肿瘤形成的基本理论
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⒈技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还未达应有的 水平？
⒉人们的研究方向发生了偏差？
一些人认为长期以来对肿瘤的发生及治疗的研究一直沿袭 以前的方式，使得研究的结果变得越来越复杂。由于坚信肿瘤 的发生起源于细胞特定基因的改变，那么肿瘤发生的机制最终 必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基 因的干预才能实现，在过去数十年里大多数肿瘤研究都致力于 寻找癌基因的突变或表达异常。但是，鉴于肿瘤基因组结构的 高度不稳定性，并且总处于时间、空间和个体依赖性的变化之 中，若从成千上万突变基因中找出真正有意义者，并非易事。 使得每一个新发现带来的惊喜之余常伴随有矛盾和困惑。
为什么生活在同样的环境中，有的人患上肿瘤，而有的人却没 事呢？如果外界不良环境作用于易感人群，这些人便有可能患肿瘤。 所以寻找遗传的易感性（某种与肿瘤相关的基因）成为国内外肿瘤 研究的热点。肿瘤遗传易感性可由Knudson提出的“二次打击学说” 诠释，“形象地说就是，如果某人出生时从父母那里得到了肿瘤易 感基因，这被称作一次打击，出生后的若干年或几十年中，因环境 和生活方式原因再受到一次打击的话就易得肿瘤。如果某人出生时 得到的基因是正常的，那么得肿瘤就不太容易。"
细胞癌变需要多个肿瘤相 关基因的协同作用，经过多阶 段的演变，其中不同阶段涉及 不同的肿瘤相关基因的激活和 失活。这些基因的激活与失活 在时间上有先后顺序，在空间 位置上也有一定的配合，所以 肿瘤细胞表型的最终形成是这 些被激活与失活的相关基因共 同作用的结果。
第二节 肿瘤的遗传易感性
现代文明带来社会的繁荣，也产生了许多人为的致癌因素。专 家认为，在肿瘤发生的原因中，环境因素大约占了70%。
突变就会转化为肿瘤细胞。 成肿瘤 。
不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。真正直 接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在 大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或 倾向性。
一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉病、 神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性肿瘤，但恶变 率极高，100％的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病 的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。 这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体 显性遗传的规律出现。
◆ 亲代的某一遗传学缺陷是通过生殖细胞传给子代的， 理应存在于子代的每一个细胞中，为何子代体内仅 一处或几处发生肿瘤，而不是全身?
◆ 家族集聚性肿瘤的存在是否提示更为常见的散发性肿 瘤也具有遗传学基础?抑或散发性肿瘤与家族集聚性 肿瘤各具完全不同的发生机制?
“二次打击学说”
1971年，Knudson在研究视网膜母细胞瘤时提出了 “二次突变”假说。假说认为，在有遗传倾向的病人体内 所有体细胞都存在一种突变，在此基础上，出生后任何环 境的变化使得基因的另一个等位基因发生突变而发生成肿 瘤细胞。（看下图）
“两次打击学说”（突变假说）
肿瘤的发生均需两次或两次以上的突变
遗传性肿瘤的第一次
散发性肿瘤的第一次突
突变发生在生殖细胞中， 变发生在某个成体的体细胞
或由亲代遗传而来，所以 中，只影响到来自这个体细
该个体的所有体细胞实质 胞增殖的细胞克隆，成为前
都是潜在的前癌细胞，任 癌细胞，待这个体细胞及其
何体细胞如果发生第二次 克隆发生第二次突变即可形
什么是肿瘤？
肿瘤的组成？
肿瘤的基本特征及生物学特征？
肿瘤的特征
1.不受控制的异常增生，恶性肿瘤还具有侵袭和转移的能力； 2.所有肿瘤细胞都表现为分化异常甚至间变。 3.几乎所有癌细胞基因组都不稳定。 4.肿瘤组织细胞存在很大的异质性。 5.大部分肿瘤可自发演进； 6.肿瘤细胞的永生化。 7.肿瘤细胞可以在不同种属的动物体内移植。 8.实体瘤的核型几乎都是非整倍体核型；
因此，有科学家认为，肿瘤学的研究，已到了必须改变观 念的ห้องสมุดไป่ตู้候了。
一、肿瘤发生——基因外因素的重要性
试验结果：
1970年，伊尔门西（K.Illmensee）将畸胎癌细胞移植 到正常同系动物的胚泡内，结果产生发育正常的嵌合型小 鼠；同样，将肿瘤细胞移植于正常成年动物体内，可以不 产生肿瘤，而且发现肿瘤细胞参与了正常器官的构成。
