转化生长因子β/Smad途径在血管生成和促纤维化中的作用及切换
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【关键词】转化生长因子Ｂ；Ｓｍａｄ；血管生成；肺纤维化；信号传导
Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ＩＢ／Ｓｍａｄ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｗｉｔｃｈ ｏｆ ｐａｔｈｗａｙ ＣＨＥＮ Ｋａｉ—ｔｏｎｇ，ＬＩ Ｗａｎ—ｃｈｅｎｇ。ＨＵＡＮＧ Ｘｕ～ｑｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｌｕｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，ｈｚｈｏｕ ６４６０００，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ Ｗａｎ—ｃｈｅｎｇ，Ｅｒｎａｉｌ：ＬｙＦｙＬＩ＠１２６．ｃｏｒｎ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ一８（ＴＧＦ～１３）ｉｓ ａ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ（ＡＬＫ）ｉｓ ＴＧＦ一８ ｔｙｐｅ Ｉ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｔｒａｎｓｄｕｃｅｓ ｓｉｇｎａｌ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂｉｎｄｉｎｇ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ．Ｓｍａｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｆｏｒ ＴＧＦ—ｐ，ｔａｋｅｓ ｐａｒｔ ｉｎ ＴＧＦ—ｐ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ—ｐ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｈａｓ ｔＷＯ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｏｎｅ ｉｓ ＴＧＦ－１３／ＡＬＫｌ／Ｓｍａｄｌ／５ ｐａｔｈｗａｙ，ｒｅｌａｔｅｓ ｔＯ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｉｓ ＴＧＦ一１３／ＡＬＫ５／Ｓｍａｄ２／３ ｐａｔｈｗａｙ，ｒｅｌａｔｅｓ ｔＯ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ＡＬＫｌ ｓｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｅ ｆｉｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｉｔ ｉｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｔＯ ｍａｋｅ ｔｈｅ ｂａｌａｎｃｅ ｍｏｖｅ ｔｏ ＡＬＫ５／Ｓｍａｄ２／３ ｐａｔｈｗａｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＡＬＫｌ／Ｓｍａｄｌ／５ ｐａｔｈｗａｙ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ｓｗｉｔｃｈ ｔｏ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｌ３；Ｓｍａｄ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｓｉｇｎａｌ
ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ
肺癌是一类严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其 发生是多因素综合作用的结果，但其具体机制还未 明确，治疗仍是一个难点。肺纤维化也是一种发病 机制不明确的疾病。目前，大量的研究表明转化生 长因子ｐ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—ｐ，ＴＧＦ—ｐ）／ Ｓｍａｄ途径在肺癌和肺纤维化的发生中起着重要的 作用。 １ ＴＧＦ－ＪＩ／Ｓｍａｄ信号途径
ＴＧＦ—ｐ超家族成员包括ＴＧＦ—ｐ、活化素、抑制 素、骨形态发生蛋白（ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ，
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２００９．０４．０１４ 作者单位：６４６０００泸州医学院附属医院呼吸内科 通信作者：李万成。Ｅｍａｉｌ：ＬＹＦＹｌ。Ｉ＠１２６．ｔｏｍ
