2012版英国制药工业协会Ⅰ期临床试验指导原则介绍

ＲＥＣ 和英国药 品和健康产品管理局 （ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｃｙ ， ＭＨＲＡ）的批准 后，才可以筛选受试者。 试验过程中，受试者佩戴相 应号码的腕带或胸牌；监护医生应对受试者进行访问 并记录不良反应。
各种支付 根据受试者在试验地居住的时间、血 液采集量等，要给予其相应的金额。 支付金额不应与 试验风险有关联。 对备用受试者也应给予支付；而我 国对此无特殊要求。 支付政策必须得到 ＲＥＣ 同意。 ＡＢＰＩ 特别规定了由申办者支付健康受试者和患者的 赔偿。 相关协议应明确赔偿政策，使受试者清楚明 了。 受试者可以直接向申办者或研究者索赔，申办者 和研究者讨论是否给予赔偿。 申办者也应向研究者 提供法律上与经济上的担保（ 如聘请法人代表的费 用），但由医疗事故所致者除外。 ＡＢＰＩ 规定：Ⅰ期研 究中心需有保险或资产证明，来应对责任疏忽造成的 索赔；医生也 需 有 由 医 疗 防 御 组 织 提 供 的 保 险； 护 士 必须持有由英国皇家护理学院提供的职业补偿保险。 详尽的保险和赔偿指导，由 ＡＢＰＩ 指定的跨部门组织 制定［１１］ 。 同时，ＮＲＥＳ 制定的保险声明模板，将纳入 Ⅰ期临床试验的标准申请［１２］ 中，以便申办者提供给
摘要：Ⅰ期临床试验是新药开发从临床前研究进入人体试验的关键一步。 发达 国家均制定了相应的法规政策和指导原则。 英国制药工业协会（ ＡＢＰＩ） 发布了 ２０１２ 版Ⅰ期临床试验指导原则，其对Ⅰ期临床试验中重点关注的问题（ 如风险 评估、合同和协议、保密、试验对象及试验用药品等） 提供了专业的指导。 本文 就 ２０１２ 版 ＡＢＰＩ Ⅰ期临床试验指导原则进行简要的介绍。 关键词：Ⅰ期临床试验；英国制药工业协会；指导原则；人体试验；风险评估 ＤＯＩ：１０畅１３６９９ ／ｊ畅ｃｎｋｉ畅１００１ －６８２１畅２０１４畅０７畅０２６ 中图分类号：Ｒ９５４ 文献标志码： Ｃ 文章编号：１００１ －６８２１ （２０１４）０７ －０６４２ －０５
特殊人群 应警惕弱势群体（ 妇女、儿童、老人、 弱势群体和患者） 的招募，如失业者、研究中心的员工 和接受赞助的机构学生。 学生或员工得到他们单位 或雇主的许可，才能参加试验。 要用一份书面协议提 醒 员 工， 要 注 意 处 理 同 事 的 个 人 数 据 时 可 能 带 来 的 影响。
筛选和管理 研究者和委托人须得到 ＲＥＣ 书面 批准的信息和知情同意书后，才能给予受试者知情过 程。 其 内 容 可 参 看 ＮＲＥＳ （ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ） ［９］ 和英国简明英语组织［１０］ 的指导。 研究者
收稿日期：２０１３ －０９ －０６ 修回日期：２０１４ －０２ －２２ 基金项目：国家“ 重大新药创制” 科技重大专项
基金 资 助 项 目 （ ２０１２ＺＸ０９３０３０１４ －
００１ ） 作者简 介：况 赟 （１９９１ － ） ，女，硕 士 研 究 生， 主
要从事药代动力学研究 通信作者：阳国平，教授
统计学家在析前应起草并签署一份统计分析计划mnncmncf28非研究性药物产品nimpsnimpm统计学家应解释sap和试验mhra网站常用于期临床试验如诱导生理或报告中的任何偏差确保数据管理的所有步骤报告药理反应以评估imp活性的药物nimpm试验不需要cta试验要求可在欧盟导读和其他药物的临床和分析程序有充分的验证程序
招募 招 募 广 告 须 得 研 究 伦 理 委 员 会 同 意。 ＲＥＣ 临 床 试 验 指 导 准 则［６］ 和 ＡＢＰＩ 医 疗 委 员 会 准 则［７］ 给招募广告提出了相关建议。 无论是何种招募， 受试者必须自愿。 在前 １ 个试验结束不到 ３ 个月时， 不可以参加另一个试验；但是，如药物特性良好、半衰 期短，时间间隔可以适当缩短。 各单位要记录受试者 参加试验情况，以监控和防止受试者过度参加试验。 监控方式：参加试验前，受试者须提供身份证明；观察 受试者是否前臂有针孔痕迹和血细胞计数偏低；用一 个由慈 善 机 构 注 册 的 ＴＯＰＳ［８］ （ Ｔｈｅ Ｏｖｅｒｖｏｌｕｎｔｅｅｒｉｎｇ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ） 互联网中央登记册等。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
风险管理 在临床试验前，申办者必须向研究者 提供药物相关的临床前研究数据及药物风险评估。 研 究 者 通 过 审 核 协 议、 研 究 者 手 册 等 来 进 行 风 险 评 估，也可对临床前数据向相关专家进行咨询。 ＡＢＰＩ 强调：研究者需解释受试者资料单和研究伦理委员会 （Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ ， ＲＥＣ） 应用中的任何风 险，监护医生需检查受试者用药史，必要时留受试者 过夜。 ①剂量管理：欧洲药品管理局（ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉ－ ｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ，ＥＭＡ） ［１］ 建议，要基于最小预计生物效 应水平并通过不同的方法，来计算一个高风险试验的 起始剂量［３］ 。 