免疫球蛋白轻链在糖尿病肾病中的变化及意义

㊃论著㊃
通信作者:杨林,E m a i l :y a n g
l i n 2943@163.c o m 免疫球蛋白轻链在糖尿病肾病中的变化及意义
崔 雪,杨 林,李 娟,马利霞
(河北医科大学第二医院肾内科,河北石家庄050000
) 摘 要:目的 探讨血清游离轻链(f r e e l i g
h t c h a i n s ,F L C s )与糖尿病肾病(D N )患者的临床指标及肾病理病变的关系㊂方法 选取肾内科住院,并经肾活检诊断的D N 患者40例为试验组,非D N 患者40例为对照组,两组患者均除外慢性炎症性疾病㊂记录患者血肌酐㊁尿蛋白㊁超敏C 反应蛋白(h s -C R P )㊁同型半胱氨酸(h o m o c y s t e i n e ,H c y )等临床指标㊂应用间接免疫荧光法检测各肾标本中λF L C 及κF L C 的表达情况,并记录其光镜下肾脏病变情况㊂测定各患者λF L C 及κF L C 浓度㊂探讨F L C s 与D N 患者临床指标及肾病理病变的关系㊂结果 试验组入院时h s -
C R P 及H c y 均高于对照组(P <0.05)㊂与对照组相比,试验组血清c F L C (c o m b i n e d f r e e l i g
h t c h a i n ,c F L C )(κF L C 与λF L C 之和)水平明显升高(P <0.05)㊂临床指标与c F L C 进行相关性分析,结果显示H c y ㊁h s -C R P 与c F L C 呈正相关(P <0.05),病理学指标与c F L C 进行相关性分析,D N 肾间质小管病变评分与c F L C 水平呈正相关(P <0.
05),与e G F R 呈负相关(P <0.05)㊂结论 F L C s 可能可以作为预测D N 患者死亡风险,尤其是预测心血管疾病风险的指标,并可以作为D N 患者疾病进展的评估指标㊂
关键词:糖尿病肾病;免疫球蛋白轻链;心血管疾病;死亡;危险因素
中图分类号:R 587.24 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)04-0305-05
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2017.04.008C h a n g e s a n d s i g n i f i c a n c e o f i m m u n o g l o b u l i n l i g h t c h a i n i nd i a b e t i c n e p h r o p a t h y
C u iX u e ,Y a n g L
i n ,L i J u a n ,M aL i x i a D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 0
50000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y a n g L i n ,E m a i l :y a n g
l i n 2943@163.c o m A B S T R A C T :O b j e c t i v e T oi n v e s t i g a t et h er e l a t i o n s h i p sa m o n g s e r u m f r e el i g h tc h a i n s (F L C s )a n dc l i n i c a l i n d i c a t o r s a n d r e n a l p a t h o l o g i c a l c h a n g e s o f d i a b e t i cn e p h r o p a t h y (D N ).M e t h o d s F o r t y D N p a t i e n t s a n d40n o n -D N p a t i e n t sw e r ee n r o l l e d .T h e p a r t i c i p a n t s w e r ed i v i d e di n t oe x p e r i m e n ta n dc o n t r o l g r o u p ,b u tc h r o n i ci n f l a mm a t o r y d i s e a s ew a s e x c l u e d .S e r u mc r e a t i n i n e ,u r i n a r yp r o t e i n ,h s -C R Pa n d H c y w e r eo b s e r v e d .T h eλF L Ca n dκF L C w e r e d e t e c t e d b y i n d i r e c ti mm u n o f l u o r e s c e n c e .F u r t h e r m o r e ,w e o b s e r v e d t h e r e n a l p a t h o l o g i c a l c h a n g e s b y l i g h t m i c r o s c o p e .T h eλF L Ca n dκF L C w e r ed e t e r m i n e dt h r o u g h E L I S A.U n i v a r i a t ea n a l y
