
正常的生长发育。

胆汁酸可通过影响胎盘功能,而影响胎儿发育;也可透过胎盘
屏障对胎儿进行直接损伤。

ICP孕妇高浓度胆汁酸对游离胎盘绒毛静脉有浓度依赖性血管收缩作用,引起胎盘血流灌注不足,胎盘功能减退,还可以通过胎盘循环进入胎儿体内,影响胎
儿对氧的利用[6]。

高浓度的胆汁酸盐沉积于胎盘,胎盘滋养细胞出现细胞毒性改变,胆汁酸由母体侧进入胎儿体内,胎儿血液中的胆汁酸水平异常聚集升高,胆
汁酸可以通过被动扩散和钠依赖载体主动转运进入胎儿细胞内[7,8],可能引起胎
儿细胞毒性改变。

另一方面,胆汁酸还可以刺激胎儿结肠运动,使其排出胎粪致
羊水粪染[9]。

UDCA治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的机制主要有以下三种①保护胆管细胞免
受疏水酸的细胞毒性作用,降低胆汁中胆汁酸的细胞毒性,降低胆管细胞中疏水酸
的浓集。

②促进肝胆管的分泌,促进肝细胞膜上转运器的携带、转运功能。


保护肝细胞,拮抗胆汁酸所诱导的细胞凋亡,抑制线粒体膜的转运通透性,并有
可能增强其主动转运的能力[10]。

Mazzella G[11]等研究发现熊去氧胆酸可明显降
低血清中胆汁酸水平,减轻痉痒,有效控制妊娠期肝内胆汁淤积症的发展,改善
孕妇及胎儿的临床结局。

ICP患者血清和胎盘中VEGF明显降低,胎盘血管密度降低,且VEGF水平与胎盘血管密度呈正相关[12,13]。

丹参可能通过增强内皮细胞的VEGF表达,促使血管生发和增强血管的通透性,胎盘部位血流灌注增加,促进了母胎之间血、氧交换,改善了围生儿因血供不足而引起的缺氧窘迫、发育迟缓,从而改善了围生儿预后。

[14]
丹参注射液具有抑制血小板聚集、解除小动脉痉挛的作用,对血管内皮细胞具有保护作用,能够减少细胞的氧化损伤、抑制细胞的凋亡。

熊去氧胆酸具有降低胆汁酸,减轻痉痒症状的作用。

两者联合应用,可通过改善肝脏的生化异常和胎盘微循环;从而减轻胆汁酸对胎儿的毒性作用;增加胎盘血流量,改善因胎盘缺血而引起的胎儿缺氧;改善宫内窒息,防止流产和早产。

对改善围产儿的预后,起到了很好的作用。

参考文献
[1]王涛,刘淑芸,等.S-腺苷蛋氨酸改善妊娠肝内胆汁淤积症患者妊娠结局的评价[J].中国循证医学杂志.2005,5(2):131.
[2]曹泽毅.中华妇产科学.上册.北京:人民卫生出版社,1999.500.
[3]Germain AM, Carvajal JA, Glasinovic JC, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy:An intriguing pregnancy-specific disorder [J].J Soc GynecolInvestig,2002,9(1):10-14.
[4]丰有吉主编.妇产科学[M].北京:人民卫生出版社,2002:120.
[5]Glantz A,Marschall HU,Mattsson LA.Intrahepatic cho1estasis of pregnancy:Relationships behveen bile acid 1evels and fetal complication rates.Hepatology.2004;40:467-474.
[6]胥银宇.妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸、肝酶指标对围生儿预后的影响[J].中国实用妇科与产科杂志,2008,24(6):445-446.
[7]Donovan JM,Jackson AA.Transbilaver movement of fullvionized taurine-conjugated bile salts depends upon bilesalt concentration,hydrophobicity,and membrane
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[8]ldini R,Roda A,Montagnani M,Cerre C,Pellicciari R,Roda E.Relationship between structure and intestinal absorption of bile acids with a steroid or side-chainmodification.Steroids 1996:61:590-597.
[9]唐萍.妊娠肝内胆汁淤积症对胎儿的影响和产科的处理[J].国外医学?妇产科
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[10]Paumgartner G,Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease mechanisms of action and therapeutic use revisit[J].Heptology,2002 sep,36(3):525-31.
[11]Mazzella G,Rizzo N,Azzaroli F,et al. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effects on primary bile acids in babies and mothers[J].Heptology,2001 mar,33(3):504-508.
[12]夏松云,陈竹钦,李力.妊娠肝内胆汁淤积症患者高水平胆汁酸对血管内皮细胞生长因子的作用.中华妇产科杂志,2002,37(11):669.
[13]陈忠,许建娟,陆以农.妊娠肝内胆汁淤积症患者胎盘组织中血管内皮生长因子的表达.海南医学,2003,14(9):91.
[14]杜雪寒,蒋犁,蒋小青.丹参注射液在妊娠肝内胆汁瘀积症中的治疗机制研究.中国中药杂志,2006,31(11):921-923.。

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