如果计算结果不同，则以最小值作为起 始剂量。 ＡＢＰＩ［３］ 发布方法较我国最大推荐起始剂量 （ｍａｘｉｍｕｍ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｓｔａｒｉｎｇ ｄｏｓｅ ， ＭＲＳＤ） ［４］ 的求 算结果，安全性更好。 要根据剂量 ／毒性或剂量 ／效应 的陡峭程度，来考虑增加剂量。 如果对试验用药品 （ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ ，ＩＭＰ） 的耐受性和安 全性有所顾虑，或该 ＩＭＰ 超过了无可见有害作用水平 但协议允许，则给予中间剂量；所有的增加剂量都应 记录。 ②给药管理：试验药物尽量通过非静脉给药。 如需静脉给药 （ 动脉插管、穿刺活检或内窥镜 检查） ， 则要专业且有经验的技术人员监督并操作。 同时，制 定一项规程，来预防和管理由打针造成的伤害［５］ 。 ２ 受试者管理
况 赟１ －２ ，黄 洁２ ，金承怀３ ， 华 烨１ －２ ，阳国平２
（１畅中南大学 药学院，长沙 ４１００１３； ２畅中南大 学 湘雅三医院 临床药理中心，长沙 ４１００１３；３畅 科文 斯 医 药 研 发 （ 北 京 ） 有 限 公 司， 北 京 １０００２２ ）
ＫＵＡＮＧ Ｙｕｎ１ －２ ， ＨＵＡＮＧ Ｊｉｅ２ ， ＪＩＮ Ｃｈｅｎｇ －ｈｕａｉ３ ， ＨＵＡ Ｙｅ１ －２ ， ＹＡＮＧ Ｇｕｏ －ｐｉｎｇ２
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｐｈａｓｅ １ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｓｔｅｐ ｆｏｒ ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ ｆｒｏｍ ｂａｓｉｃ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ畅Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ ｈａｖｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｌａｗｓ ， ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｏｌｉｃｉｅｓ ａｎｄ ｇｕｉｄｉｎｇ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ 畅 Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ （ ＡＢＰＩ ）ｒｅｌｅａｓｅｄ ａ ２０１２ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｓｅ １ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ畅Ｉｔ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅｓ ｆｏｒ ｓｏｍｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ ｐｈａｓｅ １ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ（ ｓｕｃｈ ａｓ ｒｉｓｋ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ， ｃｏｎｔｒａｃｔｓ ａｎｄ ａｇｒｅｅｍｅｎｔｓ ， ｃｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌｉｔｙ， ｓｕｂｊｅｃｔｓ， ｉｎ－ ｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ ｓｏ ｏｎ ）畅Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｍａｋｅｓ ａ ｂｒｉｅｆ ｉｎ－ ｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕｉｄｉｎｇ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｓｅ １ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｎ ｔｈｅ ２０１２ ｖｅｒ－ ｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＡＢＰＩ畅 Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｐｈａｓｅ １ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ； Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ － ｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ； ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ； ｈｕｍａｎ ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ； ｒｉｓｋ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