s i s w a su s e dt oe x a m i n et h e r e l a t i o n s h i p sb e t w e e nF L C sa n dc l i n i c a l i n d i c a t o r sa n dr e n a l p a t h o l o g i c a l c h a n g e so fD N.R e s u l t s T h ee x p
e r i m e n t g r o u p h a dh i g h e r h s C P Ra n dH c y l e v e l t h a n t h e c o n t r o l g r o u p (P <0.05).T h e l e v e l s o
f c F L C (T h e s u mo f λF L Ca n d κF L C )i n t h e e x p e r i m e n t
g r o u p w e r e
h
i g h e r c o m p a r e dw i t h t h e c o n t r o l g r o u p (P <0.05).T h eH c y a n dh s -C R Pw e r e p o s i t i v e l y c o r r e l a t e dw i t h c o m b i n e d f r e e l i g h t c h a i n (c F L C )(P <0.05).T h e s c o r e s o f t u b u l o i n t e r s t i t i a l l e s i o n s s h o w e d p o s i t i v e c o r r e l a t i o n s (P <0.05)w i t h c F L C ,b u t n e g a t i v e l y c
o r r e l a t e dw i t h e G F R (P <0.05).C o n c l u s i o n T h e l e v e l o f c F L Cc o u l db e a p r e d i c t o r o f t h e r i s ko fm o r t a l i t y (e s p e c i a l l y c
a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e c a u s e d )o fD N p a t i e n t s a n d t h e p r o g
r e s s i o no fD N.K E Y W O R D S :d i a b e t i cn e p h r o p a t h i e s ;i mm u n o g l o b u l i n l i g h t c h a i n s ;c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s ;d e a t h ;r i s k f a c t o r s 糖尿病肾病(d i a b e t i cn e p h r o p a t h y
,D N )已逐渐成为发达国家及发展中国家慢性肾衰竭的最常见病因之一,且发生率呈逐年上升趋势[
1-2]
㊂患者的死亡(尤其是心血管病变引起)及进展至终末期肾病(e n d -s t a g
e r e n a l d i s e a s e ,E S R D )的风险比非慢性肾脏病(c h r o n i ck i d n e y d
i s e a s e ,C K D )患者明显增大,并且D N 的严重程度与其心血管事件概率是呈正相关[3
]㊂
血清游离轻链(f r e e l i g
h t c h a i n s ,F L C s )是由B 细胞产生的免疫球蛋白的组成部分,最近几年越来越多的研究发现其在炎症反应中的作用,并推测其可能成为免疫性疾病中炎症反应的预测性指标[4]
㊂c F L C (c o m b i n e d f r e e l i g h t c h a i n ,c F L C )水平在慢性炎症及肾功能不全状态下会升高[5]
,而这两种状态正是2
型糖尿病所具有的重要病生理状态及其可能造成的主要靶器官损害之一㊂有研究发现c F L C 水平也许可以预测糖尿病患者心血管疾病(C V D )风险,本研究旨在观察c F L C 与D N 患者的临床指标及肾病理病变的关系及其意义㊂
㊃
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1资料与方法
1.1病例选择选取2014年2月至2015年7月在河北医科大学第二医院肾内科住院,并经肾活检诊断的D N患者40例为试验组,非D N患者40例为对照组,留取肾组织冰冻切片备用㊂入选标准:①年龄>18周岁;②肾病理诊断为D N㊂排除标准:系统性红斑狼疮㊁类风湿性关节炎㊁过敏性皮肤炎㊁哮喘㊁鼻炎㊁食物过敏㊁特发性肺间质纤维化㊁过敏性肺炎㊁慢性阻塞性肺疾病㊁炎症性肠病㊁多发性硬化㊁结核㊁骨髓炎㊂
