多发性骨髓瘤的治疗及PN的管理
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骨髓瘤的诊断标准(IMWG)
标准
MGUS[1,2]
M 蛋白
< 30g/L
BM克隆性浆细胞, %
< 10
终末器官损害
无
*C: 钙水平升高(> 11.5 mg/L 或 ULN) R: 肾功能不全(血清肌酐 > 2 mg/dL) A: 贫血女(Hb < 10 g/dL 或 2 g < 正常) B: 骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)
根据pn分级标准进行严重程度分级分级感觉神经病变无症状深腱反射丧失或感觉异常中度症状工具性日常生活活动受限症状严重日常生活自理受限危及生命紧急处死亡运动神经病变无症状仅临床或诊断观测不干预中度症状工具性日常生活活动受限症状严重日常生活自理受限辅助设备危及生命紧急处死亡神经痛轻度痛中度痛工具性日常生活活动受限严重痛日常生活自理受限ncictcae40版本周围神经病变的分级美国国立癌症研究所常见不良事件标准nationalcancerinstitutescommonterminologycriteriaadverseeventsncictcae40版本给出了pn最新分级标准对pn程度进行分级
90% 96%
79%
研究 VISTA1,2
GIMEMA3
PETHEMA4 Rajkumar5 Morgan6 Morgan7 MM- 015
硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MM的疗效
方案
患者数 ORR,% CR/nCR,% TTP/PFS (月) TFI(月)
VMP
344
≥PR:71
30
MP
338
12 24 36 48 60 72
时间(月)
vs.
1.3mg/m2剂量组患者疾病进展缓慢,5年存活率更高,总生存期更长
1. Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-172 2. Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2008; 143: 537–540
国外多项权威临床研究中, 以万珂为基础的方案用药均在8个疗程以上
5
CREST4
8
APEX3 SUMMIT2 GIMEMA1
多发性骨髓瘤的治疗及PN的管 理
多发性骨髓瘤的治疗及PN的管 理
多发性骨髓瘤疾病简介与诊断 多发性骨髓瘤的治疗
治疗方案的变迁 硼替佐米药物简介 规范化治疗----最大临床获益的保障
不良反应简介及PN的处理
多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一 ,目前仍不可治愈
多发性骨髓瘤发病 率占血液系统恶性 肿瘤的10%1,仅 次于非霍奇金淋巴 瘤,列第二位2。
Bergsagel PL. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014;34:199-203.
ASCT和新药治疗使MM患者的生存明显延长
Brenner et al; Blood 2008; 111:2521-26
缓解的深度与长期疗效密切相关
缓解深度
起始治疗 MR PR VGPR nCR CR sCR mCR
至疾病进展时间(TTP)
时间
MR:微小缓解 PR:部分缓解 VGPR:非常好的部分缓解 nCR:接近完全缓解 CR:完全缓解 sCR:严格意义的完全缓解 mCR: 分子学上的完全缓解
CR是获得长期生存的重要预测指标: 缓解越深,至疾病进展时间(TTP)越长,预示总体生存越长
1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. 2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 3. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24
MP
43.1个月
250
500 750 1000 1250 1500
1750
• 更高累积剂量硼替佐米,反映 长期治疗持续时间和/或给药 强度,与改善OS密切相关。
• 硼替佐米维持治疗的患者,必 要时需进行剂量及疗程调整和 不良反应处理,从而获得最大 累积剂量,获得更高OS。
2000 2250 天
OS
Mateos et al. ASH 2013 (Abstract 1968), poster presentation /resources/mtgs/ash2013/abs/1968/
Jakubowiak et al. Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006
Jagannath et al. ASH 2006; abs 796#
Popat et al. Blood 2005;106 (Abstract 2554); Poster at ASH 2005
硼替佐米更高累积剂量带来更长生存获益
接受中位累积剂量≥39mg/m2的患者较<39mg/m2患者OS更长(中位OS分别是66.3VS 46.2 个月)
1.00 0.75 0.50 0.25
0
0
硼替佐米累积剂量
界标时间点开始的中位OS
≥39 mg/m2
66.3个月
<39 mg/m2
46.2个月
HR 0.533; P<0.0001(似然比检验)
参考文献
Rajkumar
100
Dex
0%
50%
Yes
JCO 2006
Goldschmidt 203
VAD
3%
63%
Yes
ASH 2005
Rifkin IFM90 Palumbo
97
DVd
3%
43%
Yes
Cancer 2006
100 VMCP
5%
52%
Yes/No NEJM 1996
126
MP
7%
48%
•硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松(VTD)
•硼替佐米/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷
(VTD-PACE)
NCCN Guidelines version 2.2014. Multiple Myeloma
无进展患者比例 总生存率
CREST研究提示:1.3mg/m2剂量治疗的患者长期获益更大
出血:巨核细胞系统受抑。15%-30%有出血过多或瘀斑。
骨痛、病理性骨折:骨髓瘤细胞向外浸润,侵犯骨骼,
导致骨痛。MMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活 破骨细胞,导致溶骨病变。
神经系统症状: 中枢神经系统症状:肿块或骨碎片压迫
脊髓,高黏滞血症; 外周神经系统症状:感觉异常、麻木等
M蛋白大量分泌带来的临床表现
2. 候健. 中华血液杂志, 2000; 21: 567 - 568
4
理化因素 抗原刺激
浆前细体 胞
细胞
遗传背景 病毒感染
染色体改变
14q32 t、-13
基因突变
RAS、p53
MMC
增生、浸润
M蛋白
单克隆性
MMC的增生和浸润带来的临床表现
