核仁小RNA:肿瘤及其他多种疾病的新型分子标志物
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除了 基 础 的 修 饰 外,snoRNA 可 能 是 细 胞 代 谢、 应激 反 应 的 关 键 介 质。MICHEL 等 发 [11] 现,在 棕 榈 酸 酯 诱 导 的 氧 化 应 激 模 型 中,3 种 snoRNA (SNORD32A、SNORD33、SNORD35A)的 缺 失 会 使 细 胞 免受脂肪毒 性,而 在 经 脂 多 糖 处 理 的 小 鼠 肝 组 织 中,
volvedinvariousphysiologicalandpathologicalprocessesofcells.SnoRNAiscloselyrelatedtotheoccurrence,developmentandpoorprognosisoftumorsandmanyotherdiseases,andcanevenbeusedasapotential therapeutictarget.Thisarticlereviewsthebasicstructure,biologicalfunctions,detection methods,relatedda-
Abstract:SmallnucleolarRNA (snoRNA)isatypeofnon-codingRNA (ncRNA),mainlyinvolvedinthe modificationofribosomalRNAtranscription.SnoRNAistheprecursorofcertainmicroRNAs,andcanalsobe furtherprocessedfromlongnon-coding RNA.Inaddition,snoRNAisanimportantregulatory moleculein-
国际检验医学杂志2021年6月第42卷第12期 IntJLabMed,June2021,Vol.42,No.12
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·综 述·
核仁小 RNA:肿瘤及其他多种疾病的新型分子标志物*
孙洁璇,高 卓 综述,姜晓峰△ 审校 哈尔滨医科大学附属第四医院检验科,黑龙江哈尔滨 150028
摘 要:核仁小 RNA(snoRNA)是非编码 RNA(ncRNA)中的一类,主要参与核糖体 RNA 转 录 过 程 的 修
靶点。
1 snoRNA 基础结构及生物学功能 snoRNA 主 要 定 位 于 核 仁 或 Cajal小 体,根 据 保
守序 列 的 结 构 不 同 主 要 分 为 Box C/D 和 Box H/ ACA 两个家族[8]。BoxC/DsnoRNA 存 在 两 个 短 的 保 守 序 列,分 别 位 于 5'和 3'末 端 附 近 的 C 盒 (UGAUGA)和 D 盒(CUGA),而 BoxH/ACAsnoRNA 则是共有 的 发 夹-铰 链-发 夹-尾 巴 结 构,该 结 构 在 铰链区(ANANNA,其 中 N 是 任 意 核 苷 酸)中 包 含 1 个保守序列 H 盒,并在其 中 包 含 1 个 ACA 盒 分 别 形 成 C 型和 发 夹 型 结 构。snoRNA 必 须 与 相 应 蛋 白 复
2 snoRNA 与肿瘤 2.1 snoRNA 与肿瘤的早期诊断 早期有效诊断 可 明显延长肿瘤患者的生存 期,肿 瘤 发 现 的 早 晚 决 定 了
患者的治疗方式 和 预 后。snoRNA 与 肿 瘤 的 发 生、发 展密切相关,在 血 液 标 本 中 以 高 丰 度 稳 定 存 在,拥 有
早期诊断类分子标志物的 基 本 特 质,具 备 作 为 大 范 围 体检指标的潜力。MEI等 发 [16] 现,SNORA42在 非 小 细胞肺癌 (NSCLC)组 织 中 高 表 达,并 可 以 促 进 人 类 NSCLC 细胞的增殖及小鼠体内 NSCLC 组织的生长, 起 到 癌 基 因 的 作 用。LIAO[7] 等 对 NSCLC 患 者 NSCLC 组 织 与 正 常 组 织 的 研 究 发 现,高 表 达 于 NSCLC 组 织 的 snoRNA(SNORD33、SNORD66 和 SNORD76)联合诊断 NSCLC 的 灵 敏 度 为 83.8%,特 异度 为 96.2%。SNORD76 不 仅 在 NSCLC 中 高 表 达,还在肝细胞癌中高表达。WU 等 通 [17] 过受试 者 工 作特 征 曲 线 验 证 了 SNORD76 在 肝 细 胞 癌 早 期 诊 断 中有较高的应用 价 值 (曲 线 下 面 积 为 0.73)。 有 研 究 发现,在人类前列腺癌组织中高表达 SNORA55,沉默 该基因的表达可抑制前列腺癌细胞的增殖 和 转 移 。 [18] ZHU 等 研 [19] 究 发 现,过 表 达 SNORD89 可 导 致 卵 巢 癌细胞停滞 在 细 胞 周 期 的 S 期,使 卵 巢 癌 细 胞 的 增