1.2方法
1.2.1光镜观察根据D N的病理诊断标准[6]对经过碘酸银乌洛托品(p e r i o d i ca c i d-s i l v e r-m e t h-e n a m i n e,P A S M)+M a s s o n染色的标本进行光镜病理学诊断㊂
1.2.2间接免疫荧光法观察λF L C㊁κF L C的表达及分布4μm厚的肾组织冰冻切片,经10%正常牛血清白蛋白室温封闭20分钟,λF L C抗体㊁κF L C抗体(1:200,北京中杉金桥生物制剂公司)恒温水浴箱(37ħ)孵育60分钟㊂异硫氰酸荧光素(F I T C)标记山羊抗小鼠I g G(北京中杉金桥生物制剂公司)37ħ孵育60分钟㊂荧光显微镜下观察并记录结果,用数码相机拍照㊂
1.2.3肾组织病理学检查肾活检组织用福尔马林醋酸酒精固定液(F A A)固定过夜,常规脱水㊁浸蜡㊁包埋㊁切片(2μm),作P A S M+M a s s o n染色㊂显微镜下观察并记录病变情况㊂
1.2.4患者血清标本收集获得所有受试者知情同意,嘱其采血前日19:00以后禁食水,并于次日清晨7:00用促凝管采取肘静脉血8m l,在离心机中以4000r/m i n速度离心15分钟后,分离血清,置于-70ħ冰箱内保存备用㊂待所有受试对象血清收集完全,应用酶联免疫试剂盒(E L I S A)试剂盒测定其λF L C及κF L C浓度㊂
1.2.5临床指标检测记录患者年龄㊁性别㊁吸烟史及血压最高值,采用患者入院后首次检测结果,记录血红蛋白㊁糖化血红蛋白㊁血电解质㊁血肌酐㊁血脂㊁血白蛋白㊁尿蛋白㊁超敏C反应蛋白(h s-C R P)㊁同型半胱氨酸(h o m o c y s t e i n e,H c y)等临床指标,并根据患者血肌酐值应用C K D-E P I公式计算患者肾小球滤过率估计值(e G F R)㊂
1.3统计学方法应用S P S S13.0统计软件,计量资料以均数ʃ标准差(x-ʃs)表示,符合正态分布时,两组间均数比较采用两独立样本t检验,多组均数比较采用方差分析,非正态分布时采用秩和检验,两组资料进行相关性研究时,如两组资料均符合正态性分布,采用P e a r s o n相关分析,否则采用S p e a r m a n 相关㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1临床资料结果试验组收缩压显著高于对照组,两组舒张压比较差异无统计学意义㊂试验组肾功能平水平较对照组差,e G F R明显低于对照组㊂两组血脂㊁电解质指标比较差异无统计学意义㊂两组近期均无感染情况,入院时测h s-C R P均在我院标准正常范围内(0~8m g/L),试验组显著高于对照组㊂试验组H c y高于对照组㊂试验组糖尿病病史平均7.5年,入院后查糖化血红蛋白>7%的比例为53%,眼底情况检查率为70%,其中存在糖尿病视网膜病变的比例为59%㊂见表1㊂
2.2 E L I S A检测结果血清游离轻链的正常值[7]:血清κF L C
3.3~19.4m g/L;λF L C5.7~26.3m g/ L;κ/λ比值0.26~1.65,c F L C水平为κF L C与λF L C之和,试验组水平与对照组相比明显升高㊂见表1㊂
2.3肾组织病理情况
2.3.1冰冻切片免疫荧光结果 D N标本中,表达位置主要位于肾小球系膜区(图1㊁2);膜性肾病标本中,表达位置主要位于肾小球血管壁;I g A肾病标本中,表达位置主要位于肾小球系膜区,两种轻链的表达位置无差异㊂
2.3.2石蜡切片光镜结果试验组按D N病理诊断分型标准,Ⅰ级D N4例,Ⅱ级D N16例,Ⅲ级D N 16例,Ⅳ级D N4例,对照组膜性肾病10例,I g A肾病10例,肾小球微小病变及局灶节段性肾小球硬化各10例㊂试验组肾小球硬化率比例明显高于对照组㊂在试验组中,不同D N级别间的肾小球硬化率相互比较,Ⅳ级与Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ级D N之间的差别有统计学意义,Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ级这3组之间差异无统计学意义㊂试验组肾小管萎缩程度及动脉硬化比例较对照组严重,根据D N肾间质小管病变评分标准,Ⅰ级D N评分2~4分,Ⅱ级D N评分2~5分,Ⅲ级D N 评分4~6分,Ⅳ级D N评分5~7分,D N4个分级间间质小管病变评分㊁c F L C差异无统计学意义㊂
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图1 D N 患者κF L C 荧光图像(免疫荧光ˑ400
)图2 D N 患者λF L C 荧光图像(免疫荧光ˑ400
)表1 两组基本资料比较
组别例数年龄
(岁)
男性比例
(%)吸烟
(%)收缩压
(m m H g
)舒张压
(m m H g )血肌酐
(μ
m o l /L )e G F R
[m l /(m i n ㊃1.73m
2)]糖化血红蛋白(%)试验组4052ʃ9
4728173ʃ3493ʃ9124.8ʃ24.672ʃ34
7.7ʃ1.8对照组40
45ʃ12
59
21
129ʃ24
82ʃ1273.8ʃ14.0105ʃ316.2ʃ1.0统计值
t =2.341χ2=1.