肿瘤形成的基本理论
河南科技大学医学院 张朝晖
肿瘤(tumor，neoplasm)是一类常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目 前危害人类健康最严重的一类疾病。过去数十年间，全球癌症的发病率 及死亡率均增长了约22%，WHO预测，2020年全球癌症新发病例将达到 2000万，1200万人将死于癌症。癌症的发病率和死亡率多年来居高不下， 一个重要原因是对癌变机制不甚明了，癌症防治存在相当大的盲目性。
基因突变的结果，导致参与细胞 增殖、分化调控的蛋白质发生紊乱。
参与细胞生长调控的蛋白质大致分为5类：
生长因子(growth factors，GFs)、 生长因子受体(growth factor receptor GFR)、 细胞内信号转导子(intracellular signal transducers)、 细胞核转录因子(nuclear transcription factor)、 细胞周期蛋白质(cell cycle protein)。
发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因， 例如Rb、P53、APC等。这类肿瘤的发生需要二次突变其 特点为早年(儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧 器官。
抑癌基因在遗传学上属隐性基因(癌基因是显性基因)， 生物学特征是抑制细胞增殖。抑癌基因的隐性遗传学特 征是一对等位基因中的任何一个基因的丢失或破坏，都 不足以使其抑制细胞增殖的功能失活，因另一个等位基 因的完好仍能产生抑癌基因产物，并发挥其功能；只有 一对等位基因全遭丢失或破坏，才能使其抑制细胞增殖 的功能丧失。这一发现强有力地支持了Knudson的“二 次打击学说”，也说明肿瘤的发生是由于一个等位基因 的结构破坏或功能丧失和接踵而至的另一个等位基因功 能减弱或结构受损的结果。
大约一个世纪前，D. Hansemann 和T. Boveri提出肿瘤是 体细胞遗传物质发生“突变”的结果，其中T. Boveri比较完整地 提出癌变的非整倍体假说。后来由于T. H. Morgan 在基因研究 方面的贡献和 H. J. Muller发现X线可以导致基因突变，促使研 究人员将注意力集中在基因方面，20世纪70~80年代，研究人员 在逆转录病毒和癌变关系的研究过程中发现了原癌基因。R. A. Weinberg等的癌基因转化实验和 B. N. Ames提出“致癌剂就是致 突变剂”促进了“癌基因”假说的成熟。随着A. G. Jr Knudson提 出癌变的“二次打击学说”的事实，研究人员发现了抑癌基因Rb。 通过癌基因和抑癌基因的发现以及对这些基因的功能研究，结 合细胞转化实验和化学诱癌实验，研究人员从分子水平提出癌 变是一个多步骤多阶段多基因突变的结果。
肿瘤病因和多步骤发生、多基因突变的演进性机制
肿瘤属于“基因病”，而且是一类“多基因病”，有三层 含义：
① 肿瘤的发生是体细胞的遗传物质—基因改变的结果；
② 这种改变是多步骤(multistep)完成的；
③ 基因改变的结果最终导致细胞在生长、分化方面 失去了正常调控。
肿瘤是多基因突变、多步骤长期演变的结果
肿瘤含细胞表型不尽相同的细胞亚群，后者在 细胞增殖率、形态、核型、细胞表面标记物（抗原性）、 生化代谢、浸润转移能力以及对化疗、放疗等方面的反 应均不一致。
由于肿瘤异质性使瘤细胞亚群虽然是同一转化 细胞克隆的后代，但在细胞繁殖过程中形成了具有 不同生物学特点的亚克隆，例如2/3的肺癌中常有2 种 或2种以上癌细胞表型，甚至同一细胞中有鳞和腺二 种分化现象。肿瘤分化越低，异质性越明显。
此时虽有细胞增殖，但增殖的细胞不能分化成熟，使得有功能的 细胞数目减少，机体不断地产生刺激性的增殖信号，从而使分化 不成熟的细胞持续处于增殖状态，最终不可避免发生恶性增殖。
组织微结构理论的核心：组织微结构的异常和/或致癌物的存在 干扰组织内细胞与其微环境的正常交流，是肿瘤产生的前提。
三、肿瘤干细胞理论
1. 干细胞的概念 干细胞(stem cells)是一类未分化的原始细胞，其两
大生物学特性为：①多潜能分化能力，②自我更新能力。 当干细胞分裂时，一个子细胞完全地复制成母细胞，
而另一个子细胞则分化成熟，发展成特异组织的体细胞。 几乎每种组织都有自己特异的干细胞，持续存在且数量 很少，其作用是维持新陈代谢及损伤修复。
说明？ 并非肿瘤细胞的后代只能是肿瘤，在此，癌细 胞参与了正常个体的发育。
对肿瘤细胞的细胞外基质加以干预可以导致肿瘤细胞 恶性表型的逆转，体外实验表明，通过化学干预可以诱导 恶性肿瘤细胞向正常细胞分化；相反，基因型正常的胚胎 干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤；正常 上皮细胞向不正常微环境的移植或改造微环境，也可导致 肿瘤，而这些恶性肿瘤可以没有任何的基因的改变。…….
