防治性研究2012

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历史性对照研究
• 治疗性研究设计的金方案----随机对照研究
• （三）研究对象的诊断必须准确 • 1、制订纳入标准与排除标准，选择合格 的研究对象 • 2、确保研究对象的诊断标准准确可靠， 此为本研究至关重要的基础 • 3、纳入标准不宜过严，排除标准不宜过 多，否则会影响研究结果的代表性及适用 性。有时也可能影响足够样本量的获得。
• 试验与对照组的患者都应得到最佳的诊 断和治疗措施 • 伦理学：公平，尊重权力，有利无害
• （二）治疗试验达到最佳目标 • 1、临床治愈或根治：凡属可被治愈或根
治的疾病，任何临床试验都应力求最大限度地 实现这一治疗的目的（感染性疾病，早期肿瘤 的手术治疗）。
• 2、预防复发或并发症：某些疾病在急性
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许多疾病产生的机理并未完全了解， 多病因的共同作用 不同个体间存在差异， 同一个体不同状况存在差异 疾病的复杂性、多变性、未知性 干预措施的复杂性
• 4、避免下结论时的主观性。
• 不经过严格的研究方案证实的一些经验主义的 防治措施常常是错误的： • 增强免疫力的错误方法：鸡血疗法 食用胎盘 • 感冒的错误疗法：捂汗疗法 • 运动疗法 • 饥饿疗法 • 抗菌消炎疗法 • 多种药物联合治疗
• 3、干扰（interference)：试验组的对象额
外地接受了类似试验药物的某种有效措施，从而 人为造成了一种夸大疗效的假象。 • 例： 用药物牙膏预防牙结石的产生，研究人员 对试验组给予口腔卫生宣传和指导，夸大了牙膏 的作用。
• 4、沾染(contamination)：对照组的患者额
外地接受了试验组处理措施，从而造成一种夸大 对照组疗效源自文库虚假现象。 • 例：在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作
• 8、混乱：研究工作中杂乱无章，造成结果的 十分不科学，不可靠
• 9、依从性：患者对规定执行的医疗或科研的
试验措施，所接受和执行的客观行为的程度。 良好的依从性是影响质量的重要因素之一。
• 不依从的原因： • 病人本身：缺乏健康知识、意识 • 症状轻者 • 担心有害 • 客观因素：其他疾病、工作调 • 动、迁居 • 医疗原因：措施复杂、时间长 • 医患关系不和谐、交流少 • 药物不良反应、病情恶化
• • 丢失病例10%-20% 丢失病例超过20% 统计学处理 结果不可靠
• 对丢失病例的处理方法： • 把试验组丢失的病例全部作“无效”病例，
对照组丢失的病例全部作“有效”病例，重新 作统计学处理并计算其差异，如仍具有临床和 统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值。
失访的常见原因：
• （五）试验效果测试指标的要求
• 1、敏感性好：测试的指标要能敏感的发现 并能度量治疗出现的客观反应。
• 如某药治疗缺铁性贫血，症状、体征、血红蛋白只有在缺 铁较明显时才能出现变化，而血清铁蛋白含量则灵敏。
• 2、特异性强：采用测试的方法和标准要能 准确地测量出治疗反应的阳性结果。
• 如抗结核治疗应选用痰菌转阴为指标。
• 干扰、沾染和霍桑效应的克服有赖于双 盲或三盲的治疗设计。
6、均数回归现象：是一种自然现象，即一组变 量分布在极端的那些值有向均数回归的现象。 如血压、血糖、血脂处于特别高的5%的人，即 便不治疗，过一段时间再测量也可能会降低一 些，如果无对照则可能误认为是药物的疗效。 通过反复测试来克服 • 7、机遇：随机抽样所致的偏倚---随机误差， 在研究中不可能消除，但可通过限制I型、II型 错误的容许水平和增加样本量，把机遇的影响 控制在容许的范围内。
• （三）选择最有效的试验药物或措施 • 对投入临床治疗性试验的药物或措 施，在作决策的时候，除有科学依据和 安全有效外，还应从不同的药物和制剂 中比较和选择最为有效的药物或措施， 以及价格，力求费用低，效果佳。
