双氯芬酸二乙胺乳胶剂及其制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102525886 A
(43)申请公布日 2012.07.04C N 102525886 A
*CN102525886A*
(21)申请号 201210009904.1
(22)申请日 2012.01.13
A61K 9/06(2006.01)
A61K 31/205(2006.01)
A61K 47/14(2006.01)
A61K 47/10(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61K 47/44(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)A61K 31/196(2006.01)
(71)申请人湖北科益药业股份有限公司
地址430074 湖北省武汉市东湖新技术开发
区关东工业园3-3号4楼
(72)发明人余修祥 史自东 郭小杰 吴迪
王菁烨 李瑛
(74)专利代理机构武汉开元知识产权代理有限
公司 42104
代理人
樊戎
(54)发明名称
双氯芬酸二乙胺乳胶剂及其制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种双氯芬酸二乙胺乳胶剂，
该乳胶剂采用肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇和丙二醇
三种的组合作为透皮吸收促进剂，采用卡波姆
980作为水性凝胶基质，液体石蜡作为油相基质，
聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯作为乳化剂。

本
发明的双氯芬酸二乙胺乳胶剂体外透皮吸收速度
快，起效快，有利于及时缓解患者的痛苦，并且具
有皮肤刺激性小，稳定性好的特点。

(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书9页 附图2页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 2 页
1/1页
1.一种双氯芬酸二乙胺乳胶剂，其特征在于由下述质量百分比的成份组成
：
所述透皮吸收促进剂为肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇和丙二醇，所述肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇和丙二醇的质量比依次为0.8-2∶0.8-3∶1。

2.如权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺乳胶剂，其特征在于所述成份的质量百分比为
：
3.如权利要求1或2所述的双氯芬酸二乙胺乳胶剂，其特征在于所述肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇和丙二醇的质量比依次为1∶1∶1。

4.如权利要求1或2所述的双氯芬酸二乙胺乳胶剂，其特征在于所述水性凝胶基质为卡波姆980，油相基质为液体石蜡，乳化剂为聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯，所述聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯的质量比为1∶1。

5.如权利要求3所述的双氯芬酸二乙胺乳胶剂，其特征在于所述水性凝胶基质为卡波姆980，油相基质为液体石蜡，乳化剂为聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯，所述聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯的质量比为1∶1。

6.如权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺乳胶剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将丙二醇与水混合，搅拌均匀后加入水性凝胶基质，溶胀至成为透明的凝胶，调节pH 值至6.5～7.5，搅拌，混和均匀；
(2)将双氯芬酸二乙胺加入异丙醇，加热使溶解，溶液加入到(1)中，加热至70～85℃搅拌均匀，保温；
(3)将油相基质、乳化剂、肉豆蔻酸异丙酯一起加热至70～85℃，搅拌成溶液，将该溶液在搅拌下加入到(2)中，乳化，保温；
(4)继续搅拌至冷却，灌装即得。

权 利 要 求 书CN 102525886 A
双氯芬酸二乙胺乳胶剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种双氯芬酸二乙胺乳胶剂及其制备方法。

背景技术
[0002] 双氯芬酸二乙胺是一种非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎、镇痛作用，局部应用，其有效成分可穿透皮肤达到炎症区域，缓解急、慢性炎症反应，使炎性肿胀减轻、疼痛缓解。

国内已有双氯芬酸二乙胺凝胶剂和乳胶剂上市，但由于双氯芬酸二乙胺具有较强的亲水性，普通的局部给药制剂皮肤渗透性差，药物起效慢，生物利用度不理想。

在制剂技术上使用乳化技术，可以在一定程度上增加双氯芬酸二乙胺的脂溶性，如国内现已上市的双氯芬酸二乙胺乳胶剂(商品名为扶他林乳胶)，采用异丙醇、丙二醇、卡泊姆、西吐马哥、液体石蜡、脂肪醇辛酸/葵酸酯、芳香剂及水等辅料制备，但是其透皮效率仍不理想，起效较慢，难以满足临床快速止痛的要求。