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垦堕堕堕盘查！！！！至！旦筮！！鲞箜！塑 ！坐』曼！！盥！：！生！！！！！！！！！！ｙ！！：；！！塑！：！
．综述．Байду номын сангаас
转化生长因子ｔ３／Ｓｍａｄ途径在血管生成和 促纤维化中的作用及切换
陈开容 李万成 黄旭晴
【摘要】转化生长因子１３（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－１３，ＴＧＦ－１３）是一种多功能的细胞因子，具有广泛的 生物学活性。激活素受体样激酶（ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩ．Ｋ）是ＴＧＦ一口的Ｉ型受体，与其配体结合传 导信号。Ｓｍａｄ是ＴＧＦ－ｐ的胞浆递质，参与ＴＧＦ－ｐ的信号传导。ＴＧＦ－１３超家族信号传导有２条通路：一条 是ＴＧＦ－ｐ／ＡＬＫｌ／Ｓｍａｄｌ／５途径，与新生血管形成有关；另一条是ＴＧＦ一１３／ＡＬＫ５／Ｓｍａｄ２／３途径，拮抗ＡＬＫｌ 信号通道，并与肺纤维化有关。内皮细胞的最终活化状态依赖于２种信号的平衡，可以通过抑制 ＡＬＫｌ／Ｓｍａｄｌ／５途径，使平衡向ＡＬＫ５／ｓｍａｄ２／３途径移动，从而抑制新生血管形成，使其向纤维化转变，为 肿瘤治疗提供一个新的方向。
ＴＧＦ－／３超家族信号可因配体及结合的受体不同 分为２支邙。］：一支为ＴＧＦ－［３分支，主要由ＴＧＦ－ｔ３、活
国际呼吸杂志２００９年２月第２９卷第４期Ｉｎｒ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００９，Ｖｏ！．２９，Ｎｏ．４
万方数据
ＢＭＰ）等口｛］。在哺乳动物组织中存在３种形式 ＴＧＦ—Ｂ，分别是ＴＧＦ一目、ＴＧＦ一８：、ＴＧＦ一艮。该家族 成员是一组具有结构相关性的多功能细胞因子，具 有广泛的生物学活性，如调节细胞的增殖、凋亡，促 进肿瘤发生与进展，促进细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）的产生，促进组织修复等。其功能的 发挥是通过其受体来实现的，其中Ｉ型受体又叫激 活素受体样激酶（ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ， ＡＩ。Ｋ）。Ｓｍａｄ是Ｍａｄ和Ｓｍａ蛋白及其类似物的统 称，即Ｓｍａｄ（Ｓｍａ－Ｍａｄ）族蛋白，包括Ｓｍａｄｌ～９。 Ｓｍａｄ是ＴＧＦ一８的胞浆递质，对ＴＧＦ—ｐ信号传导通 路有重要的调节作用。
Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ＩＢ／Ｓｍａｄ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｗｉｔｃｈ ｏｆ ｐａｔｈｗａｙ ＣＨＥＮ Ｋａｉ—ｔｏｎｇ，ＬＩ Ｗａｎ—ｃｈｅｎｇ。ＨＵＡＮＧ Ｘｕ～ｑｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｌｕｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，ｈｚｈｏｕ ６４６０００，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ Ｗａｎ—ｃｈｅｎｇ，Ｅｒｎａｉｌ：ＬｙＦｙＬＩ＠１２６．ｃｏｒｎ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ一８（ＴＧＦ～１３）ｉｓ ａ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ（ＡＬＫ）ｉｓ ＴＧＦ一８ ｔｙｐｅ Ｉ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｔｒａｎｓｄｕｃｅｓ ｓｉｇｎａｌ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂｉｎｄｉｎｇ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ．Ｓｍａｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｆｏｒ ＴＧＦ—ｐ，ｔａｋｅｓ ｐａｒｔ ｉｎ ＴＧＦ—ｐ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ—ｐ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｈａｓ ｔＷＯ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｏｎｅ ｉｓ ＴＧＦ－１３／ＡＬＫｌ／Ｓｍａｄｌ／５ ｐａｔｈｗａｙ，ｒｅｌａｔｅｓ ｔＯ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｉｓ ＴＧＦ一１３／ＡＬＫ５／Ｓｍａｄ２／３ ｐａｔｈｗａｙ，ｒｅｌａｔｅｓ ｔＯ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ＡＬＫｌ ｓｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｅ ｆｉｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｉｔ ｉｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｔＯ ｍａｋｅ ｔｈｅ ｂａｌａｎｃｅ ｍｏｖｅ ｔｏ ＡＬＫ５／Ｓｍａｄ２／３ ｐａｔｈｗａｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＡＬＫｌ／Ｓｍａｄｌ／５ ｐａｔｈｗａｙ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ｓｗｉｔｃｈ ｔｏ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｌ３；Ｓｍａｄ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｓｉｇｎａｌ
ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ
肺癌是一类严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其 发生是多因素综合作用的结果，但其具体机制还未 明确，治疗仍是一个难点。肺纤维化也是一种发病 机制不明确的疾病。目前，大量的研究表明转化生 长因子ｐ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—ｐ，ＴＧＦ—ｐ）／ Ｓｍａｄ途径在肺癌和肺纤维化的发生中起着重要的 作用。 １ ＴＧＦ－ＪＩ／Ｓｍａｄ信号途径
ＴＧＦ—ｐ超家族成员包括ＴＧＦ—ｐ、活化素、抑制 素、骨形态发生蛋白（ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ，
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２００９．０４．０１４ 作者单位：６４６０００泸州医学院附属医院呼吸内科 通信作者：李万成。Ｅｍａｉｌ：ＬＹＦＹｌ。Ｉ＠１２６．ｔｏｍ
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垦堕堕堕盘查！！！！至！旦筮！！鲞箜！塑 ！坐』曼！！盥！：！生！！！！！！！！！！ｙ！！：；！！塑！：！
．综述．Байду номын сангаас
转化生长因子ｔ３／Ｓｍａｄ途径在血管生成和 促纤维化中的作用及切换
陈开容 李万成 黄旭晴
【摘要】转化生长因子１３（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－１３，ＴＧＦ－１３）是一种多功能的细胞因子，具有广泛的 生物学活性。激活素受体样激酶（ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩ．Ｋ）是ＴＧＦ一口的Ｉ型受体，与其配体结合传 导信号。Ｓｍａｄ是ＴＧＦ－ｐ的胞浆递质，参与ＴＧＦ－ｐ的信号传导。ＴＧＦ－１３超家族信号传导有２条通路：一条 是ＴＧＦ－ｐ／ＡＬＫｌ／Ｓｍａｄｌ／５途径，与新生血管形成有关；另一条是ＴＧＦ一１３／ＡＬＫ５／Ｓｍａｄ２／３途径，拮抗ＡＬＫｌ 信号通道，并与肺纤维化有关。内皮细胞的最终活化状态依赖于２种信号的平衡，可以通过抑制 ＡＬＫｌ／Ｓｍａｄｌ／５途径，使平衡向ＡＬＫ５／ｓｍａｄ２／３途径移动，从而抑制新生血管形成，使其向纤维化转变，为 肿瘤治疗提供一个新的方向。
ＴＧＦ－／３超家族信号可因配体及结合的受体不同 分为２支邙。］：一支为ＴＧＦ－［３分支，主要由ＴＧＦ－ｔ３、活
国际呼吸杂志２００９年２月第２９卷第４期Ｉｎｒ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００９，Ｖｏ！．２９，Ｎｏ．４
万方数据
ＢＭＰ）等口｛］。在哺乳动物组织中存在３种形式 ＴＧＦ—Ｂ，分别是ＴＧＦ一目、ＴＧＦ一８：、ＴＧＦ一艮。该家族 成员是一组具有结构相关性的多功能细胞因子，具 有广泛的生物学活性，如调节细胞的增殖、凋亡，促 进肿瘤发生与进展，促进细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）的产生，促进组织修复等。其功能的 发挥是通过其受体来实现的，其中Ｉ型受体又叫激 活素受体样激酶（ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ， ＡＩ。Ｋ）。Ｓｍａｄ是Ｍａｄ和Ｓｍａ蛋白及其类似物的统 称，即Ｓｍａｄ（Ｓｍａ－Ｍａｄ）族蛋白，包括Ｓｍａｄｌ～９。 Ｓｍａｄ是ＴＧＦ一８的胞浆递质，对ＴＧＦ—ｐ信号传导通 路有重要的调节作用。