贫血:骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代,以及细胞
因子的抑制效应所引起。初治移植候选患者治疗方案:•硼替佐米 /地塞米松(VD) •硼替佐米/马法兰/泼尼松(VMP)(1类)
维持治疗:
•硼替佐米 (V)
硼替佐米是2015
NCCN新版指南中 挽救治疗: •硼替佐米 (V)(1类)
在MM各治疗阶段推荐次数最多的药物或治疗方案 •硼替佐米/地塞米松(VD ) •硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松(VRD) •硼替佐米 /脂质体阿霉素/地塞米松(B+PLD) (1类)
No
Lancet 2006
ASCT :显著提高CR率、改善生存
Harousseau JL, Attal M,and Avet-Loiseau H.Blood,2009,114(15):3139
新药诱导治疗:进一步提高治疗反应率和CR率
诱导
硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的CR率
B + Dex PAD
≥PR:35
4
VMPT-VT 254
90
42
VMP
257
81
24
VMP-VP
130
80
20
VTP-VT
130
81
28
TD
235
63
7.7
24
17.6
13
8.4
37.2
N/A
27.4
N/A
34
N/A
25
N/A
14.9
N/A
CTD
426
63.8
13.1
13
N/A
MPT
167
68.9
15.6
21.8
N/A
SMM[1]
≥ 30g/L
和/或
≥ 10 无
症状性MM 血和/或阳性[2]
≥ 10[2] ≥ 1 CRAB* [3]
IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569. Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398.
1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266. 2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917. 3. Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(34):5101-5109. 4. Mateos MV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:934-941.
2015NCCN指南最多推荐的新药: 以硼替佐米为基础的治疗方案是MM治疗2.的201一线选择
4
初治移植候选患者治疗方案:
•硼替佐米 /地塞米松(VD)(1类) •硼替佐米 /环磷酰胺/地塞米松(VCD) •硼替佐米 /阿霉素/地塞米松(PAD) ( 1类) •硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松(VRD) •硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松(VTD)( 1类)
M蛋白(g/L)
自然病程: 具有进展性,且不断复发
无症状期
症状期
100
复发
骨髓瘤活动期
50
MGUS或冒烟 型骨髓瘤
20
复发 缓解平台期
~27, 500 新发病例 (欧洲)
治疗
治疗
~70, 000 欧洲每年患者
治疗
难治性 复发
~19, 000 年死亡率 (欧洲)
1.Painuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 53–73
2003
硼替佐米(万珂)
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 2516-2520
沙利度胺 1999
序贯ASCT 2003
来那度胺 2005
初治患者传统化疗的CR率非常低
研究
病 例
方案
CR/nCR CR+PR
干细胞 采集
多发性骨髓瘤疾病简介与诊断 多发性骨髓瘤的治疗
治疗方案的变迁 硼替佐米药物简介 规范化治疗----最大临床获益的保障
不良反应简介及PN的处理
多发性骨髓瘤治疗的里程碑
1962 Melphalan-prednisone (MP) (美法仑+泼尼松)
1996 ASCT(自体干细胞移植)
Reduced-dose PAD VTD
VDT-PACE B ±Dex
33%
57%
54%
31% 19%
64%
VDD
54%
V+PGLD
28%
Harousseau et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):148 (Abstract P0.724) Oakervee et al. Br J Haematol 2005;129:755–62
Wang et al. Blood 2005;106 (Abstract 784); Presented at ASH 2005 Robert Z et al. Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006
92% 95%
CR + PR CR + nCR
100%
89% 100%
MPR-R
152
77
9.9
MPR
153
68
3.3
MP
154
50
3.2
31
N/A
14
N/A
13
N/A
OS months/ 3-yr OS, % 56.4 months 43.1 months
70 51 74 65 N/A 30.6 months
45 months
45.2months Not reach Not reach
5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2171–2177. 6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:1231–1238. 7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:3107–3114.
MM治疗进入新篇章,患者5年生存率已达66%
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0
0
TTP
1.3mg/m2 1.0mg/m2
100 200 300 400 500 600 700
时间(天)
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 0
OS
1.3mg/m2(n=26) 1.0mg/m2(n=28)
骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白,正常免疫球 蛋白合成受抑制。
淀粉样变性 肾脏损害 高粘滞综合征 高钙血症 反复感染
主要临床表现——Crab
HyperCalcemia ( 高钙血症)
Anemia (贫血)
Renal Impairment (肾功能损伤)
Bone Disease (骨疾病)