第三节 肿瘤研究的新思路——组织微结构理论和 干细胞理论
二十世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对 生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。 癌基因、抗癌基因、、、、、转移相关基因、耐药相关基因等研 究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧 面观察和理解肿瘤成为可能。但是，我们对肿瘤的本质以及如何 控制这一人类恶疾的认识仍未有质的飞跃，若干推论仍为假设。
二、组织微结构理论
无论是胚胎发育，还是成熟个体体细胞不断衰老和死亡更新 以及损伤修复的过程，无一不是通过细胞与其外界微环境之间不 断的信息交流而实现，即通过不断的产生某些信使（蛋白质）来 调控控制细胞增殖与分化的基因有序表达和关闭完成的。
正常的微环境需要正常的组织结构，组织结构的改变为组织 内细胞的增殖提供了不利的微环境，此时，①诱导细胞成熟分化 的信号分子可能不再产生/抑或产生减少，或者信号分子不能达到 靶细胞；②或因致癌因素的存在而干扰了信号传导的关键步骤， 例如：配子灭活、受体封闭、干扰细胞内信号通路等。
癌变的特征
1.除了少数由转化病毒引起的细胞转化过程外，癌变 是一个漫长的过程，几个月甚至几十年，一般可以 分为几个阶段：过度增生、不典型增生、良性肿瘤 和恶性肿瘤； 2.大部分肿瘤单克隆起源 3.肿瘤发生率与年龄呈指数关系； 4.癌变是一个小概率事件。
肿瘤的生物学行为----异质性
◆ 恶性肿瘤异质性（heterogeneity）：
找到了遗传的易感基因，也就找到了肿瘤的高危人群，“我们 已经发现BRCA1基因异常与乳腺癌的关系，APC基因异常导致大肠 肿瘤发生率增加，但是目前可找到的易感基因是十分有限的。
目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、 食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、 黑色素瘤等。根据遗传学原理，当某一特定的疾病以可预 测的方式在家系内传递时，一定存在着遗传缺陷。然而这 一观察结果却引出了一些复杂的问题：
转化 演进
异质性
致癌物诱导变化
不产生抗原的 侵袭的 转移的
目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：
1. 肿瘤是一种基因病；
2. 肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果； 3. 原癌基因的激活和(或)肿瘤抑制基因的失活； 4. 肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突
变积累的过程； 5. 肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。
第一节 肿瘤是多步骤发生、多基因突变 的演进性疾病
在细胞生长、复制的过程中，随机地存在着DNA的 损伤，体细胞存在DNA修复程序，可恢复其损伤结构， 若各种原因致损伤修复失败或不能完全修复，将导致 体细胞基因突变，若基因突变影响到细胞增殖、分化 调控机制，细胞将失控性增殖及异常分化，显示其异 质性的生物学行为，即细胞发生了癌变。
肿瘤干细胞假说的形成：
大约150年前，病理学家R. Virchow等认为肿瘤来源于发育 过程中某些潜伏的胚胎残余组织，这种推测基于对胚胎发育和 某些肿瘤如畸胎瘤的相似性的观察。
1973年E. A. McCulloch等发现只有不到1%的骨髓性白血病细 胞可以在体外形成克隆。
1977年A. W. Hamburger等发现1000~5000个实体瘤细胞中仅 有1个细胞可以在软琼脂中形成细胞克隆。
⒉人们的研究方向发生了偏差？
一些人认为长期以来对肿瘤的发生及治疗的研究一直沿袭 以前的方式，使得研究的结果变得越来越复杂。由于坚信肿瘤 的发生起源于细胞特定基因的改变，那么肿瘤发生的机制最终 必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基 因的干预才能实现，在过去数十年里大多数肿瘤研究都致力于 寻找癌基因的突变或表达异常。但是，鉴于肿瘤基因组结构的 高度不稳定性，并且总处于时间、空间和个体依赖性的变化之 中，若从成千上万突变基因中找出真正有意义者，并非易事。 使得每一个新发现带来的惊喜之余常伴随有矛盾和困惑。
