9例甲状腺未分化癌的临床病理分析

9例甲状腺未分化癌的临床病理分析作者：成迎迎谢璐茜张学梅戴文斌
来源：《右江医学》2023年第12期
基金項目：广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题（Z20210390）
第一作者简介：成迎迎，女，住院医师，医学硕士，研究方向：肿瘤病理。

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▲通信作者：戴文斌。

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［本文引用格式］成迎迎，谢璐茜，张学梅，等.9例甲状腺未分化癌的临床病理分析［J］.右江医学，2023，51（12）：1136-1139.
【关键词】甲状腺未分化癌；临床病理；免疫组化；BRAF；KRAS
中图分类号：R736.1 文献标志码：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.12.016
甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）是一种极罕见且致死率极高的癌症，多数病例在首诊时即出现邻近组织的侵犯或远处转移，ATC组织学形态多样，但主要以梭形细胞、上皮样细胞及多核巨细胞为主，需要与恶性纤维组织细胞瘤、上皮样血管肉瘤等软组织肉瘤相鉴别，免疫组化等可以辅助诊断，手术及放化疗等是ATC的常规治疗策略，但是患者的远期受益并不明显。

近年来，随着分子检测技术的普及和靶向药物的研究，ATC的治疗方案也不断优化。

本文报道9例ATC并复习相关文献，以探讨其临床病理特征及预后，提高临床医师对ATC的认识水平。

1 资料与方法
1.1 临床资料收集柳州市人民医院病理科2013年1月至2023年2月期间收治入院的ATC 患者共9例。

其中男性5例，女性4例，年龄53～81岁，中位年龄69岁。

4例有颈前肿物史，2例就诊时出现声嘶、呛咳及呼吸困难。

2例行甲状腺穿刺，2例行甲状腺部分切除，2例行甲状腺全切，3例行甲状腺根治性切除+淋巴结清扫术。

术后1例自行用中医治疗（具体不详），2例行术后化疗，余6例无其他治疗。

7例于术后1.3～24个月死亡，2例失访。

见表1。

1.2 方法 9例ATC病理均由2名高年资医生复诊。

标本经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色。

免疫组化染色采用EnVision二步法，所用抗体Vimentin、CK、TTF-1、Ki67、CK19、TG、CT、CD34、SMA、Desmin、Myogenin、HMB45等购自福州迈新生物技术开发有限公司。

P53蛋白的免疫组化判读如以下3种模式：＜1%，为无义突变；≥1%且＜70%，为野生型；≥70%，为错义突变。

无义突变和错义突变统称为突变型。

B-raf基因V600E突变检测试剂盒（批号2022050601）和K-ras基因突变检测试剂盒（批号2022070701）选用北京鑫诺美迪基因检测技术有限公司，严格按照操作说明书提取福尔马林固定石蜡包埋样本中的DNA。

经聚合酶链式反应（polymerase chain reaction， PCR）扩增检测K-ras基因第2号外显子第12、13位密码子上的7种体细胞突变及B-raf基因15号外显子突变。

2 结果
2.1 大体所见 9例ATC肿物中，肿物最大径从约3 cm到大于10 cm，切面均呈灰白灰红，实性，可呈鱼肉样，部分病例可见囊性变、坏死及钙化，肿物未见明显包膜，分界不清。

2.2 镜检 9例ATC的组织学主要由梭形细胞、上皮样细胞和多形性巨细胞构成，其中5例以上皮样细胞为主，上皮样细胞呈片状生长，细胞大、胞浆丰富，圆形或多边形，核大、空亮，核仁明显，瘤细胞排列为实性巢状或假腺样。

3例以梭形细胞及巨细胞为主，梭形细胞呈束状或席纹状排列，瘤巨细胞散在分布其间，多少不等，部分肿瘤细胞间形成裂隙状或假血管样，似上皮样血管肉瘤。

1例伴横纹肌样特征的ATC肿瘤细胞呈巢状、片状浸润性生长，瘤细胞散在分布，黏附性差，呈多边形或类圆形，胞质丰富，嗜伊红，胞质内见红染包涵体样物，核圆形、偏位，呈空泡状，核仁突出，核异型性明显，染色质不均匀，分裂象可见。

