2015乙肝诊疗指南解读(中英文)_北京乙肝专科医院
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治疗目标
最大限度地长期抑制 HBV ,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维 化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC及其并发症的 发生,从而改善生活质量和延长存活时间。
治疗终点(A1)
理想终点( ideal end point )是指 HBeAg 阳性和 阴性患者,在停止治疗后持续乙肝表面抗原 (HBsAg)消失,伴或不伴血清学转换为抗-HBs。
治疗策略
核苷类药物的有限疗程治疗
在HBeAg阳性的CHB患者治疗中获得HBe血清学转换 后是可以取得的, 治疗之前具体疗程是不能预测的 选用强效和高基因屏障制剂以快速降低病毒并避 免耐药(A1)。 一旦获得HBe血清学转换,NA治疗继续12个月,可 以使40~80%的患者获得持久的应答率(治疗结束 后抗-HBe抗体持续阳性)
应答的定义
包括生化学应答、血清学应答、病毒学应答、组 织学应答
生化学应答: ALT 恢复正常。分为治疗结束时的 应答及治疗结束后的应答,后者的定义是治疗结 束后1年内每3个月复查一次ALT,均维持正常(B1) 血清学应答:
a.HBeAg的血清学应答:指HBeAg阳性的慢性乙型 肝炎患者出现HBe血清学转换
随访:每 3 个月进行 ALT检测,每 6~ 12个月进行 HBV DNA检测,至少3年。3年后,应像对待非活动 性慢性HBV携带者一样,进行终身随访(C1) 。 对这些病例应用无创性方法如瞬时弹性成像,进 行纤维化严重度的评估可能有用(C2)。
治疗及肝穿的指证
明 显 活 动 的 CHB 患 者 ( ALT>2×ULN 和 血 清 HBVDNA>20000 IU/ml )的 HBeAg 阳性和阴性患者 即使没有肝活检,也可开始治疗(B1)。
干扰素具有免疫介导控制HBV的作用,脱离治疗后 获得持续的病毒学应答。禁忌症是失代偿期肝硬 化或自身免疫性疾病以及那些没有控制的严重抑 郁或精神病患者。
治疗策略
ETV和TDF是强效HBV抑制剂,有较高的耐药基因屏 障,作为单药治疗的一线用药(A1)
LdT是较强的 HBV抑制剂,但耐药基因屏障低,在 基线病毒量高的患者或治疗24周HBV DNA不转阴的 患者中耐药率高。
治疗失败
病毒学突破
依从性好的患者发生病毒学突破与耐药有关。 进行基因型耐药的检测, LAM 或 LdT单药治疗的初 治患者,没有绝对必要进行基因型耐药的检测 (B1)。
ETV 和 TDF单药治疗5 年的耐药率分别 <1.5%和 0% , 发生病毒学突破通常是由于依从性差。
一旦耐药,应该采用没有交叉耐药的最强效的抗 病毒药物进行挽救治疗(A1)。 严格避免高度或中度耐药风险的药物( LAM、 ADV、
1年查1次(如果HBV DNA持续检测不到)
anti-HBs HBsAg消失的病人要 检测
长期随访
如何监测治疗和终止治疗
HBeAg阳性患者有限期的NA治疗
HBeAg 和 anti-HBe 每 6 个月查 1 次; HBV DNA 每 3 ~ 6 个月查1次 出现血清转换后 12个月可停用 NA,但部分病人停 药后复发,尽可能在HBsAg消失后停用,特别是有 严重肝纤维化或肝硬化的患者(C1)
WHO规定的单位是IU/ml,×5=copies/ml 排除其他引起慢性肝病的原因:HDV HCV HIV HAV (甲肝抗体阴性是要注射疫苗)酒精性、自身免 疫性、代谢性肝病(脂肪肝)
肝穿 有明确的肝硬化的病人或治疗不须考虑病人 的坏死及纤维化程度时可以不做肝穿
非侵入性评估肝纤维化:血清肝纤维化指标 、
如何监测治疗和终止治疗
NA 经肾代谢,推荐对于肌酐清除率 <50 ml/min 的 患者调整剂量(A1)。
所有使用NA的患者在使用前查血肌酐并评估基础 肾毒性风险( A1),高肾毒性风险包括:失代偿 期肝硬化、肌酐清除率 <60 ml/min 、控制差的高 血压、蛋白尿、未控制糖尿病、活动性肾小球肾 炎、同时使用肾毒性药物、器官移植。 所有的NA类药物都使肾功能轻微下降,LdT可能除 外( C1),核苷酸类似物的肾毒性发生率较高, 特别是ADV(B1)