为此，需要研究开发一种增加双氯芬酸二乙胺皮肤渗透性、使其快速起效的产品和方法。

发明内容
[0003] 本发明的目的在于提供一种皮肤渗透性好、药物起效快的双氯芬酸二乙胺乳胶剂。

本发明的另一目的在于提供双氯芬酸二乙胺乳胶剂的制备方法。

[0004] 本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
[0005] 一种双氯芬酸二乙胺乳胶剂，由下述质量百分比的成份组成：
[0006]
[0007]
[0008] 所述透皮吸收促进剂为肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇和丙二醇，所述肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇和丙二醇的质量比依次为0.8-2∶0.8-3∶1。

[0009] 优选的，所述成份的质量百分比为：
[0010]
[0011] 所述水性凝胶基质为卡波姆、波洛沙姆、水溶性纤维素聚合物或衍生物、海藻酸盐等，可以是其中的一种或多种的组合。

所述油相基质为白凡士林、液体石蜡、十八醇等，可以是其中的一种或多种的组合。

所述乳化剂为吐温、单双硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚氧乙烯酯等，可以是其中的一种或多种的组合。

[0012] 优选的，所述肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇和丙二醇的质量比依次为1∶1∶1。

[0013] 本发明进一步优选卡波姆980作为水性凝胶基质，液体石蜡作为油相基质，聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯的混合物作为乳化剂，所述聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯的质量比为1∶1。

[0014] 本发明进一步提供双氯芬酸二乙胺乳胶剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0015] (1)将丙二醇与水混合，搅拌均匀后加入水性凝胶基质，溶胀至成为透明的凝胶，调节pH值至6.5～7.5，搅拌，混和均匀；
[0016] (2)将双氯芬酸二乙胺加入异丙醇，加热使溶解，溶液加入到(1)中，加热至70～85℃搅拌均匀，保温；
[0017] (3)将油相基质、乳化剂、肉豆蔻酸异丙酯一起加热至70～85℃，搅拌成溶液，将该溶液在搅拌下加入到(2)中，乳化，保温；
[0018] (4)继续搅拌至冷却，灌装即得。

[0019] 本发明制得的乳胶剂为白色至淡黄色乳脂样凝胶，有特殊的香味。

[0020] 本发明制得的乳胶剂双氯芬酸二乙胺单位面积累积透过量为：0.5小时不低于8.7μg/cm2，1小时不低于27.0μg/cm2，2小时不低于71.7μg/cm2，4小时不低于163.0μg/ cm2。

[0021] 本发明制得的乳胶剂，其有效成分可较快穿透皮肤达到炎症区域，缓解急、慢性炎症反应，使炎性肿胀减轻、疼痛缓解。

临床用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛。

如：缓解肌肉、软组织的扭伤、拉伤、挫伤、劳损、腰背部损伤引起的疼痛以及关节疼痛等。

也可用于骨关节炎的对症治疗。

[0022] 本发明的有益效果：
[0023] (1)透皮吸收效果好。

本发明采用肉豆蔻酸异丙酯、异丙醇、丙二醇三种组合作为透皮吸收促进剂，透皮吸收试验中，双氯芬酸二乙胺单位面积累积透过量为：0.5小时8.7761μg/cm2、1小时26.9926μg/cm2、2小时71.7096μg/cm2、4小时180.9681μg/cm2、6小时260.9314μg/cm2、8小时365.0795μg/cm2，而市售产品双氯芬酸二乙胺单位面积累积
透过量为：0.5小时4.3641μg/cm2、1小时12.3034μg/cm2、2小时30.5054μg/cm2、4小时
94.7534μg/cm2、6小时177.4286μg/cm2、8小时279.8678μg/cm2，由以上数据可见本发明的双氯芬酸二乙胺单位面积累积透过量在0.5小时、1小时、2小时和4小时时为市售产品的2倍，表明本发明的透皮效果显著优于市售产品，起效更快，更有利于及时缓解患者的疼痛。