饰。snoRNA 是某些微小 RNA 的前体,也可由长链非编 码 RNA 进 一 步 加 工 而 来;此 外,snoRNA 也 是 参 与 细
胞各种生理和病理过程的重要调控 分 子。snoRNA 与 肿 瘤 及 其 他 多 种 疾 病 的 发 生、发 展、预 后 不 良 就snoRNA 的基础结构、生物学功能、检测方法、相关数据库,以及snoR-
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国际检验医学杂志2021年6月第42卷第12期 IntJLabMed,June2021,Vol.42,No.12
合物结合形成核仁小核糖核 蛋 白 复 合 体(snoRNP)以 便于开 启 后 期 功 能。BoxC/DsnoRNA 与 4 个 必 需 纤 维 蛋 白 (Nop1p、Nop56p、Nop58p 和 15.5-kDa/ Snu13)结合形成snoRNP,指导其 RNA 靶标的2'-O核糖 甲 基 化。 而 Box H/ACAsnoRNA 则 可 与 蛋 白 质 Cbf5、Nop10、L7Ae和 Gar1 结 合 形 成 snoRNP,指 导 RNA 靶标假尿苷化 。 [9] 最近还发现了 不 以 碱 基 配 对的方式识别靶向序列的 BoxC/DsnoRNA,称 为 孤 儿 snoRNA[10]。
NA 在肿瘤及其他多种疾病中的研究进展进行综述。
关键词:核仁小 RNA; 肿瘤; 分子标志物; 非编码 RNA
DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2021.12.024 中图法分类号:R446.9
文 章 编 号 :1673-4130(2021)12-1513-05
文 献 标 志 码 :A
用 。 [2-6] 此外,snoRNA 在 血 清 标 本 中 可 以 稳 定 存 在 且更易于检测 。 [7] 因 此,snoRNA 有 望 作 为 肿 瘤 及 其 他多种疾病 早 期 诊 断、疗 效 检 测、预 后 评 估 的 潜 在 分 子 生 物 学 标 志 物[7],并 可 能 为 药 物 治 疗 提 供 新 的
SmallnucleolarRNA:anew molecularmarkerfortumorsandmanyotherdiseases SUN Jiexuan,GAO Zhuo,JIANG Xiaofeng△
DepartmentofClinicalLaboratory,theFourthAffiliated Hospitalof Harbin MedicalUniversity, Harbin,Heilongjiang 150028,China
SNORD32A、SNORD33、SNORD35A 的 表 达 显 著 上 调。此外,在缺氧条 件 下 SNORD14A 和 SNORD83B 的表达 显 著 上 调 。 [12] 虽 然 snoRNA 主 要 参 与 RNA 转录过程的修饰,但是研究发现snoRNA 可以像微小 RNA(miRNA)一 样 发 挥 功 能,是 某 些 miRNA 的 前 体。ENDER 等[13] 发 现,snoRNA ACA45 衍 生 出 20~22个 核 苷 酸 的 RNA 能 够 抑 制 靶 基 因 CDC2L6 的 表 达,类 似 于 miRNA。 此 外,YIN 等 发 [14] 现,在 HeLa细 胞 和 人 类 胚 胎 干 细 胞 中 存 在 长 链 非 编 码 RNA(LncRNA),LncRNA 两 个 末 端 各 包 含 1 个 snoRNA 序列。 还 有 研 究 发 现,SNORD50A 过 表 达 或 缺失都会 影 响 信 使 RNA(mRNA)3'端 的 加 工 效 率, 说明snoRNA 在 mRNA3'端加工中起到重要的调节 作 用 。 [15]
* 基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(81502587)。 △ 通信作者,E-mail:jxf12359@。
本文引用格式:孙洁璇,高卓,姜晓峰.核仁小 RNA:肿瘤及其他 多 种 疾 病 的 新 型 分 子 标 志 物[J].国 际 检 验 医 学 杂 志,2021,42(12):15131517.
