阿司匹林片的制备与质量检测

实验十六阿司匹林片的制备与质量检测
(设计性实验)
一、实验目的
1. 通过阿司匹林片剂制备，掌握湿法制粒压片的工艺过程
2. 了解单冲压片机的基本构造、使用和保养
3. 考察压片力及崩解剂等对片剂的硬度和崩解的影响
4. 掌握片剂的质量检查方法
二、实验原理
片剂系指将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂。

片剂是应用最为广泛的药物剂型之一。

片剂的制备方法有制颗粒压片（分为湿法制粒和干法制粒），粉末直接压片和结晶直接压片。

其中，湿法制粒压片最为常见，除对湿、热不稳定的药物之外, 多数药物采用湿法制粒压片。

1. 湿法制粒压片制备要点
湿法制粒压片的制备要点如下：
（1）原料药与辅料应混合均匀。

含量小或含有毒剧药物的片剂, 可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。

（2）凡具有挥发性或遇热分解的药物 , 在制片过程中应避免受热损失。

（3）凡具有不适的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物, 制成片剂后, 包糖衣或薄膜衣。

对一些遇胃液易破坏或需要在肠内释放的药物, 制成片剂后应包肠溶衣。

为减少某些药物的毒副作用, 或为延缓某些药物的作用, 或使某些药物定位释放,可通过适宜的制剂技术制成控制药物溶出速率的片剂。

2. 湿法制粒压片的工艺流程
传统湿法制粒压片的工艺流程如下图所示：
图4-1 湿法制粒压片的工艺流程
3. 湿法制粒压片的制备要点
（1）原料的粉碎混合
整个流程中各工序都直接影响片剂的质量。

制备片剂的药物和辅料在使用前必须经过干燥，粉碎和过筛等处理，方可投料生产。

为了保证药物和辅料的混合均匀性以及适宜的溶出速度，药物的结晶须粉碎成细粉，一般要求粉末细度在100目以上。

（2）制软材
向已混匀的粉料中加入适量的粘合剂或润湿剂，用手工或混合机混合均匀制软材，软材的干湿程度应适宜，除用微机自动控制外，也可凭经验掌握，即以“握之成团，轻压即散”为度。

（3）制颗粒
软材可通过适宜的筛网制成均匀的颗粒。

过筛制得的颗粒一般要求较完整，如果颗粒中含细粉过多，说明粘合剂用量过少，若呈线条状，则说明粘合剂用量过太多。

这两种情况制成的颗粒烘干后，往往出现太松或太硬的现象，都不符合压片对颗粒的要求。

（4）烘干
制好的湿颗粒应尽快干燥，干燥的温度由物料的性质而定，一般为50～60℃，对湿热稳定者，干燥温度可适当提高。

（5）整粒
湿颗粒干燥后，需过筛整粒以便将粘结成块的颗粒散开，同时加入润滑剂和需外加法加入的崩解剂并与颗粒混匀。

整粒用筛的孔径与制粒时所用筛孔相同或略大。

（6）颗粒质量检查 颗粒质量检查包括颗粒含水量检查与颗粒中主药含量测定两部分。

（7）计算片重
片重计算主要有以下两种方法：
方法一：压片前必须对干颗粒及粉末的混合物进行含量测定，然后根据颗粒所含主药的量计算片重。

()测得值干颗粒中主药百分含量标示量每片应含主药量片重=
方法二：按颗粒重量计算片重, 照此公式计算片重，投料时应计入原料的损耗。

干颗粒重 ＋ 压片前加入的辅料量 片重 ＝
应压片数 （8）压片
根据片重选择筛目与冲膜直径，其之间的常用关系可参考表1。

根据药物密度不同，可进行适当调整。

表4-1 根据片重可选的筛目与冲膜的尺寸
筛目数
片重 冲膜直径 （mg ） 湿粒 干粒 （mm ） 50 18 16-20 5-5.5 100 16 14-20 6-6.5 150 16 14-20 7-8 200 14 12-16 8-8.5 300 12 10-16 9-10.5
500 10 10-12 12
4. 片剂质量检查
制成的片剂需按照2005版中国药典规定的片剂质量标准进行检查。

