银屑病发病机制研究新进展

·综述·
银屑病发病机制研究新进展
王超颖，张慧敏（指导老师）
（上海中医药大学 曙光临床医学院，上海 201203）
1　T细胞与银屑病发病的相关性
1.1　Thl／Th2细胞。

Thl／Th2细胞在正常机体内是保持平衡状态的，当其平衡状态因某种原因被打破时，就会出现“Thl／Th2漂移现象”，也就是一方细胞群功能被抑制，而另一方功能得到加强[1]。

相关研究表明，在一般的银屑病患者中会伴有Th1分化增强的现象，具有典型性。

将Th1细胞因子推向Th2能够使炎症反应得到很大程度的改善。

1.2　Th17细胞。

Th17细胞（图1）其得名于分泌白细胞介素（IL）-17，是T细胞亚群中被新发现的一种细胞。

起初Ustekinumab（优特克单抗）用于银屑病的治疗取得了十分显著的疗效，后来李玲玲[2]等发现患者病灶部位IL-12和IL-23并非呈现出高表达，因此提出优特克单抗是因其对IL-23的拮抗作用而发挥出的显著疗效。

而与IL-23密切相关的因素是Th17细胞的增殖及分化，周婧[3]等对病灶区域T 细胞的分布进行了重新分析，得出TH17细胞是联合诱导转化生长因子（TGF-β）与IL-6分化而来的结论。

Zhang M[4]等研究指出TGF-β1等细胞外因子与STAT以及RORγt等细胞内信号共同作用，可以对Th17细胞的分化产生诱导作用。

Th17细胞对IL-23R的表达，可快速诱导Th17细胞对DC 细胞等分泌的IL-23的反应，并活化增殖大量的Th17细胞，且通过Th17与IL-23细胞表达的IL-23R相互融合来对Th17细胞的存活加以维持，同时加速促炎性细胞因子的分泌[5]。

在银屑病的炎症反应中，Th17细胞及其分泌的TNF-α、IL-17等其他细胞有着至关重要的对炎症免疫的作用。

Sun L[6]等检测发现相较于正常人外周血中的Th17细胞，银屑病患者的比例会更高，而接受依那西普或者英利昔单抗治疗后血清中IL-17水平以及Th17细胞比例均出现了显著的下降。

Th17细胞的发现为新型生物制剂的研究提供了更为详实的依据和参考。

另外Lubrano E[7]等研究指出形成于Th17和IL-23细胞的IL-23/IL-17轴对银屑病的发展起到了促进作
用，同时在一定程度上提示着病症的严重程度。

图1　（Th17细胞及其细胞因子表达）
1.3　Treg细胞。

Treg细胞（图2）是近年来新发现的一种新型的T细胞亚群，TGF-β能够促使T淋巴细胞向Treg细胞分化，分泌的主要是TGF-β和IL-10[8]。

Treg细胞群的突出作用是免疫抑制，表现在T淋巴细胞抗原对Treg细胞刺激活化后，对CD4+T与CD8+T细胞增生产生的抑制效果。

Treg细胞与Th17细胞均是通过CD4+T分化而来，两者分化
摘要：目前，银屑病在全球范围内的发病率大约是0.1%-3%，该病属于炎症性慢性皮肤病。

研究证实银屑病的发病原因主要与T细胞以及表皮细胞介导的慢性炎症有很大关系。

临床上对于银屑病治疗主要以TNF-α拮抗剂生物制剂为主要药物，如英夫利西单抗、阿达木单抗以及依那西普等，尽管此类药物对于银屑病的治疗存在诸多优点，但是仍然有半数以上患者对药物副作用无法耐受或者治疗效果不甚理想。

近年来，最新研究表明阻断IL-17与IL-23受体来治疗银屑病获得了十分理想的效果，IL-17受体拮抗剂主要有ixekizumab、brodalumab以及secukinumab三种，IL-23受体拮抗剂主要有risankizumab、tildrakizumab以及guselkuman三种。