ATC 中多可见地图状坏死及中性粒细胞为主的炎细胞浸润（如图1）。

9例中有2例以梭形细胞为主型和1例以上皮细胞为主型ATC伴经典的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）成分。

2.3 免疫表型 Vimentin 9例均阳性（100%），CK 4例阳性（44.4%），1例上皮样细胞为主型ATC其Vimentin、CK、TTF-1、CK19均阳性，1例伴横纹肌样特征的ATC示Vimentin、CK阳性，SMA、Desmin、Myogenin、HMB45等均阴性，CK阴性的5例ATC中3例均为上皮细胞为主型，TG、CT、TTF-1、CK19、CD34、S100、SMA、Desmin、
Myogenin、HMB45等均阴性，且1例伴PTC成分，2例梭形细胞为主型ATC伴PTC成分。

P53 2例错义突变、2例无义突变，突变率约44.4%，Ki67阳性率30%～80%（表2）。

2.4 RT-PCR结果对2018年4月至2022年2月收集的3例ATC样本行RT-PCR检查，BRAF V600E 1例阳性，2例阴性，KRAS 3例均为阴性。

2.5 随访 9例ATC随访时间3～24个月，其中7例均出现复发，1例甚至出现骨转移。

患者的生存期为1.3～24个月，2例失访。

3 讨论
ATC是一种甲状腺滤泡上皮源性的恶性肿瘤，占甲状腺原发肿瘤的2%～5%，但其恶性程度高，致死率近乎100%。

ATC多见于老年女性，中位年龄为71岁，临床多有甲状腺肿物史，主要表现为短期内迅速增大的颈部肿物，可出现声嘶、吞咽困难等症状，就诊时多已出现周围浸润、淋巴结及远处转移。

本组9例病例中，女性患者4例，男性患者５例，其中一半有甲状腺肿物史，５例患者就诊时已有颈部周围浸润及淋巴结/远处转移。

ATC的镜下形态主要由梭形细胞、上皮样细胞及多核巨细胞混合组成，细胞异型性大，病理性核分裂多见，局灶见坏死。

其他形态还包括小细胞型、少细胞型、破骨巨细胞型及横纹肌样多种类型。

本组9例中5例以上皮样细胞为主，3例以梭形细胞及巨细胞为主型，1例伴横纹肌样特征。

其中伴横纹肌样特征的ATC实为罕见，目前为止在国内仅有1例报道［1］，国外也仅有少量病例［2-3］。

对ATC亚型分类的认识有助于与其他疾病的鉴别诊断，而对患者的治疗预后等的临床意义有待进一步研究。

ATC主要与甲状腺髓样癌、血管肉瘤、梭形细胞肉瘤、Riedel甲状腺炎等疾病相鉴别，前者Vimentin阳性、CK部分阳性，TG、TTF-1、CK19多为阴性，CD34、SMA、Desmin、Myogenin、S100、HMB45等均为阴性，结合形态学与免疫表型可以和其他病变相鉴别。

研究显示Ki67表达在30%以上，本组病例中Ki67表达30%～80%，提示ATC的高增殖活性和恶性度，但未有研究显示其与ATC预后有明显相关性［4］。

ATC的危险因素包括长期的甲状腺肿、既往放化疗、PTC等分化好的癌的复发史等。

ATC肿瘤发生机制尚不清楚，目前最普遍接受的理论是，大部分ATC由原有分化好的甲状腺癌（最常见的是PTC，其他如滤泡癌、低分化癌）多步骤去分化的结果，小部分ATC为原发肿瘤。