800χ2
=22.500t =2.774t =0.807t =3.180t =4.130t =3.491P 值
0.054
0.8330.3100.007
0.423
0.002
0.0000.005
组别例数血红蛋白
(g /L )血白蛋白
(g /L )尿蛋白
(g
/24h )甘油三酯
(mm o l /L )总胆固醇
(mm o l /L )血钾
(mm o l /L )血钠
(mm o l /L )
血钙
(mm o l /L )
血磷
(mm o l /L )
试验组40113ʃ1929ʃ56.7ʃ4.21.91ʃ0.757.4ʃ2.33.9ʃ0.7139.6ʃ5.72.16ʃ0.151.26ʃ0.22对照组40
135ʃ1735ʃ83.2ʃ2.71.97ʃ0.876.0ʃ2.24.2ʃ0.4140.1ʃ4.22.18ʃ0.091.25ʃ0.16统计值
t =6.928t =0.759t =2.258t =0.335t =0.843t =1.796t =0.674t =1.689t =1.908P 值
0.0000.456
0.027
0.721
0.402
0.077
0.503
0.096
0.061
组别例数H c y
(μm o l /
L )h s -C R P (m m o l /L
)λF L C
(m g
/L )κF L C
(m g /L )κ/λ
c F L C
(m g
/L )肾小球硬化率(%)肾小管萎缩度(%)肾小动脉
病变率(%)试验组4015.06ʃ6.353.88ʃ1.1422.83ʃ3.3032.41ʃ8.931.45ʃ0.4755.24ʃ9.2427ʃ18
42ʃ14
78对照组40
6.89ʃ2.47
1.58ʃ0.67
9.67ʃ4.80
12.16ʃ4.591.56ʃ0.9221.83ʃ7.6210ʃ815ʃ841
统计值
t =4.900t =10.087t =13.362t =12.897t =0.342t =17.246t =4.992t =9.908t =13.700P 值
0.000
0.0000.000
0.000
0.548
0.001
0.002
0.005
0.003
2.4 各组指标间相关性分析 临床指标与c F L C 进
行相关性分析,收缩压㊁血肌酐㊁糖化血红蛋白㊁H c y
㊁h s -C R P 与c F L C 呈正相关,e G F R ㊁血红蛋白与c F L C 呈负相关(表2)㊂病理学指标与c F L C 进行相关性分析,随着肾小球硬化比例及肾小管萎缩程度的加重,c F L C 水平逐渐升高㊂D N 肾间质小管病变评分与c F L C 水平呈正相关,
肾间质小管病变较重时,c F L C 水平相对较高,
见表3㊂表2 临床指标与c F L C 的相关性分析
变量R 值
P 值
收缩压 0.3170.010血肌酐 0.4230.000e G F R -0.4780.000血红蛋白-0.5370.000糖化血红蛋白 0.4090.003H c y
0.5590.030h s -C R P 0.2730.000尿蛋白
0.175
0.160
表3 试验组肾脏病理数据与其e G F R 及c F L C 的相关性分析
变量
e G F R
R 值
P 值
c F L C
R 值
P 值
肾小管萎缩度-0.7480.0000.6030.000肾小球硬化率-0.67
0.0000.5370.000肾间质小管病变评分
0.7290.000
0.464
0.000
3 讨 论
C K
D 是人类死亡的重要危险因素之一,
人们一直在研究是否存在一些生物标志物可以预测普通人
群及C K D 人群心血管事件的发生风险[8]
㊂人们一