本文将针对与银
屑病发病机制相关的T细胞亚群、表皮细胞以及最新治疗该病的生物制剂作如下综述。

关键词：银屑病；T细胞；表皮细胞；IL-17受体拮抗剂
中图分类号：R758.63 文献标识码：A DOI：10.19613/ki.1671-3141.2019.60.013
本文引用格式：王超颖,张慧敏.银屑病发病机制研究新进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(60):28-31.
The Latest Research Progress on the Pathogenesis of Psoriasis
WANG Chao-ying, ZHANG Hui-min (Instructor)
(Shuguang Clinical Medical College of Shanghai University of TCM Shanghai 201203)
ABSTRACT：At present, the incidence of psoriasis around the world is about 0.1-3%. The disease is a chronic inflammatory skin disease. Related studies have confirmed that the pathogenesis of psoriasis is mainly related to chronic inflammation mediated by T-cells and epidermal cells. Clinical treatment for psoriasis is mainly with TNF-α antagonist biologicals such as infliximab, adamuzumab and enasip. Although those drugs enjoy many advantages in the treatment of psoriasis, more than half of the patients with psoriasis are unable to tolerate side effects or don’t respond well to treatment effectiveness. In recent years, the latest studies have shown that very ideal effects have been achieved in the treatment of psoriasis by blocking il-17 and il-23 receptors. The il-17 receptor antagonists mainly include ixekizumab, brodalumab and secukinumab and the il-23 receptor antagonists mainly include risankizumab, tildrakizumab and guselkuman. In this paper, the T-cell subsets and epidermal cells related to the pathogenesis of psoriasis as well as and the latest biologicals used to treat psoriasis are summarized as follows.
KEY WORDS：Psoriasis; T-cells; Epidermal cells; IL-17 receptor antagonist
过程以及各自功能互相对抗，两者在正常情况下是处于相对平衡状态的，这对于机体免疫平衡的维持有着异常重要的作用，因此一旦两者状态失衡将会诱发免疫性疾病[9]。

相关研究指出极易分化为分泌IL-17A 细胞的是银屑病患者皮损中的Foxp3+Treg 细胞[10]。

杨志波[11]等研究指出银屑病患者外周血以及皮损处的Treg 细胞数量减少，推断Treg 细胞受损会降低患者抑制T 淋巴细胞的能力和自身免疫调控作用。

另外银屑病患者的Treg 细胞和Th 细胞在外周血和皮损处的数量均有所增加，同时与疾病的严重程度呈现出正相关的关系[12]。

尽管Treg 细胞对IFN-γ的产生与CD4+细胞的增生有着明显的抑制作用，但是不会对CD4+分泌IL-17
产生调节作用。

图2　（Treg 细胞表达机制）
2　表皮细胞轴与银屑病发病的相关性
以往研究认为对于银屑病炎症通道起到主要驱动作用的
是产生TNf-α的Th1细胞，最新研究指出占有核心地位的是IL-17和IL-23/Th17，Th17细胞重要的活化因子就是IL-23[13]。

在银屑病发病通道中，作为抗原提呈细胞的树突状细胞能够产生TNF-α以及IL-23等众多的炎症介质，Th17细胞被IL-23活化后能够产生其他炎症因子如IL-17A 、IL-17B 、IL-17F 、TNF 以及IL-6等，这些炎症细胞因子通过产生血管扩张物质一氧化氮和角质形成细胞调节器（IL-20）介导角质形成皮肤以及细胞血管病变[14]。

形成细胞的角质会产生趋化因子、细胞因子以及其他炎症细胞的趋化。

其中被认为最关键的发病机制是IL-17A （图3），IL-17A 具有抑制中性粒细胞凋亡，诱导趋化，促进IL-1、IL-6、TNF-α等（图4）细胞因子传递，促进新生血管形成以及促使更多趋化因子产生的作用[15]。

同其他受体结合的IL-17A 能够活化皮肤中免疫和循环细胞，同时多度增殖的介导角质细胞，成熟的髓系树突状细胞以及活化聚集的巨噬细胞活和中性粒细胞，这些活动会启动和传播炎症，并改变表皮结构，最终形成银屑病皮损[16]。