• （四）确定最佳治疗水平的终点目标 • 在作试验决策的时候，对其治疗终点的 最佳水平，一定要有合适的标准，过高 或过低均可影响研究质量。这要根据疾 病的性质、病损程度、治疗后机体的病 理损害和生理功能状况的可复性而定。 • 例：高血压治疗的最佳目标是防治心脑 肾重要靶器官损害，并且血压下降到 140/85mmHg为最佳治疗水平。
• 不依从的表现：拒绝参加试验； • 部分接受； • 中途退出； • 试验中自行换药或停药； • 过量服药
（八）正确地选用统计学的方法整理与分 析资料
• 四、影响防治性研究结果的因素
• 1、可比性：其强弱直接关系到最后结果的评价和真实性。 • 2、样本大小：直接反映受机遇影响的强度 • 3、对照及安慰剂效应：安慰剂效应（placebo effect)：
• 3、经济可行：选择经济及可行性良好的测 试方法和指标。
• 4、注意远期效应的测定：对于某些慢性病
治疗措施的效果，除了测试和评价近期效应外，
更重要的还应追踪观察远期效果。
• 5、指标的选择要少而精：测试指标选择越
多，则假阳性的概率发生就越大，有时反而会
影响疗效测试的真实性。
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• 二、临床治疗研究的决策基础
• （一）一定要有科学依据
• 1、临床治疗性研究的对象是病人
• 世界医学会关于人体医学试验的赫尔辛 基宣言:“凡涉及到人体的生物医学试验, 必须遵循科学的原则，应该建立在足够 的实验室和动物实验以及科学文献认识 的基础之上。”
• 2、任何治疗措施要有科学依据
• 疾病的发病机制、治疗措施作用的环节
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• 三、临床治疗性试验设计的基本要素
• （一）明确的研究目的，成熟的检验假说
• （二）研究设计的方案要科学
• 研究方案的设计必须要坚持三条基本原则：
随机化原则 对照 盲法
目的 方法
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• 随机对照试验：分层随机试验，
• 半随机试验
• 其它设计方案：序贯试验
• 前后对照试验
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交叉试验
非随机对照研究
• 4、偏倚和机遇 • 5、沾染和干扰：非盲法研究中对试验组有意或无意地加
强指导、咨询、帮助等影响结果。
• 6、依从性
• 五、治疗性研究评价的原则与方法
• 治疗性研究的质量评价，着重其真实 性和可靠性，以及临床治疗的实用性。 • （一）治疗性研究是否为真正的随机对照试 验 • 这是决定防治研究的结果是否真实的最关键 问题，因为只有随机分配能真正实现观察组 与治疗组间、已知和未知影响预后因素的平 衡分布，确保可比性，其最终观察到的差异 是真正来自防治措施。
• 即使是随机对照研究的结果，评价时亦 要注意以下问题 • 1、随机方案是否隐匿 • 2、盲法更能提高RCT 的真实性 • 3、注意组间基线情况的可比性（小样本、 大样本做分层分析） • 4、要高度注意试验组或对照组除了接受 各自的试验措施外，是否有“干 扰”“沾染”偏倚的影响 • 5、注意是否采取了真实的随机法。
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疾病防治性研究与评价
• 临床医学的基本目标：
• • 治疗已经发生的疾病 预防疾病的发生。
• 防治性研究是临床医学研究中最为活跃的一个课 题，也是问题最多、困难较大的领域。
一、临床防治性研究的重要性
• 1、正反两方面的经验和教训； • 2、随着大量新的防治手段出现，对治疗的安 全性应有足够的认识； • 3、临床治疗本身的复杂性：
终点指标:
治愈率、非致死性事件发生率、 致残率、死亡率、生存率 中间指标：生化指标、生理指标 硬指标：痊愈、死亡、残疾 软指标：症状缓解、疼痛减轻 发展方向：卫生经济学评价、生活质量评价 尽可能选择终点指标和硬指标
• （六）治疗观察期限要合适，不宜过长 或过短。
• （七）制订防止偏倚的措施，确保研究 的真实性 • 1、选择性偏倚：主要发生在研究对象的 选择和分组时，由于人为的干预而导致 的偏倚。防止方法--随机(抽样、分配） • 2、测量性偏倚：主要是在测试研究结果 时，受人为倾向因素的影响而造成的偏 倚。防止方法--盲法