I N F
AB型 Байду номын сангаасCD 型好
不影 响
N A
应答的预测
2.治疗过程中的因素 病毒载量 HBsAg 水平
IN F
12周<20,000 12周< IU/ml 1500 IU/ml 24周(LAM、 下降 LdT)不可测 48周(ADV) 不可测
NA
治疗策略:使用长效干扰素或核苷类药物的
有限疗程或核苷类药物的长疗程治疗
代偿期肝硬化患者:若 HBV DNA可检出,即是 ALT 正常也建议抗病毒治疗(B1)。
失代偿性肝硬化患者:若HBV DNA可检出,则要立 即开始应用NAs抗病毒治疗随着病毒复制得到抑制, 临床结局获得显著改善(A1) 。
当前治疗的结果
应答的预测
1.治疗前的因素 病毒 载量 ALT 肝 水 炎 平 活 动 度 <2 × >2 至 108 ~ 少 IU/ml 5UL A2 N <2 × 高 108 ALT IU/ml 水 平 高 活 动 度 HBV 基因 型
治疗策略
有限疗程治疗:试图在脱离治疗后取得持续的病毒
学应答 Peg-干扰素α 已替代普通干扰素治疗CHB(每周1 次皮下注射),疗程48周,可用于HBeAg阳性和阴 性患者。
不推荐PEG-IFN联合NA的治疗
有研究发现PEG-IFN联合LAM在治疗后的病 毒学应答及血清转换不提高, PEG-IFN联合LdT出 现了多发性神经病。
重症肝病患者的治疗
肝硬化患者的治疗
进展期的肝硬化患者使用干扰素可能增加脓毒症 和失代偿的风险。但对于代偿良好的肝硬化患者 可以使用PEG-IFN治疗(A1)。 替诺福韦或恩替卡韦(强效、耐药风险低)是此 类患者的首选(A1)。 HBV-DNA每3个月查1次,长期监测HCC HBeAg 阳性的病人出现 anti-HBe 血清转换(并有 12 月的巩固治疗)或更理想的 HBsAg 消失伴 antiHBs 出现可以停药; HBeAg 阴性的病人 HBsAg 消失 伴anti-HBs出现可以停药(B1)。
治疗失败
最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料
治疗失败
拉米夫定耐药: 换替诺福韦(如没,加阿德福韦)B1。
阿德福韦耐药 :换恩替卡韦或替诺福韦 ( B1 ), 高病毒 血症患者首选恩替卡 韦 (C2) ,之前有拉米夫定耐药的换替诺福韦及加用一种核苷类似物(C1)。。 替比夫定耐药:换用或加用替诺福韦(如没有,加用阿德福韦)(C1)。 恩替卡韦耐药:换用或加用替诺福韦(如没有,加用阿德福韦)(C1) 替诺福韦耐药: 目前尚没有耐药的资料。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩 曲他滨( C2 )。无LAM耐药,换ETV,有LAM耐药,加ETV。
治疗失败
部分病毒学应答
LAM 或LdT治疗 24 周或ADV 48周时仅获得部分应 答的患者,推荐换用更强效的药物(ETV 或TDF), 优先考虑无交叉耐药者(A1)。 ETV 或 TDF 治疗 48 周时获得部分病毒学应答的患 者,若血清HBV DNA水平正在下降者可以继续治疗 ( B1),有些专家建议加药物预防耐药,特别是 HBV-DNA水平没有进一步下降的(C2)。
重症肝病患者的治疗
肝移植后乙型肝炎复发的预防
对所有 HBsAg 阳性的准备接受肝移植的 HBV 相关的 的末期肝病或肝癌患者,推荐高效、高耐药基因 屏障的 NA 制剂治疗,以取得移植前最可能低的 HBV-DNA水平(A1)。
拉米夫定和 / 或阿德福韦酯联合乙肝免疫球蛋白 (HBIG)使移植后HBV感染的风险降低到10%。
满意终点( satisfactory end point )是指基线 HBeAg 阳性患者发生 HBeAg 血 清 学转 换 以及基线 HBeAg阴性患者,在停止治疗后持续病毒学和生化 学应答 最必须达到终点(most desirable end point)是 指未 发生 HBeAg 血清 学转换 的 HBeAg 阳性患者 和 HBeAg阴性患者,在长期抗病毒治疗中维持病毒学 应答(应用敏感PCR法HBVDNA检测不出)
HBV DNA降 低到
治疗的适应证
对 HBeAg 阳性或阴性的 CHB ,治疗的适应证是一样 的,主要基于以下三个条件的综合(A1):