为什么生活在同样的环境中，有的人患上肿瘤，而有的人却没 事呢？如果外界不良环境作用于易感人群，这些人便有可能患肿瘤。 所以寻找遗传的易感性（某种与肿瘤相关的基因）成为国内外肿瘤 研究的热点。肿瘤遗传易感性可由Knudson提出的“二次打击学说” 诠释，“形象地说就是，如果某人出生时从父母那里得到了肿瘤易 感基因，这被称作一次打击，出生后的若干年或几十年中，因环境 和生活方式原因再受到一次打击的话就易得肿瘤。如果某人出生时 得到的基因是正常的，那么得肿瘤就不太容易。"
细胞癌变需要多个肿瘤相 关基因的协同作用，经过多阶 段的演变，其中不同阶段涉及 不同的肿瘤相关基因的激活和 失活。这些基因的激活与失活 在时间上有先后顺序，在空间 位置上也有一定的配合，所以 肿瘤细胞表型的最终形成是这 些被激活与失活的相关基因共 同作用的结果。
第二节 肿瘤的遗传易感性
现代文明带来社会的繁荣，也产生了许多人为的致癌因素。专 家认为，在肿瘤发生的原因中，环境因素大约占了70%。
突变就会转化为肿瘤细胞。 成肿瘤 。
不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。真正直 接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在 大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或 倾向性。
一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉病、 神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性肿瘤，但恶变 率极高，100％的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病 的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。 这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体 显性遗传的规律出现。
◆ 亲代的某一遗传学缺陷是通过生殖细胞传给子代的， 理应存在于子代的每一个细胞中，为何子代体内仅 一处或几处发生肿瘤，而不是全身?
◆ 家族集聚性肿瘤的存在是否提示更为常见的散发性肿 瘤也具有遗传学基础?抑或散发性肿瘤与家族集聚性 肿瘤各具完全不同的发生机制?
“二次打击学说”
1971年，Knudson在研究视网膜母细胞瘤时提出了 “二次突变”假说。假说认为，在有遗传倾向的病人体内 所有体细胞都存在一种突变，在此基础上，出生后任何环 境的变化使得基因的另一个等位基因发生突变而发生成肿 瘤细胞。（看下图）
“两次打击学说”（突变假说）
肿瘤的发生均需两次或两次以上的突变
遗传性肿瘤的第一次
散发性肿瘤的第一次突
突变发生在生殖细胞中， 变发生在某个成体的体细胞
或由亲代遗传而来，所以 中，只影响到来自这个体细
该个体的所有体细胞实质 胞增殖的细胞克隆，成为前
都是潜在的前癌细胞，任 癌细胞，待这个体细胞及其
何体细胞如果发生第二次 克隆发生第二次突变即可形
什么是肿瘤？
肿瘤的组成？
肿瘤的基本特征及生物学特征？
肿瘤的特征
1.不受控制的异常增生，恶性肿瘤还具有侵袭和转移的能力； 2.所有肿瘤细胞都表现为分化异常甚至间变。 3.几乎所有癌细胞基因组都不稳定。 4.肿瘤组织细胞存在很大的异质性。 5.大部分肿瘤可自发演进； 6.肿瘤细胞的永生化。 7.肿瘤细胞可以在不同种属的动物体内移植。 8.实体瘤的核型几乎都是非整倍体核型；
因此，有科学家认为，肿瘤学的研究，已到了必须改变观 念的ห้องสมุดไป่ตู้候了。
一、肿瘤发生——基因外因素的重要性
试验结果：
1970年，伊尔门西（K.Illmensee）将畸胎癌细胞移植 到正常同系动物的胚泡内，结果产生发育正常的嵌合型小 鼠；同样，将肿瘤细胞移植于正常成年动物体内，可以不 产生肿瘤，而且发现肿瘤细胞参与了正常器官的构成。
肿瘤形成的基本理论
河南科技大学医学院 张朝晖
肿瘤(tumor，neoplasm)是一类常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目 前危害人类健康最严重的一类疾病。过去数十年间，全球癌症的发病率 及死亡率均增长了约22%，WHO预测，2020年全球癌症新发病例将达到 2000万，1200万人将死于癌症。癌症的发病率和死亡率多年来居高不下， 一个重要原因是对癌变机制不甚明了，癌症防治存在相当大的盲目性。