tabasesofsnoRNAandtheresearchprogressofsnoRNAintumorsand manyotherdiseases. Keywords:smallnucleolarRNA; tumor; molecularmarker; non-codingRNA
随着新一代测序技术和生物信息学技术的发展, 人们对多种疾病致病及易感基因的了解越来越深入, 而非编码 RNA(ncRNA)家族无疑是近年来分子生物 学领域研究的热点,其在多 水 平 调 控 着 疾 病 进 程 中 关 键基因的表达。ncRNA 家 族 成 员 可 分 为 两 种 主 要 类 型:基础 结 构 型 和 调 控 型。 从 表 观 遗 传 学 的 角 度 来 看,调 控 型 ncRNA 更 受 关 注。 核 仁 小 RNA(snoRNA)长度为60~300个核苷酸,在 脊 椎 动 物 中 大 多 数 由内含子区编码 产 生,每 个 内 含 子 编 码 产 生 的 snoRNA 不 超 过 1 个[1],因 此 snoRNA 是 ncRNA 家 族 中 最具特征 的 一 类。snoRNA 的 传 统 功 能 被 认 为 是 参 与核糖体 RNA(rRNA)转录 过 程 中 假 尿 苷 化 和 2'-甲 基化修 饰。 已 有 研 究 表 明,在 黑 色 素 瘤、卵 巢 癌、肝 癌、肺癌和乳腺癌等 恶 性 肿 瘤 及 其 他 多 种 疾 病 中,snoRNA 都 存 在 异 常 表 达,且 发 挥 着 重 要 的 调 控 作
殖、侵袭、迁移能力 增 强。 可 见,snoRNA 可 以 成 为 肿 瘤诊断的一类新的分子标志物。
2.2 snoRNA 与肿瘤 的 预 后 snoRNA 不 仅 能 够 影 响肿瘤的发 生、发 展,其 对 肿 瘤 的 不 良 预 后 也 有 一 定 提示 作 用。SUN 等 发 [20] 现,SNORA7B 在 乳 腺 癌 中 起到致癌基因的作 用,SNORA7B 的 表 达 与 癌 灶 大 小 和淋巴结转移呈正相关,并且高表达 SNORA7B 的乳 腺癌患 者 总 体 生 存 率 明 显 降 低。SNORA7B 可 以 为 乳腺癌患者 提 供 准 确 的 预 后 评 估。HE 等 研 [21] 究 发 现,SNORD16在结肠 癌 组 织 中 表 达 明 显 上 调,高、低 SNORD16表达组 患 者 的 5 年 生 存 率 分 别 为 56.0% 和 78.4%。 与 癌 旁 组 织 相 比,肝 细 胞 癌 组 织 中 SNORD78表达上 调,并 且 SNORD78 的 高 表 达 会 导 致 患者 总 生 存 期 及 无 复 发 生 存 期 缩 短[22]。SNORD78 也与 NSCLC 的 预 后 不 良 有 关,SNORD78 高 表 达 患 者的预后明显差于低 表 达 患 者 。 [23] 此 外,多 种 snoRNA 联合检测对肿 瘤 预 后 不 良 有 更 高 的 预 测 价 值,例 如在 胃 癌 中 高 表 达 的 8 种 snoRNA (ACA47、E2、 ACA10、SNORA58、HBII-316、U70、U8 和 U66)[24], 在头颈部鳞状 细 胞 癌 中 高 表 达 的 5 种 snoRNA(SNORD114-17、SNORA36B、SNORD78、U3chr2 及 U3chr17)[25],在肾透 明 细 胞 癌 中 高 表 达 的 6 种snoRNA(SNORA2、SNORD12B、SNORA59B、SNORA70B、 SNORD93和 SNORD116-2)[26],以及在 NSCLC 中高表 达的 6 种 snoRNA(SNORA47、SNORA68、SNORA78、 SNORA21、SNORD28和 SNORD66)[27]。 2.3 snoRNA 作为肿 瘤 的 治 疗 靶 点 沉 默 snoRNA 介导的转录途径是肿 瘤 的 治 疗 靶 点。XU 等 发 [28] 现, SNORD47 在 体 内 和 体 外 都 可 以 显 著 抑 制 神 经 胶 质 瘤 细胞的生长和增殖。虽然替莫唑胺作为治疗胶质母