（1）外观
片剂外观应完整光洁，色泽均匀。

（2）片重差异
片重差异直接影响片剂的剂量准确性。

（3）硬度
片剂应有足够的强度，以免在包装、运输等过程中破碎或被磨损，以保证剂量准确。

片剂的硬度与其贮运后外形的完整性有关 , 生产厂家一般均将硬度片剂的内控指标之一。

药典对硬度并没有硬性规定。

另外，一般还同时进行片剂脆碎度检查。

（4）崩解度 （5）含量测定 （6）溶出度
三、实验仪器
表4-2 主要设备与仪器一览表
序号名称生产厂家型号
1 2 3 4 5 单冲压片机
真空干燥箱
智能硬度仪
智能崩解仪
电子天平
上海天祥·健台制药机械有限公
司
上海精宏实验设备有限公司
天津大学无线电厂
天津大学无线电厂
上海精密科学仪器有限公司
TDP
DZF-6020
YD-20
ZB-1D
FA1604N
四、实验原辅料
表4-3 原料药、辅料一览表
序号名称质量标准生产厂家
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 阿司匹林原料药
非那西丁
酒石酸
预胶化淀粉
十二烷基硫酸钠
立崩®（高膨胀型羧甲淀粉
钠）
药用淀粉
羧甲基淀粉钠
低取代羟丙基纤维素
微晶纤维素（MCC）
EP5
CP2005
CP2005
CP2005
CP2005
CP2005
CP2005
CP2005
CP2005
CP2005
山东新华制药
安徽山河药辅
安徽山河药辅
安徽山河药辅
安徽山河药辅
安徽山河药辅
安徽山河药辅
安徽山河药辅
五、实验步骤
1. 阿司匹林片的制备
（1）处方（100片用量）
（2）制法
乙酰水杨酸粉碎过筛：
乙酰水杨酸适量置研钵中用力研磨成细粉，过80目筛得乙酰水杨酸细粉。

15% 淀粉浆的制备：
称取酒石酸 0.2g 溶于少量蒸馏水中与 15% 淀粉浆混匀。

取乙酰水杨酸细粉与 3g 淀粉混匀，加适量淀粉浆制成软材，过16 目筛制粒，颗粒于 40～60 ℃干燥后，再经 14 目筛整粒，将此颗粒与剩余的4g 干淀粉和滑石粉（5%）混匀后压片。

（3）用途：解热镇痛药
2. 复方乙酰水杨酸片 ( 复方阿司匹林片 ) 的制备 （1）处方
乙酰水杨酸 ( 粒状结晶) 非那西丁 ( 细粉 ) 咖啡因 ( 细粉 ) 淀粉 淀粉浆 (17% ) 滑石粉 22.68 g 16.20 g 3.50 g 6.6 g 8.8 g 4 g
100片
（2）制法
将非那西丁、咖啡因与 7.8g 淀粉混匀，加淀粉浆制成均匀的软材，通过 l4～16 目筛制粒，湿粒 70 ℃ 干燥，测定含水量，干粒过 14 自筛整粒。

将此颗 粒与乙酰水杨酸结晶混合，加剩余的 12g 干淀粉和滑石粉后，充分混匀，压片 ( 用 12mm 平面冲头 ) 。

（3）用途
解热镇痛药。

用于发热、头痛、神经痛、牙痛等。

乙酰水杨酸 淀粉 酒石酸 滑石粉 淀粉浆(15% ) 30.0g 7.0g 0.2g 适量 适量
100片
3. 干颗粒含水量测定
本实验用红外线水分快速测定仪测定复方乙酰水杨酸片的干颗粒含水量。

颗粒含水量对片剂成形及质量均有很大影响，通常所含水分应在1－3％。

4. 压片
（1）按颗粒重量计算片重
干颗粒重＋压片前加入的辅料量
片重＝
应压片数
（2）单冲压片机的安装与调试
图4-2小型单冲压片机图4-3 压片机主要组成
单冲压片机是实验室常用的小型压片机械, 构造简单, 使用方便, 其安装与调试过程如下：首先装好下冲头 , 旋紧下冲固定螺丝。