[0024] (2)安全性好。

采用本发明优选的水性凝胶基质、油相基质和乳化剂制成的双氯芬酸二乙胺乳胶剂，毒理试验结果为：双氯芬酸二乙胺乳胶对家兔完整皮肤及破损皮肤无明显刺激作用，对豚鼠皮肤的致敏率均为0％，无致敏性。

表明本发明无明显皮肤刺激作用和致敏性，没有毒副作用，临床应用安全性好。

[0025] (3)稳定性好。

本发明的双氯芬酸二乙胺乳胶剂乳滴直径＜20μm，3000rpm离心30分钟不分层、不破乳。

稳定性试验表明乳胶剂性质稳定，双氯芬酸二乙胺降解＜0.5％。

附图说明
[0026] 图1为透皮试验累计透过量对比试验曲线图。

[0027] 图2为透皮试验单位面积透过量对比试验曲线图。

具体实施方式
[0028] 下述实施例用于进一步说明本发明，但并不限制本发明的范围。

[0029] 实施例1肉豆蔻酸异丙酯处方筛选试验
[0030] 分别选择不同用量的肉豆蔻酸异丙酯制成双氯芬酸二乙胺乳胶剂，对其进行透皮吸收试验，测定双氯芬酸二乙胺1小时单位面积累积透过量，具体结果见表1。

[0031] 表1肉豆蔻酸异丙酯处方筛选结果(单位：g/100g)
[0032]
[0033]
[0034] 试验结果表明：肉豆蔻酸异丙酯对双氯芬酸二乙胺有显著的透皮吸收促进作用，其用量在10-20％时，透皮吸收效果最佳，但是当肉豆蔻酸异丙酯的用量达到10％左右时，其透皮吸收促进作用即达到峰值，其用量的继续增加不会对双氯芬酸二乙胺的透皮吸收带来显著影响，因此选择其最佳用量为10％。

[0035] 实施例2异丙醇处方筛选试验
[0036] 分别选择不同用量的异丙醇制成双氯芬酸二乙胺乳胶剂，对其进行透皮吸收试验，测定双氯芬酸二乙胺1小时单位面积累积透过量，具体结果见表2。

[0037] 表2异丙醇处方筛选结果(单位：g/100g)
[0038]
[0039] 试验结果表明：异丙醇对双氯芬酸二乙胺有显著的透皮吸收促进作用，其用量在10-20％时，透皮吸收效果最佳，但是当异丙醇的用量达到10％左右时，其透皮吸收促进作用即达到峰值，其用量的增加不会增加双氯芬酸二乙胺的透皮吸收，因此选择其最佳用量为10％。

[0040] 实施例3乳化剂及油相处方筛选试验
[0041] 分别选择不同用量的乳化剂和油相制成双氯芬酸二乙胺乳胶剂，对其进行外观和显微观察，并离心观察分层情况，具体结果见表3。

[0042] 表3乳化剂及油相处方筛选结果(单位：g/100g)
[0043]
[0044] 试验结果表明：选择聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯作为乳化剂，同时选择液体石蜡作为油相，能得到稳定均匀的乳胶剂。

当聚山梨酯80和单双硬脂酸甘油酯的用量分别在0.5％时，油相的用量在2％时，效果最佳。

[0045] 实施例4-6
[0046] 一种双氯芬酸二乙胺乳胶剂，由表4中所述的原料制成：
[0047] 表4实施例4-6组分表(单位：Kg)
[0048]
[0049] 制备方法步骤为：
[0050] (1)将丙二醇与水混合，搅拌均匀后加入卡泊姆980，溶胀至成为透明的凝胶，用二乙胺调节pH值至6.5～7.5，搅拌，混和均匀；
[0051] (2)将双氯芬酸二乙胺加入异丙醇，加热使溶解，溶液加入到(1)中，加热至70～85℃搅拌均匀，保温；
[0052] (3)将液体石蜡、聚山梨酯80、单双硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯一起加热至70～85℃，搅拌成溶液，将该溶液在搅拌下加入到(2)中，乳化，保温；
[0053] (4)继续搅拌至冷却，灌装即得。