基因突变的结果，导致参与细胞 增殖、分化调控的蛋白质发生紊乱。
参与细胞生长调控的蛋白质大致分为5类：
生长因子(growth factors，GFs)、 生长因子受体(growth factor receptor GFR)、 细胞内信号转导子(intracellular signal transducers)、 细胞核转录因子(nuclear transcription factor)、 细胞周期蛋白质(cell cycle protein)。
发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因， 例如Rb、P53、APC等。这类肿瘤的发生需要二次突变其 特点为早年(儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧 器官。
抑癌基因在遗传学上属隐性基因(癌基因是显性基因)， 生物学特征是抑制细胞增殖。抑癌基因的隐性遗传学特 征是一对等位基因中的任何一个基因的丢失或破坏，都 不足以使其抑制细胞增殖的功能失活，因另一个等位基 因的完好仍能产生抑癌基因产物，并发挥其功能；只有 一对等位基因全遭丢失或破坏，才能使其抑制细胞增殖 的功能丧失。这一发现强有力地支持了Knudson的“二 次打击学说”，也说明肿瘤的发生是由于一个等位基因 的结构破坏或功能丧失和接踵而至的另一个等位基因功 能减弱或结构受损的结果。
大约一个世纪前，D. Hansemann 和T. Boveri提出肿瘤是 体细胞遗传物质发生“突变”的结果，其中T. Boveri比较完整地 提出癌变的非整倍体假说。后来由于T. H. Morgan 在基因研究 方面的贡献和 H. J. Muller发现X线可以导致基因突变，促使研 究人员将注意力集中在基因方面，20世纪70~80年代，研究人员 在逆转录病毒和癌变关系的研究过程中发现了原癌基因。R. A. Weinberg等的癌基因转化实验和 B. N. Ames提出“致癌剂就是致 突变剂”促进了“癌基因”假说的成熟。随着A. G. Jr Knudson提 出癌变的“二次打击学说”的事实，研究人员发现了抑癌基因Rb。 通过癌基因和抑癌基因的发现以及对这些基因的功能研究，结 合细胞转化实验和化学诱癌实验，研究人员从分子水平提出癌 变是一个多步骤多阶段多基因突变的结果。
肿瘤病因和多步骤发生、多基因突变的演进性机制
肿瘤属于“基因病”，而且是一类“多基因病”，有三层 含义：
① 肿瘤的发生是体细胞的遗传物质—基因改变的结果；
② 这种改变是多步骤(multistep)完成的；
③ 基因改变的结果最终导致细胞在生长、分化方面 失去了正常调控。
肿瘤是多基因突变、多步骤长期演变的结果
肿瘤含细胞表型不尽相同的细胞亚群，后者在 细胞增殖率、形态、核型、细胞表面标记物（抗原性）、 生化代谢、浸润转移能力以及对化疗、放疗等方面的反 应均不一致。
由于肿瘤异质性使瘤细胞亚群虽然是同一转化 细胞克隆的后代，但在细胞繁殖过程中形成了具有 不同生物学特点的亚克隆，例如2/3的肺癌中常有2 种 或2种以上癌细胞表型，甚至同一细胞中有鳞和腺二 种分化现象。肿瘤分化越低，异质性越明显。
此时虽有细胞增殖，但增殖的细胞不能分化成熟，使得有功能的 细胞数目减少，机体不断地产生刺激性的增殖信号，从而使分化 不成熟的细胞持续处于增殖状态，最终不可避免发生恶性增殖。
组织微结构理论的核心：组织微结构的异常和/或致癌物的存在 干扰组织内细胞与其微环境的正常交流，是肿瘤产生的前提。
三、肿瘤干细胞理论
1. 干细胞的概念 干细胞(stem cells)是一类未分化的原始细胞，其两
大生物学特性为：①多潜能分化能力，②自我更新能力。 当干细胞分裂时，一个子细胞完全地复制成母细胞，
而另一个子细胞则分化成熟，发展成特异组织的体细胞。 几乎每种组织都有自己特异的干细胞，持续存在且数量 很少，其作用是维持新陈代谢及损伤修复。
说明？ 并非肿瘤细胞的后代只能是肿瘤，在此，癌细 胞参与了正常个体的发育。
对肿瘤细胞的细胞外基质加以干预可以导致肿瘤细胞 恶性表型的逆转，体外实验表明，通过化学干预可以诱导 恶性肿瘤细胞向正常细胞分化；相反，基因型正常的胚胎 干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤；正常 上皮细胞向不正常微环境的移植或改造微环境，也可导致 肿瘤，而这些恶性肿瘤可以没有任何的基因的改变。…….