旋动片重调节器 , 使下冲在较低的部位。

再将模圈装入模板, 旋紧模圈固定螺丝, 然后仔细地将模板固定在机座上( 冲头的周边锋利部位容易因碰撞而损坏, 故在整个装拆过程中都应小心) 。

调节出片调节器, 使下冲头上升到恰与模圈相齐平。

再装上冲并旋紧上冲固定螺丝 , 转动压力调节器 , 使上冲处在压力低的部位 , 缓慢地用手摇转压片机的转轮使上冲逐渐下降 , 观察其是否正好在冲挠的中心位置。

如不在中心位置 , 应上升上冲头 (不得将上冲强制地冲入模孔，更不应使上下冲相撞)，稍微松动一点模板固定螺丝，移动模板位置直至上冲头恰好阿在模圈模孔的中心位置。

旋紧固定螺丝，装好饲料靴和加料斗，加入颗粒。

用手旋转轮，如感到不易旋转时，不得用力硬转，应小心倒转少许，然后旋转压力调节器使适当上升减小压力。

称其平均片重，调节片重调节器，使压出的片剂有一定的硬度。

在上述一切操作均较顺利后，开动电机进行试压，检查片重和崩解时间，达到要求后方可正式压片。

小型单冲压片机是一种台式
电动连续冲压机(无电时也可手摇压片)，能将各种颗粒状、晶体状或者流动性好的粉状原料压制成圆片状、圆柱状、球状、凸面、凹面和其他各种几何形状的产品(如方形、三角、椭圆、囊形等)，还可压制带有文字、商标、图案的产品，本机只装一付冲模，物料的充填深度、压制厚度均可调节，也即是产品的重量、厚度及硬度均可调节，只要更换不同的模具就可压制不同的产品。

压片机主要组成如下①加料器——加料斗、饲粉器；②压缩部件——一副上、下冲和模圈；③调节器——压力调节器、片重调节器、推片调节器。

压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间的距离越近，压力越大，反之则小；片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，从而调节模孔的容积而控制片重；推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰与模圈的上缘相平，由饲粉器推开。

单冲压片机的压片过程：上冲抬起，饲粉器移动到模孔之上；下冲下降到适宜深度，饲粉器在模上摆动，颗粒填满模孔；饲粉器由模孔上移开，使模孔中的颗粒与模孔的上缘相平；上冲下降并将颗粒压缩成片，此时下冲不移动；上冲抬起，下冲随之抬起到与模孔上缘相平，将药片由模孔中推出；饲粉器再次移到模孔之上，将膜孔中的片剂推开，同时进行第二次饲粉，如此反复近行。

压片机有一定转向，不得反向运转，否则将会损坏机件。

单冲压片机压制的硬度不高，切忌为提高硬度而盲目增加压力，在过高压力下，压力调节器中心活动螺旋杆很容易弯曲损坏。

压片机的保养压片完毕，用毛刷刷去药粉，用废纱头揩拭机件，使压片机干燥清洁，最后加好润滑油。

下次使用前仍应用手缓缓转动转轮，仔细观察压片机是否有故障，当一切正常后，方可开启使用。

若需拆卸时，拆下的次序与安装的次序恰好相反。

（3）压片
圆形片剂直径5-12mm 的糖衣片、素片、薄膜包衣片、斜边平片普通冲模。

圆形片剂直径小于5或大于12mm 的素片、薄膜包衣片、斜边平片特殊冲模。

任意圆形片剂直径的单双面刻文字、图形、商标冲模。

非圆形的几何形状片剂冲模(如椭圆形、囊形、菱形、心形、三角形、月牙形、动物形状、水果形状等)。

图4-4片剂冲模图4-5异形片剂冲模
图4-5 各种形状片剂
六、片剂质量检查
本实验检查重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限。

1. 重量差异检查法
取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。

每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较）超出重量差异限度（见表7－2）的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

结果列于表4-5。

表4-4重量差异限度
平均片重重量差异限度
0.30g 以下
0.30g 或 0.30g 以上±7.5% ±5%
2. 硬度检查法
片剂应有适宜的硬度，以免在包装、运输过程中破碎或磨损，因此片剂硬度是反映片剂生产工艺水平、控制片剂质量的一项重要指标。

硬度检查采用破碎强度法，采用片剂智能硬度仪进行测定。

方法如下：将药片径向固定在两横杆之间，其中的活动柱杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压，当片剂破碎时，活动柱杆的弹簧停止加压，仪器刻度盘所指示的压力即为片的硬度。