volvedinvariousphysiologicalandpathologicalprocessesofcells.SnoRNAiscloselyrelatedtotheoccurrence,developmentandpoorprognosisoftumorsandmanyotherdiseases,andcanevenbeusedasapotential therapeutictarget.Thisarticlereviewsthebasicstructure,biologicalfunctions,detection methods,relatedda-
Abstract:SmallnucleolarRNA (snoRNA)isatypeofnon-codingRNA (ncRNA),mainlyinvolvedinthe modificationofribosomalRNAtranscription.SnoRNAistheprecursorofcertainmicroRNAs,andcanalsobe furtherprocessedfromlongnon-coding RNA.Inaddition,snoRNAisanimportantregulatory moleculein-
国际检验医学杂志2021年6月第42卷第12期 IntJLabMed,June2021,Vol.42,No.12
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核仁小 RNA:肿瘤及其他多种疾病的新型分子标志物*
孙洁璇,高 卓 综述,姜晓峰△ 审校 哈尔滨医科大学附属第四医院检验科,黑龙江哈尔滨 150028
摘 要:核仁小 RNA(snoRNA)是非编码 RNA(ncRNA)中的一类,主要参与核糖体 RNA 转 录 过 程 的 修
靶点。
1 snoRNA 基础结构及生物学功能 snoRNA 主 要 定 位 于 核 仁 或 Cajal小 体,根 据 保
守序 列 的 结 构 不 同 主 要 分 为 Box C/D 和 Box H/ ACA 两个家族[8]。BoxC/DsnoRNA 存 在 两 个 短 的 保 守 序 列,分 别 位 于 5'和 3'末 端 附 近 的 C 盒 (UGAUGA)和 D 盒(CUGA),而 BoxH/ACAsnoRNA 则是共有 的 发 夹-铰 链-发 夹-尾 巴 结 构,该 结 构 在 铰链区(ANANNA,其 中 N 是 任 意 核 苷 酸)中 包 含 1 个保守序列 H 盒,并在其 中 包 含 1 个 ACA 盒 分 别 形 成 C 型和 发 夹 型 结 构。snoRNA 必 须 与 相 应 蛋 白 复
2 snoRNA 与肿瘤 2.1 snoRNA 与肿瘤的早期诊断 早期有效诊断 可 明显延长肿瘤患者的生存 期,肿 瘤 发 现 的 早 晚 决 定 了
患者的治疗方式 和 预 后。snoRNA 与 肿 瘤 的 发 生、发 展密切相关,在 血 液 标 本 中 以 高 丰 度 稳 定 存 在,拥 有
早期诊断类分子标志物的 基 本 特 质,具 备 作 为 大 范 围 体检指标的潜力。MEI等 发 [16] 现,SNORA42在 非 小 细胞肺癌 (NSCLC)组 织 中 高 表 达,并 可 以 促 进 人 类 NSCLC 细胞的增殖及小鼠体内 NSCLC 组织的生长, 起 到 癌 基 因 的 作 用。LIAO[7] 等 对 NSCLC 患 者 NSCLC 组 织 与 正 常 组 织 的 研 究 发 现,高 表 达 于 NSCLC 组 织 的 snoRNA(SNORD33、SNORD66 和 SNORD76)联合诊断 NSCLC 的 灵 敏 度 为 83.8%,特 异度 为 96.2%。SNORD76 不 仅 在 NSCLC 中 高 表 达,还在肝细胞癌中高表达。WU 等 通 [17] 过受试 者 工 作特 征 曲 线 验 证 了 SNORD76 在 肝 细 胞 癌 早 期 诊 断 中有较高的应用 价 值 (曲 线 下 面 积 为 0.73)。 有 研 究 发现,在人类前列腺癌组织中高表达 SNORA55,沉默 该基因的表达可抑制前列腺癌细胞的增殖 和 转 移 。 [18] ZHU 等 研 [19] 究 发 现,过 表 达 SNORD89 可 导 致 卵 巢 癌细胞停滞 在 细 胞 周 期 的 S 期,使 卵 巢 癌 细 胞 的 增