第三节 肿瘤研究的新思路——组织微结构理论和 干细胞理论
二十世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对 生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。 癌基因、抗癌基因、、、、、转移相关基因、耐药相关基因等研 究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧 面观察和理解肿瘤成为可能。但是，我们对肿瘤的本质以及如何 控制这一人类恶疾的认识仍未有质的飞跃，若干推论仍为假设。
二、组织微结构理论
无论是胚胎发育，还是成熟个体体细胞不断衰老和死亡更新 以及损伤修复的过程，无一不是通过细胞与其外界微环境之间不 断的信息交流而实现，即通过不断的产生某些信使（蛋白质）来 调控控制细胞增殖与分化的基因有序表达和关闭完成的。
正常的微环境需要正常的组织结构，组织结构的改变为组织 内细胞的增殖提供了不利的微环境，此时，①诱导细胞成熟分化 的信号分子可能不再产生/抑或产生减少，或者信号分子不能达到 靶细胞；②或因致癌因素的存在而干扰了信号传导的关键步骤， 例如：配子灭活、受体封闭、干扰细胞内信号通路等。
癌变的特征
1.除了少数由转化病毒引起的细胞转化过程外，癌变 是一个漫长的过程，几个月甚至几十年，一般可以 分为几个阶段：过度增生、不典型增生、良性肿瘤 和恶性肿瘤； 2.大部分肿瘤单克隆起源 3.肿瘤发生率与年龄呈指数关系； 4.癌变是一个小概率事件。
肿瘤的生物学行为----异质性
◆ 恶性肿瘤异质性（heterogeneity）：
找到了遗传的易感基因，也就找到了肿瘤的高危人群，“我们 已经发现BRCA1基因异常与乳腺癌的关系，APC基因异常导致大肠 肿瘤发生率增加，但是目前可找到的易感基因是十分有限的。
目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、 食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、 黑色素瘤等。根据遗传学原理，当某一特定的疾病以可预 测的方式在家系内传递时，一定存在着遗传缺陷。然而这 一观察结果却引出了一些复杂的问题：
转化 演进
异质性
致癌物诱导变化
不产生抗原的 侵袭的 转移的
目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：
1. 肿瘤是一种基因病；
2. 肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果； 3. 原癌基因的激活和(或)肿瘤抑制基因的失活； 4. 肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突
变积累的过程； 5. 肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。
第一节 肿瘤是多步骤发生、多基因突变 的演进性疾病
在细胞生长、复制的过程中，随机地存在着DNA的 损伤，体细胞存在DNA修复程序，可恢复其损伤结构， 若各种原因致损伤修复失败或不能完全修复，将导致 体细胞基因突变，若基因突变影响到细胞增殖、分化 调控机制，细胞将失控性增殖及异常分化，显示其异 质性的生物学行为，即细胞发生了癌变。
肿瘤干细胞假说的形成：
大约150年前，病理学家R. Virchow等认为肿瘤来源于发育 过程中某些潜伏的胚胎残余组织，这种推测基于对胚胎发育和 某些肿瘤如畸胎瘤的相似性的观察。
1973年E. A. McCulloch等发现只有不到1%的骨髓性白血病细 胞可以在体外形成克隆。
1977年A. W. Hamburger等发现1000~5000个实体瘤细胞中仅 有1个细胞可以在软琼脂中形成细胞克隆。