本组9例ATC中有3例伴PTC，与多数研究一致，支持了上述理论。

分子水平上，ATC中除了可有甲状腺分化性肿瘤常见的BRAF、KRAS基因突变外，新出现P53、TERT等基因突变［5-6］，这与肿瘤去分化的晚期事件一致。

ATC可以检测出BRAF突变［7-8］，而且伴有PTC的ATC病例中BRAF的突变率更高。

BRAF抑制剂也显示出一定的临床效果［7-9］，给ATC患者带来了希望。

PTC中KRAS基因突变率要低于BRAF［10］，本组3例经RT-PCR检测的BRAF、KRAS突变结果中，只有1例显示BRAF突变，该例ATC无分化好的癌伴随，3例KRAS检测均为阴性。

ATC与P53基因突变有显著相关性，而本组9例ATC中
有2例显示错义突变，2例显示无义突变，突变率约44.4%。

目前较为明确的是，ATC中TERT与PIK3CA的突变与患者的不良预后相关［6，11］，有研究表明年龄也是ATC的独立危险因素，年龄＞60的老年人比年轻者预后更差［12］。

ATC的中位生存期为3～6个月，1年生存率为20%～60%，2年生存率为10%～15%，5年生存率不到10%［13-14］。

本组ATC 患者中位生存期为5个月，生存期在1.3～24个月之间，根治性手术总体上要高于局部手术的生存期［15］。

BRAF基因突变等新的靶向药物（组合）通过分子水平研究的不断深入，将会给ATC患者带来更多获益［6-7，9］。

参考文献
［1］葛荣，马捷，袁菊，等.伴横纹肌样特征的甲状腺未分化癌临床病理观察［J］.诊断病理学杂志，2011，18（6）：439-442.
［2］ FOSTER J， DIEDRICH V， LEONARD T， et al. MON-444 the case of a rare anaplastic thyroid cancer variant with rhabdoid features［J］. J Endocr Soc，2020，4（Supplement_1）： A85.
［3］山代翔大，園部宏，門田有紗，等.ラブドイド细胞の出を伴った甲状腺未分化癌の1例［J］.日本臨床细胞学会雑誌，2018，57（4）：223-229.
［4］武元元，王军，刘勤江，等.甲状腺未分化癌的预后因素分析及治疗决策［J］.中国癌症杂志，2021，31（3）：212-220.
［5］ TIEDJE V， TING S， HEROLD T， et al. NGS based identification of mutational hotspots for targeted therapy in anaplastic thyroid carcinoma［J］. Oncotarget， 2017， 8（26）：42613-42620.
［6］ ABE I， LAM A K Y.Anaplastic thyroid carcinoma：current issues in genomics and therapeutics［J］. Curr Oncol Rep， 2021， 23（3）：1-14.
［7］ DE LA FOUCHARDIERE C， JANNIN A， GIUDICI F， et al. BRAF mutated anaplastic thyroid carcinoma：clinical characteristics and outcome under BRAF inhibitors and chemotherapy in real life practice，a multicentric retrospective study of the French ENDOCAN TUTHYREF network［J］. Ann D'endocrinologie， 2022， 83（5）：289.
［8］ HESCHELER D A，HARTMANN M J，RIEMANN B， et al. Anaplastic thyroid cancer：genome-based search for new targeted therapy options［J］. Endocrine connections，2022， 29， 11（4）：e210624.
［9］殷德濤，张朋宇.甲状腺未分化癌的综合治疗［J］.肿瘤防治研究，2022，49（2）：85-89.
ATC的镜下形态主要由梭形细胞、上皮样细胞及多核巨细胞混合组成，细胞异型性大，病理性核分裂多见，局灶见坏死。

其他形态还包括小细胞型、少细胞型、破骨巨细胞型及横纹肌样多种类型。

本组9例中5例以上皮样细胞为主，3例以梭形细胞及巨细胞为主型，1例伴横纹肌样特征。

其中伴横纹肌样特征的ATC实为罕见，目前为止在国内仅有1例报道［1］，国外也仅有少量病例［2-3］。

对ATC亚型分类的认识有助于与其他疾病的鉴别诊断，而对患者的治疗预后等的临床意义有待进一步研究。

ATC主要与甲状腺髓样癌、血管肉瘤、梭形细胞肉瘤、Riedel甲状腺炎等疾病相鉴别，前者Vimentin阳性、CK部分阳性，TG、TTF-1、CK19多为阴性，CD34、SMA、Desmin、Myogenin、S100、HMB45等均为阴性，结合形态学与免疫表型可以和其他病变相鉴别。