IL-23产生于巨噬细胞和DC ，能够激活Treg 细胞诱导的慢性炎症反应和自身免疫反应，是重要的致炎因子[17]。

CD4+T 淋巴细胞向Th17细胞分化的过程IL-23不参与，它主要是对Th17细胞分泌IL-17A 以及IL-17F 发挥刺激的作用。

TNF-α属于为多效细胞因子，TNF-α能够经由IL-12以及IL-23等促进IFN-γ间接或者直接的产生[18]。

TNF-α主要是诱导并刺激KC 分泌IL-8、IL-19以及S100A7等促炎因子而发挥作用，在银屑病的发病机制中这些促炎因子起着
重要的免疫作用，同时IL-17和TNF-α对KC 会形成协同刺激，在很大程度上提升免疫效应[19]。

图3　（IL-17A
等炎症因子的发病机制）
图4　（TNF-α，IL-1，IL-6的作用）
3　生物制剂应用效果分析
3.1　Ixekizumab 与Brodalumab 药效分析。

Ixekizumab 属于IL-17A G1单克隆抗体，能够靶向中和IL-17A ，是治疗活动期关节病型银屑病和中重度斑块状银屑病的首个靶向IL-17的生物制剂[20-22]。

Ixekizumab 通过与组织和循环中的IL-17A 结合，对Th17细胞表面受体与之相互作用发挥抑制效果，从而抑制趋化因子与促炎症细胞因子的释放，切断银屑病的下游发病途径[23]。

另外，Ixekizumab 对于TNF-α治疗效果欠佳或者TNF-α抗体不耐受的患者来说，能够使活动期关节病型银屑病患者附着点炎、指趾炎以及外周关节症状得到显著改善[24]。

Brodalumab 属于IL-17RA IgG2单克隆抗体，其Ⅲ期临床试验已经完成，同时被证实对于中重度斑块期银屑病的治疗有着突出的效果，且耐受性和安全性良好[25]。

Brodalumab 能够拮抗多种炎症细胞因子活动性，如IL-17、IL-25以及IL-17A/F 等，治疗后能够大为减少炎性细胞浸润，恢复正常的Ki67阳性细胞计数，促使该病转录组正常化。

Capon F [26]等研究中在给银屑病患者静脉注射Brodalumab 两周后发现，发病区域角质细胞已经恢复了正常的基因量，由角化细胞分化出来的IL-17C 数量也恢复到了正常水平。

此外治疗后发病区域白细胞也恢复了正常的基因量，由白细胞分化出来的IL-17A 数量也恢复到了正常水平[27]。

因此，得出了Brodalumab 对白细胞分化IL-17A 抑制之前就可以快速的对角化细胞分化IL-17C 加以有效抑制。

综上，Brodalumab 不仅能够对T 细胞中心的IL-17A/IL-17RA 受体具有拮抗作用，同时对于表皮细胞中心的IL-17C 受体也具有拮抗作用。

而Ixekizumab 以及苏金单抗只能对T 细胞中心相关细胞起到拮抗作用，因此Brodalumab 的使用效果更
由于Ixekizumab以及苏金单抗[28]。

3.2　Ixekizumab与Brodalumab副作用分析。

腹泻、头痛、鼻咽炎以及感染是Ixekizumab最普遍的不良反应，与优特克单抗和依那西普相似；关节痛、上呼吸道感染、鼻咽炎以及头痛是Brodalumab该生物制剂最普遍的不良反应，但大部分为重度以下不良症状[29]。

王青青[30]等研究发现Brodalumab的严重感染、严重副作用以及念珠菌病的发病频率同另外的IL-17受体拮抗剂相差无几，但是Brodalumab 药效更为突出且作用范围更为广泛，因此，认为该药物的安全性是较高的。

Rostami[31]等在试验中观察到Brodalumab与患者自杀行为可能存在着一定的关联性，但由于罹患银屑病的患者都存在着使自杀意见风险升高的情况，因此认为Brodalumab 的使用与自杀行为并没有本质上的因果关系。

另有相关统计资料显示，银屑病患者中有10%-62%的病例本身有忧郁症，同时有高达2.5%-17%的病例本身存在自杀念头[32]。

最近欧洲一项报告表明，在调查统计13个欧洲国家银屑病患者后发现具有忧郁症的患者占总数的13.8%，而存在自杀念头患者的比例已经超过了17%，自杀风险升高了1.94倍之多[33]。