1、血清HBV DNA的水平(>2000 IU/ml) 2、血清ALT水平(>正常值上限(ULN) 3、肝病的严重程度(中至重度活动性坏死炎症和 / 或至少中度纤维化时—肝穿或无创性检查证实) 符合以上1、2、3条或其中的1、3条时就开始治疗
如何监测治疗和终止治疗
PEG-IFN 的 有 限 期 治 HB 治 eA 疗 疗 (疗程12个月)
治 疗 g+ 中 后 治 疗 期 间 : 每 月 1 次 HB 第6、 第 全血细胞计数 3 个月 eA 12 6、 g 月 12 1次TSH anti 月 HB e HB V DN 结果
1.血清转换、 ALT正常和 DNA低于 2000 IU/ml 是desired outcome(A1) 2. 实时PCR 法检测不到 血清DNA是 optimal
如何监测治疗和终止治疗
核苷类似物长期治疗
HBV DNA降低至实时 PCR 法检测不到水平(即低于 10 ~ 15 IU/ml )是最理想的,可以避免病毒耐药 的发生。, HBV DNA 检测对于发现治疗失败至关 重要(A1)
治疗第 3个月应查 HBV DNA以明确病毒学的应答情 况,之后3~6个月1次。
治疗策略
NA长疗程治疗
对象:不能获得 HBe 血清学转换的 HBeAg阳性患者、 HBeAg阴性患者、肝硬化的患者(A1) 单药治疗的一线选择应该ETV或TDF(A1), 不管哪种NA,应保持HBV DNA抑制到检测线以下B1
尚未见反映初始接受恩替卡韦和替诺福韦治疗的 患者接受核苷类药物联合治疗的优势的资料C1
如何监测治疗和终止治疗
HBeAg - 的有限期治疗 治疗中 治疗后 结果 • PEG-IFN (疗程12个月)
HBV DNA HBsAg 第6、 12月 第6、 12月 1.血清DNA低于2000 IU/ml与肝病缓解相关 2.实时PCR法检测不到血 清DNA预示HBsAg的消 失 3. 基因型为D型的 HBeAg阴性患者, 治疗 3个月,HBsAg不下降, HBV DNA下降大于 2 log10,反应率极低,建 议停止治疗
b.HBsAg的血清学应答 :所有慢乙肝的患者出现 HBs血清学转换 组织学应答:与治疗前相比肝炎活动指数(HAI) 下降≥2分,纤维化无加重。
应答的定义(病毒学应答)
IFN/P EGNA IFN
原 发 性 无 应 答 病 毒 学 无定义 治疗3个月 后,HBV DNA从基线 水平下降小 于1log10 IU/ml HBV DNA 下降到用灵 敏的PCR测
2015年乙肝诊 疗指南解读要点
北京京科肝泰医院
内容概要
1.前言
2.背景 2.1 流行病学和公共卫生负担 2.2 自然史 3.方法学
4. 指南
慢性HBV感染自然史
慢性HBV感染自然史
证据和推荐意见的分级
指南考虑到的问题
治疗前评估
评估肝病的严重程度指标(A1) :
肝功能;血常规 ;B超
HBV-DNA检测 推荐实时PCR(real-time PCR)
不能获得hbe血清学转换的hbeag阳性患者hbeag阴性患者肝硬化的患者a1单药治疗的一线选择应该etv或tdfa1不管哪种na应保持hbvdna抑制到检测线以下b1尚未见反映初始接受恩替卡韦和替诺福韦治疗的患者接受核苷类药物联合治疗的优势的资料c1治疗失败部分病毒学应答lam或ldt治疗24周或adv48周时仅获得部分应答的患者推荐换用更强效的药物etv或tdf优先考虑无交叉耐药者a1
治疗及肝穿的指证
免疫耐受患者(HBeAg阳性、 HBV DNA高水平、ALT
持续正常) 30 岁以下无肝病证据,也没有 HCC和肝硬化家族 史者,不需要立即进行肝活检或治疗。至少每3~6 个月随访1次(B1)。
30 岁以上和/或有 HCC或肝硬化家族史者,要考虑 肝活检或治疗。
治疗及肝穿的指证
HBeAg 阴性患者 ALT 水平持续正常、 HBV DNA 水平 在 2000~20000 IU/ml 、没有任何肝病证据者,不 需立即进行肝活检或治疗(B1)。
重症肝病患者的治疗
失代偿期肝硬化的治疗
(PEG-)IFN 是禁忌,可以用恩替卡韦或替诺福韦 (A1) ,ETV的剂量是1mg/d。 替诺福韦在此类病人中有报导乳酸性酸中毒,肌 酐清除率<50 ml/min的患者调整剂量。
患者经过3-6个月的治疗显示出缓慢的临床改善, 使肝移植避免,部分末期肝病患者仍需要肝移植, 尽管如此,NA治疗将降低移植肝的HBV再感染的风 险。