饰。snoRNA 是某些微小 RNA 的前体,也可由长链非编 码 RNA 进 一 步 加 工 而 来;此 外,snoRNA 也 是 参 与 细
胞各种生理和病理过程的重要调控 分 子。snoRNA 与 肿 瘤 及 其 他 多 种 疾 病 的 发 生、发 展、预 后 不 良 就snoRNA 的基础结构、生物学功能、检测方法、相关数据库,以及snoR-
· 1514 ·
国际检验医学杂志2021年6月第42卷第12期 IntJLabMed,June2021,Vol.42,No.12
合物结合形成核仁小核糖核 蛋 白 复 合 体(snoRNP)以 便于开 启 后 期 功 能。BoxC/DsnoRNA 与 4 个 必 需 纤 维 蛋 白 (Nop1p、Nop56p、Nop58p 和 15.5-kDa/ Snu13)结合形成snoRNP,指导其 RNA 靶标的2'-O核糖 甲 基 化。 而 Box H/ACAsnoRNA 则 可 与 蛋 白 质 Cbf5、Nop10、L7Ae和 Gar1 结 合 形 成 snoRNP,指 导 RNA 靶标假尿苷化 。 [9] 最近还发现了 不 以 碱 基 配 对的方式识别靶向序列的 BoxC/DsnoRNA,称 为 孤 儿 snoRNA[10]。
NA 在肿瘤及其他多种疾病中的研究进展进行综述。
关键词:核仁小 RNA; 肿瘤; 分子标志物; 非编码 RNA
DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2021.12.024 中图法分类号:R446.9
文 章 编 号 :1673-4130(2021)12-1513-05
文 献 标 志 码 :A
用 。 [2-6] 此外,snoRNA 在 血 清 标 本 中 可 以 稳 定 存 在 且更易于检测 。 [7] 因 此,snoRNA 有 望 作 为 肿 瘤 及 其 他多种疾病 早 期 诊 断、疗 效 检 测、预 后 评 估 的 潜 在 分 子 生 物 学 标 志 物[7],并 可 能 为 药 物 治 疗 提 供 新 的
SmallnucleolarRNA:anew molecularmarkerfortumorsandmanyotherdiseases SUN Jiexuan,GAO Zhuo,JIANG Xiaofeng△
DepartmentofClinicalLaboratory,theFourthAffiliated Hospitalof Harbin MedicalUniversity, Harbin,Heilongjiang 150028,China
SNORD32A、SNORD33、SNORD35A 的 表 达 显 著 上 调。此外,在缺氧条 件 下 SNORD14A 和 SNORD83B 的表达 显 著 上 调 。 [12] 虽 然 snoRNA 主 要 参 与 RNA 转录过程的修饰,但是研究发现snoRNA 可以像微小 RNA(miRNA)一 样 发 挥 功 能,是 某 些 miRNA 的 前 体。ENDER 等[13] 发 现,snoRNA ACA45 衍 生 出 20~22个 核 苷 酸 的 RNA 能 够 抑 制 靶 基 因 CDC2L6 的 表 达,类 似 于 miRNA。 此 外,YIN 等 发 [14] 现,在 HeLa细 胞 和 人 类 胚 胎 干 细 胞 中 存 在 长 链 非 编 码 RNA(LncRNA),LncRNA 两 个 末 端 各 包 含 1 个 snoRNA 序列。 还 有 研 究 发 现,SNORD50A 过 表 达 或 缺失都会 影 响 信 使 RNA(mRNA)3'端 的 加 工 效 率, 说明snoRNA 在 mRNA3'端加工中起到重要的调节 作 用 。 [15]
* 基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(81502587)。 △ 通信作者,E-mail:jxf12359@。
本文引用格式:孙洁璇,高卓,姜晓峰.核仁小 RNA:肿瘤及其他 多 种 疾 病 的 新 型 分 子 标 志 物[J].国 际 检 验 医 学 杂 志,2021,42(12):15131517.