另据英国一项调查显示，轻度银屑病患者存在自杀念头风险的指数为1.44，重度则为1.55；而轻度抑郁症为1.38，重度为1.72[34]。

综上所述，银屑病无论是轻度还是重度，皆会使抑郁症及引起自杀念头风险大为增加。

因此，在Brodalumab 使用试验中出现的自杀行为，并不能认定就是Brodalumab 副作用所引起的，而是疾病本身加重了患者的自杀倾向。

对于参加试验的群体来说，在参与Ixekizumab以及苏金单抗的治疗试验中，排除伴有异常精神状态患者以及有自杀史的患者，而Brodalumab的治疗试验中，并没有排除精神疾患，因此推断Brodalumab使用试验中出现的自杀行为的统计结果缺乏客观的准确性[35]。

令居英国统计使用阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗的病例显示，也存在着自杀现象[36]。

综上所述，在未排除患有精神疾病患者而进行了药物使用试验，存在着患者出现自杀的风险。

在抑郁症小白鼠模型中，我们发现Th17细胞即IL-17会恶化小白鼠的抑郁状态，如果该试验结果成立的话，说明Brodalumab并不会使患者的自杀风险增加，反而能够对其抑郁状况有所改善，因为从上文可以得知Brodalumab对Th17细胞具有抑制作用[37-39]。

美国以及加拿大等国研究者在进行BrodalumabⅢ期试验期间，与安慰剂进行了比较试验，实验结果显示患者经Brodalumab治疗后焦虑、抑郁评分均有所下降且下降幅度十分明显，该试验结果与Brodalumab 导致患者自杀风险升高的结论截然相反[40]。

因此，能够看出Brodalumab导致银屑病患者自杀风险升高的可能性非常有限，反而会因其对患者焦虑、抑郁症状的改善作用，而大为降低患者出现自杀的风险。

4　结论
银屑病属于多种细胞因子和免疫细胞介导参与的疾病，通过靶向p40抑制T细胞分化为Th1及Th17，或者对Th22细胞活性加以有效抑制，或者通过IL-10使Th1免疫反应转向Th2都能够改善患者病情。

对于银屑病的治疗，上述涉及到的IL-17受体拮抗剂以及IL-23受体拮抗剂取得理想的治疗效果[41]。

相较于传统的生物制剂，具有更快改善、清除皮疹的优势，且所需注射次数更少，副作用相当，临床应用潜力巨大，将会成为以后治疗顽固和严重银屑病提供更多的选择方案。

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（上接第27页）
多渠道的绿色通道。

老年患者综合慢病多，病情急危重多，预后差，患者及家属对医疗的选择和生前预嘱及愿望应获得医护人员重视，要对老年人多开展临床关怀。

第九，建立多学科中西医结合团队，协作管理。

中医长期照护体系服务人员应包括：中医医师、老年专科医护人员、护理员、社会志愿者、物理治疗师、文娱师、心理咨询师、专科医师等。

通过团队、多学科协作的中西医治疗方法提供给老年人优质的医疗服务资源。

第十，智慧养老信息化构建，助力养老事业。

根据信息化发展大趋势，融“防治康养”为一体，有计划地开展基于大数据开展智慧医疗平台下的养老体系和试点研究，开发信息化电子健康档案、电子病历，构建互联互通的、智慧化的多阶梯、多环节养老服务模式[9-10]。

发展中医医养结合服务模式迫在眉睫，建立老年慢病治疗、预防、照护、养生康复等体系以及完善的养老模式监督评价体系，辅以符合国情的中医医疗服务以及政府政策支持或补贴制度，实现有效医养结合运营的管理机制和标准化的社会养老服务极其重要。

对医养结合模式进行大力发展和推广，发挥中医药在医养结合模式中的地位，真正打通医疗服务和养老服务的双向通道。

相信在国家政策的扶持下，在国家养老体制完善的过程中，中医药的医养结合养老模式会有十分广阔的发展前景。

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