研究显示Ki67表达在30%以上，本组病例中Ki67表达30%～80%，提示ATC的高增殖活性和恶性度，但未有研究显示其与ATC预后有明显相关性［4］。

ATC的危险因素包括长期的甲状腺肿、既往放化疗、PTC等分化好的癌的复发史等。

ATC肿瘤发生机制尚不清楚，目前最普遍接受的理论是，大部分ATC由原有分化好的甲状腺癌（最常见的是PTC，其他如滤泡癌、低分化癌）多步骤去分化的结果，小部分ATC为原发肿瘤。

本组9例ATC中有3例伴PTC，与多数研究一致，支持了上述理论。

分子水平上，ATC中除了可有甲状腺分化性肿瘤常见的BRAF、KRAS基因突变外，新出现P53、TERT等基因突变［5-6］，这与肿瘤去分化的晚期事件一致。

ATC可以检测出BRAF突变［7-8］，而且伴有PTC的ATC病例中BRAF的突变率更高。

BRAF抑制剂也显示出一定的临床效果［7-9］，给ATC患者带来了希望。

PTC中KRAS基因突变率要低于BRAF［10］，本组3例经RT-PCR检测的BRAF、KRAS突变结果中，只有1例显示BRAF突变，该例ATC无分化好的癌伴随，3例KRAS检测均为阴性。

ATC与P53基因突变有显著相关性，而本组9例ATC中有2例显示错义突变，2例显示无义突变，突变率约44.4%。

目前较为明确的是，ATC中TERT与PIK3CA的突变与患者的不良预后相关［6，11］，有研究表明年龄也是ATC的独立危险因素，年龄＞60的老年人比年轻者预后更差［12］。

ATC的中位生存期为3～6个月，1年生存率为20%～60%，2年生存率为10%～15%，5年生存率不到10%［13-14］。

本组ATC 患者中位生存期为5个月，生存期在1.3～24个月之间，根治性手术总体上要高于局部手术的生存期［15］。

BRAF基因突变等新的靶向药物（组合）通过分子水平研究的不断深入，将会给ATC患者带来更多获益［6-7，9］。

参考文献
［1］葛荣，马捷，袁菊，等.伴横纹肌样特征的甲状腺未分化癌临床病理观察［J］.诊断病理学杂志，2011，18（6）：439-442.
［2］ FOSTER J， DIEDRICH V， LEONARD T， et al. MON-444 the case of a rare anaplastic thyroid cancer variant with rhabdoid features［J］. J Endocr Soc，2020，4（Supplement_1）： A85.
［3］山代翔大，園部宏，門田有紗，等.ラブドイド细胞の出を伴った甲状腺未分化癌の1例［J］.日本臨床细胞学会雑誌，2018，57（4）：223-229.
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［6］ ABE I， LAM A K Y.Anaplastic thyroid carcinoma：current issues in genomics and therapeutics［J］. Curr Oncol Rep， 2021， 23（3）：1-14.
［7］ DE LA FOUCHARDIERE C， JANNIN A， GIUDICI F， et al. BRAF mutated anaplastic thyroid carcinoma：clinical characteristics and outcome under BRAF inhibitors and chemotherapy in real life practice，a multicentric retrospective study of the French ENDOCAN TUTHYREF network［J］. Ann D'endocrinologie， 2022， 83（5）：289.
［8］ HESCHELER D A，HARTMANN M J，RIEMANN B， et al. Anaplastic thyroid cancer：genome-based search for new targeted therapy options［J］. Endocrine connections，2022， 29， 11（4）：e210624.
［9］殷德濤，张朋宇.甲状腺未分化癌的综合治疗［J］.肿瘤防治研究，2022，49（2）：85-89.。