tabasesofsnoRNAandtheresearchprogressofsnoRNAintumorsand manyotherdiseases. Keywords:smallnucleolarRNA; tumor; molecularmarker; non-codingRNA
随着新一代测序技术和生物信息学技术的发展, 人们对多种疾病致病及易感基因的了解越来越深入, 而非编码 RNA(ncRNA)家族无疑是近年来分子生物 学领域研究的热点,其在多 水 平 调 控 着 疾 病 进 程 中 关 键基因的表达。ncRNA 家 族 成 员 可 分 为 两 种 主 要 类 型:基础 结 构 型 和 调 控 型。 从 表 观 遗 传 学 的 角 度 来 看,调 控 型 ncRNA 更 受 关 注。 核 仁 小 RNA(snoRNA)长度为60~300个核苷酸,在 脊 椎 动 物 中 大 多 数 由内含子区编码 产 生,每 个 内 含 子 编 码 产 生 的 snoRNA 不 超 过 1 个[1],因 此 snoRNA 是 ncRNA 家 族 中 最具特征 的 一 类。snoRNA 的 传 统 功 能 被 认 为 是 参 与核糖体 RNA(rRNA)转录 过 程 中 假 尿 苷 化 和 2'-甲 基化修 饰。 已 有 研 究 表 明,在 黑 色 素 瘤、卵 巢 癌、肝 癌、肺癌和乳腺癌等 恶 性 肿 瘤 及 其 他 多 种 疾 病 中,snoRNA 都 存 在 异 常 表 达,且 发 挥 着 重 要 的 调 控 作
殖、侵袭、迁移能力 增 强。 可 见,snoRNA 可 以 成 为 肿 瘤诊断的一类新的分子标志物。
2.2 snoRNA 与肿瘤 的 预 后 snoRNA 不 仅 能 够 影 响肿瘤的发 生、发 展,其 对 肿 瘤 的 不 良 预 后 也 有 一 定 提示 作 用。SUN 等 发 [20] 现,SNORA7B 在 乳 腺 癌 中 起到致癌基因的作 用,SNORA7B 的 表 达 与 癌 灶 大 小 和淋巴结转移呈正相关,并且高表达 SNORA7B 的乳 腺癌患 者 总 体 生 存 率 明 显 降 低。SNORA7B 可 以 为 乳腺癌患者 提 供 准 确 的 预 后 评 估。HE 等 研 [21] 究 发 现,SNORD16在结肠 癌 组 织 中 表 达 明 显 上 调,高、低 SNORD16表达组 患 者 的 5 年 生 存 率 分 别 为 56.0% 和 78.4%。 与 癌 旁 组 织 相 比,肝 细 胞 癌 组 织 中 SNORD78表达上 调,并 且 SNORD78 的 高 表 达 会 导 致 患者 总 生 存 期 及 无 复 发 生 存 期 缩 短[22]。SNORD78 也与 NSCLC 的 预 后 不 良 有 关,SNORD78 高 表 达 患 者的预后明显差于低 表 达 患 者 。 [23] 此 外,多 种 snoRNA 联合检测对肿 瘤 预 后 不 良 有 更 高 的 预 测 价 值,例 如在 胃 癌 中 高 表 达 的 8 种 snoRNA (ACA47、E2、 ACA10、SNORA58、HBII-316、U70、U8 和 U66)[24], 在头颈部鳞状 细 胞 癌 中 高 表 达 的 5 种 snoRNA(SNORD114-17、SNORA36B、SNORD78、U3chr2 及 U3chr17)[25],在肾透 明 细 胞 癌 中 高 表 达 的 6 种snoRNA(SNORA2、SNORD12B、SNORA59B、SNORA70B、 SNORD93和 SNORD116-2)[26],以及在 NSCLC 中高表 达的 6 种 snoRNA(SNORA47、SNORA68、SNORA78、 SNORA21、SNORD28和 SNORD66)[27]。 2.3 snoRNA 作为肿 瘤 的 治 疗 靶 点 沉 默 snoRNA 介导的转录途径是肿 瘤 的 治 疗 靶 点。XU 等 发 [28] 现, SNORD47 在 体 内 和 体 外 都 可 以 显 著 抑 制 神 经 胶 质 瘤 细胞的生长和增殖。虽然替莫唑胺作为治疗胶质母