• 强调随机对照试验结果的真实性和可靠 性，并不排斥临床其他非随机试验的结 果。 • 在下列两种情况下，可不必强调设立对 照: • ①当某一种预后极差的疾病，目前尚 无有效的治疗措施，病死率高者； • ②经临床应用，确已证明具有强大效 力的药物。
• （二）纳入试验的全部对象是否完成了 全部的治疗 • 丢失病例在10%以内 结果基本可靠
期控制后，对于幸存者或痊愈者，在某种情况 下有可能导致复发或发生某种并发症而引起更 加严重的后果，此时研究的目的是有效的预防 复发或并发症的发生（急性心肌梗死）。
• 3、缓解症状、维持功能及改善生存质量：
某些不能彻底治愈的慢性病患者往往存在一些 临床症状，影响日常生活和工作。对此，临床 研究的目的是缓解其症状，最大限度的改善其 功能和生存质量（脑血管意外，高血压，糖尿 病，肿瘤）。
研究结果真实可信，但只能产生有限的效果， 即无显著临床意义 • 样本量小，缺乏有力的措施避免偏倚的影响
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效果的判定方法不一致或不可靠
• 2、安全性： 即“受益”是否超过“损失” ？
• 这是防止性研究的先决条件，无论措施本
身的效力如何，一定要坚持产生的防治效益必
须超过其同时引起的副作用。
• 准备进行试验研究的防止性措施或药物必须符合以下 要求：安全 • • 对预防或治疗疾病有效 如果某种疾病已经有有效的治疗方法，则新方 法应具有某些优点，如更安全，更方便实用或更经济
及脑卒中的研究中，可能因对照组成员，多次应用阿司 匹林治疗感冒而出现沾染。
• 5、霍桑效应(Hawthorne effect)：指人
们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标 而改变了行为的一种倾向，与他们接受干预的 特异性作用无关。 • 在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究 对象较对照者往往更为关照和仔细，而被关照 的患者对研究人员又极可能报以过分的热情， 从而对治疗反应报喜不报忧。
• 启示：
• 经验是不可靠的； • 医学干预，不论新旧，都应接受严格的 科学评估； • 应停止使用无效的干预措施，预防新的 无效措施引入医学实践； • 所有的医学干预都应基于严格的研究证 据之上。
• 两个基本问题：
• 1、 有效性：采用的防治措施是否能真正改善
或预防临床的不利结局？
• 注意以下几种可能性：
• （四）试验样本需要量的估算 • 1、试验组与对照组具显著性临床疗效差异的 假设 • 2、限制I型错误和II型错误的水平 • I型错误，即假阳性错误，通常限定不超 过0.05（5%） • II型错误，即假阴性错误，通常限定为0.1， 但不宜超过0.2，检验效能(power)为0.8-0.9。 • 应用有关的公式计算各组的样本量，常在计 算上增加10%（排除丢失的样本）。
• 1989年一项震惊整个医学界的研究： • 产科使用的226种方法中，临床试验或系 统综述证明： • 20％有效，即疗效大于副作用； • 30％有害或疗效可疑； • 50％缺乏RCT证据。
• 1、英国1976年对药物疗效作了调查，结果2657 种制剂里，被认为不合格的有35％。 • 2、美国16500种自称为有效的药物中，只有434 种是与其说明相符的。 • 3、在肝硬化病人中做门腔静脉分流术既往被认 为是有效的，但经随机对照研究，发现此种手 术与对照组相比，实际上缩短了病人的寿命。 • 3、多年来，认为孕妇注射雌激素能预防流产， 而英国一项研究表明，注射雌激素与注射安慰 剂的流产发生率并无显著性差异，反而发现注 射雌激素保胎的孕妇所生女儿中有多人患阴道 腺癌。
• 治疗措施的生物学依据：药化、药理、 毒理、药效等 • 治疗的效能、安全性试验
• 3、疗效的评价 疗效的假设水平
试验组疗效水平 对照组疗效水平 拟提高的疗效水平
• 疗效评价范畴
临床疗效: 疗效与不良反应 社会学疗效: 生命质量指标 经济学疗效: CMA,CEA,CBA,CUA
• 4、医德：
• 任何临床试验不能损害病人的利益