风险评估 申办者应指派具有临床经验的专家，对药物临床前 数据（如药物的种属特异性、剂量 ／浓度与药效 ／毒性的关系和给药途 径等） 进行评估，申办者和研究者均应对试验中可能存在的风险［１ －２］ 进行评估，以减少Ⅰ期临床试验中的已知伤害。
Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
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Ｖｏｌ畅３０ Ｎｏ畅７ Ｊｕｌｙ ２０１４（ Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ畅１７７）
ＲＥＣ。 ３ 试验用药品及管理 ３畅１ 试验用药品
ＩＭＰ 都 须 向 ＭＨＲＡ 申 请， 并 得 到 制 造 商 的 授 权［１３］ 。 在得 到 ＭＨＲＡ 书 面 批 准 的 临 床 试 验 授 权 （Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ａｕｔｈｏｒｉｓａｔｉｏｎ ， ＣＴＡ） 应用［１３ －１４］ 和 ＲＥＣ 应用、ＩＭＰ 认证、申办者和研究者的技术合作协议后， 申办者才能将 ＩＭＰ 提供给研究者。 ＩＭＰ 需保留至试 验后 ２ 年。 如 果 ＩＭＰ 生 产 量 较 小 或 产 品 不 稳 定， ＭＨＲＡ 允许在协议或 ＣＴＡ 中提到的其他样本的保留 条件。 在紧急情况下，研究者或委托人必须有个快速 揭盲的书面程序。
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中 国 临 床 药 理 学 杂 志
第 ３０ 卷 第 ７ 期 ２０１４ 年 ７ 月（ 总第 １７７ 期）
２０１２ 版 英 国 制 药 工 业 协 会 Ⅰ 期 临 床 试 验 指 导 原 则 介绍
Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ’ ｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｓｅ １ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ２０１２
（ １畅Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｃｈａｎｇｓｈａ ４１００１３， Ｃｈｉｎａ； ２畅Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａ－ ｃｏｌｏｇｙ， ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｘｉａｎｇｙａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｃｈａｎｇｓｈａ ４１００１３， Ｃｈｉｎａ； ３畅Ｃｏｖａｎｃｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒ＆Ｄ （ Ｂｅｉｊｉｎｇ ） Ｃｏ畅Ｌｔｄ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００２２， Ｃｈｉｎａ）
生物技术产品 生物技术 ＩＭＰ 包括：重组蛋白、 激素、细胞因子、单克隆抗体、基因修饰的微生物（ ｇｅ－ ｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｍｉｃｒｏ －ｏｒｇａｎｉｓｍｓ， ＧＭＭ） 和 基 因 治 疗。 试验要求需要不同的临床前研究，来支持临床试 验［１５］ ；ＭＨＲＡ 和 ＲＥＣ 需外加 ３０ ｄ 来审查基因治疗、 体细胞治疗和 ＧＭＭ 试验，９０ ｄ 内从其他专业人员中 征求意见；基因治疗的临床试验还需要基因治疗咨询 委员会（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ，ＧＴＡＣ）的批 准；ＧＭＭ 临床试验必须符合健康和安全行政法规［１６］ 。 研究者应具有管理免疫反应的能力。 基因治疗是将 遗传物 质 导 入 人 体 用 于 治 疗、 预 防 和 诊 断 疾 病。
Ｔｅｌ：（０７３１）８８６１ ８３３９ Ｅ －ｍａｉｌ：ｙｇｐ９８８０＠１２６畅ｃｏｍ
１９７０ 年，英国制药工业协会（ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ － ｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， ＡＢＰＩ）发布了Ⅰ期临床试验指导原则，并分别于 １９７７， １９８８，２００７ 年进行了修改。 ＡＢＰＩ 于 ２０１２ 年发布了最新的版本。 其对 近年来Ⅰ期临床试验面临的诸多问题（ 如寻找评估新药药效的方法、 安全信息的共享、起始剂量的计算、设计剂量递增试验、赔偿和保险、 风险管理等）进行了探讨和规定。 本文现就 ２０１２ 版 ＡＢＰＩ Ⅰ期临床 试验指导原则进行简要的介绍。 １ 风险评估与管理
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中 国 临 床 药 理 学 杂 志
第 ３０ 卷 第 ７ 期 ２０１４ 年 ７ 月（ 总第 １７７ 期）