[0054] 对实施例4-6制得的乳胶剂进行透皮吸收试验，具体方法如下：
[0055] 试验仪器：TK-12A型透皮扩散试验仪，上海锴凯科技贸易有限公司。

[0056] 对照药：不同批次的扶他林
[0057] 试验用皮肤：离体雄性大鼠的腹部皮肤，去掉毛和皮下组织，临用前制备，每块皮肤随机分成两半，其中一半用于自制样品，另一半皮肤用于市售扶他林乳胶，以尽量消除动物皮肤不同所产生的误差。

每种样品平行测试6次。

[0058] 试验接受介质：注射用水，接受介质的体积为7ml。

[0059] 试验温度：37℃。

[0060] 试验时搅拌子转速：300rpm。

[0061] 取样时间(小时)：0.5、1、2、4、6、8。

[0062] 取样体积：7ml，即每次取样将扩散池中的接受液取完，再补充同样体积的接受液。

该方法可消除取样和补液时的误差。

[0063] 测定方法：采用HPLC法测定样液中双氯芬酸二乙胺的含量。

[0064] 试验方法：将大鼠皮肤固定于扩散装置的扩散室和接受室之间，皮肤角质层对向扩散室；将接受室注入7ml接受液，液面恰与皮肤内层接触，排出气泡，开动搅拌器，并恒温
至37℃，然后在皮肤表皮均匀涂布2g乳胶，分别于0.5、1、2、4、6、8小时取样检测。

计算药
物累积透过量和单位面积药物累积透过量，结果如表5、附图1、2所示。

[0065] 表5透皮试验结果
[0066]
[0067]
[0068] 结果显示依照本发明制得的乳胶，体外透皮试验的速率明显优于市售产品，提示其起效更快，更有利于及时缓解患者的疼痛，临床具有显著的优势。

[0069] 对本发明制得的乳胶剂进行了毒理研究，研究结果表明双氯芬酸二乙胺无明显刺激作用和致敏性，没有毒副作用，临床应用安全：
[0070] (1)皮肤刺激性
[0071] 双氯芬酸二乙胺乳胶剂及赋形剂对照组连续对家兔完整皮肤及破损皮肤给药7天后，1～72小时刺激分值均为0分；病理检查结果，双氯芬酸二乙胺乳胶组及赋形剂对照组家兔完整皮肤及破损皮肤在停药1小时及停药72小时与空白对照组的组织学变化类似。

双氯芬酸二乙胺乳胶对家兔完整皮肤及破损皮肤无明显刺激作用。

[0072] (2)皮肤过敏性
[0073] 双氯芬酸二乙胺乳胶组及赋形剂组对豚鼠皮肤的致敏率均为0％，无致敏性。

[0074] 对实施例4-6制备的乳胶剂进行了稳定性研究，具体试验结果如下：
[0075] (1)冷热循环试验
[0076] 试验条件：各组样品，先置于冰箱的保鲜室中，两天(48小时)后取出置于40℃的烘箱中，如此循环三次，试验结束后，取样考察，试验结果见表6。

[0077] 表6稳定性冷热循环试验结果
[0078]
[0079]
[0080] 结果表明：各组样品各项考察指标基本没有变化，乳胶性质稳定。

[0081] (2)加速试验
[0082] 各组样品置于30±2℃、相对湿度为65±5％条件下试验6个月，分别于1、2、3、6个月取样检测，结果见表7。

[0083] 表7稳定性加速试验结果
[0084]
[0085]
[0086] 结果表明：加速试验6个月，药物的性状、含量、有关物质、酸碱度及显微观察均无明显变化，离心不分层，微生物限度检查合格，包材外观未见异常。

图1
图2。