测定6片，取平均值。

结果列于表4-6。

图4-6 YD-20智能硬度仪
3. 脆碎度检查法
取药片，按中国药典2000年版二部附录X G项下检查法，置片剂四用测定仪脆碎度检查槽内检查，记录检查结果。

结果列于表4-7。

检查方法及规定如下：片重为0.65g 或以下者取若干片，使其总重量约为6.5g ；片重大于0.65g 者取10片。

用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。

取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

4. 崩解时限检查法
应用片剂崩解测定仪进行测定。

测定装置崩解仪的主要结构为一能升降的金属支架和下端镶有金属筛网的吊篮,并附有的塑料挡板。

吊篮内置 6 支玻璃管 , 玻璃管长 77.5mm , 内径 21.5mm , 壁厚 2.0mm 筛孔内径 2.0mn, 挡板直径为 20.7mm , 厚 9.5mm , 相对密度 1.18～1.20 。

采用吊篮法，方法如下：取药片6片，分别置于吊篮的玻璃管中，每管各加一片，开动仪器使吊篮浸入37±1.0℃的水中，按一定的频率（30～32次/min）和幅度（55±2mm ）往复运动。

从片剂置于玻璃管开始计时，至片剂破碎并全部固体粒子都通过玻璃管底部的筛网（Φ2mm ）为止，该时间即为该片剂的崩解时间，应符合规定崩解时限（一般压制片为15min）。

结果列于表4-8。

另有规定外, 取药片 6 片 , 分置吊篮的 6 支玻璃管中 , 启动升降机件 , 各片均应l5分钟内全部溶化或崩解成碎粒 , 并通过筛网。

如残存有小颗粒不能全部通过筛网时, 应另取 6 片复试 , 并在每管加入药片后随即加入挡板各一块 , 依法检查 ,应符合规定。

糖衣片、浸膏片或薄膜衣片的崩解时限 , 按上述方法检查 , 应在 1 小时内全部溶散崩解并通过筛网。

如有 l 片不能全部通过筛网 , 应另取 6 片复试 , 均应符合规定。

图7-7 LB系列崩解时限测定仪
LB系列崩解时限测定仪适用于固体制剂的片剂、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、浸膏片和胶囊等药物进行崩解时限试验。

仪器采用了先进的电路设计，具有控温数字显示和娄显定时控制停
机功能，恒温精度高，直观性好，是国内领先水平的药物崩解时限测定的标准。

主要技术参数：恒温精度：37±0.5度；温控显示：31/2位LED发光管数字显示；时钟定时范围：24小时随意调节；定时精度：1分钟/24小时；吊篮上下移动距离：55± 1mm ；吊篮上升篮网至液面下面 25mm ；吊篮上下往复次数：30～32次/分；吊篮下降篮网至杯底 25mm ；过热保护温度：60±5度。

5. 片剂质量检查记录表
表4-5 片重差异检查结果(n=20)
片重(g)
差异限度
（%）
结果
(合格或不合格) 表4-6 硬度检查(n=6)
硬度
(N)
结果
表4-7脆碎度检查结果(n=20)
测前片重W1(g) 测后片重
W2(g)
结果表4-8 崩解时间检查结果(n=6)
崩解时间
(s)
结果
七、思考题
1．制备阿司匹林片，如何避免乙酰水杨酸的水解，其原理是什么？
2．滑石粉在处方中起什么作用 ? 在一些药物片剂中为什么不能代替硬脂酸镁使用?
3．压制 APC 片时,应选用何种润滑剂？
八、参考文献
[1] 崔福德.药剂学[M]. 第六版.北京:人民卫生出版社,2008,135
[2] 王晓燕,崔福德.辅料对阿司匹林稳定性的影响[J].中国医药工业杂志,2002.12(3):593-594
附一实验原始记录
一、配料(精确到0.1mg)
主药:
辅料:
二、操作及现象
三、实验数据
①共制成片( )片,裂片( ),腰裂( )。

②随机取成片20片,称片重
表2 片重记录表
序号片重（g）
③随机取6片用硬度仪测硬度
表3 硬度记录表
序号硬度（N）
④随机取20片测脆碎度
表4 脆碎度实验数据记录表
测前片重W1(g) 测后片重W2(g)
⑤随机取6片测崩解时限
表5 崩解时限记录表
序号崩解时限（min）。