直致力于找到一种能在疾病早期即可预测C V D 风险的指标,从而采取更积极的措施来降低事件的发生率,从而降低人群病死率㊂C 反应蛋白(C R P )是在检测中较为常用的指标,作为机体急性反应时相的标志
物,是评价普通人群及C K D 患者炎症反应的一个可
靠指标[
9-11
]㊂现有的超敏检测技术可以检测人体内低浓度的C R P ,即h s -C R P ,它可以作为冠脉事件的预测指标[12],当血浓度h s -C R P >3m g /L 时,其可以作为其冠脉事件风险的标志[
13]
㊂一项研究2型糖尿病患者F L C 与其C V D 风险的相关研究指出[1
4]
,㊃
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F L C在预测C V D风险方面比C P R更可靠,且在经胰岛素应用史㊁他汀类及血管紧张素转化酶抑制剂(A C E I)类药物应用史矫正后,c F L C仍有统计学意义㊂其他涉及C R P及F L C的研究显示,F L C比C R P的关联性更强㊂研究发现可以将F L C作为一系列死亡危险因素的生物标志物[15]㊂本研究证实D N患者比其他类型C K D患者的c F L C和收缩压水平高,c F L C与h s-C R P㊁收缩压之间存在线性相关, F L C可能可以作为D N患者C V D风险的预测指标㊂
H c y是甲硫氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸,目前被认为是动脉粥样硬化及血栓性疾病等心脑血管疾病的独立危险因素[16]㊂作为心血管病变的独立危险因素,H c y可能也参与了C K D患者的心血管病变[17-18]㊂肾脏是H c y合成及代谢的一个主要场所㊂肾小球滤过率减少或者肾小管上皮细胞代谢障碍会对血液中的H c y的浓度会产生一定影响㊂研究表明,H c y水平的升高和e G F R下降密切相关,因此H c y被认为是C K D患者病情进展的独立危险因素[19]㊂过高的h s-C R P及H c y均与C K D的高风险相关,有可能成为成年C K D患者风险的有效评估指标[20]㊂本研究结果显示,随着H c y水平的升高, c F L C水平升高,e G F R水平下降㊂
C K D患者肾功能损伤的程度与肾小球病变程度有关,但是与间质小管损伤程度相关性更好[21]㊂这是因为间质小管损伤的程度与蛋白尿的水平是相关的㊂在超负荷蛋白的肾病综合征状态下,间质小管病变是标志性损伤[22]㊂Z o j a等[23]研究发现,蛋白尿对近端肾小管上皮细胞(p r o x i m a lt u b u l a re p i t h e l i a l c e l l,P T E C)有促炎及促纤维化的作用㊂当F L C不能完全被肾小管重吸收时,长时间则会造成小管间质的损伤㊂F L C s在P T E C内吞后,经一系列作用,再次进入血液循环,诱导白细胞介素(I L)6㊁I L-8及单核细胞趋化因子1(M C P-1)等炎症因子的释放,促进间质纤维化㊂F L C s还可促进上皮细胞表型转换为肌成纤维细胞㊂F L C s进入上皮细胞的同时,会促进细胞内过氧化氢(h y d r o g e n p e r o x i d e,H2O2)的生成及靶向攻击,进一步诱导核因子(N F)κB成为激活状态,促进炎症因子的表达,进而释放入血㊂炎症细胞的聚集,促进了间质纤维化的进展㊂同时当小管上皮细胞暴露于一定浓度的轻链环境中时,某些炎症因子,如M C P㊁I L㊁α平滑肌肌动蛋白(α-S MA)㊁转化生长因子(T G F)等会促进上皮细胞间充质转化,促进间质纤维化的发生[24]㊂这些反应是蛋白尿(包括
D N)患者间质小管损伤及肾脏功能衰竭的关键因素㊂肾小球病变一直被认为是D N最主要的特征,但肾小管萎缩与间质纤维化也参与了疾病的进展,且与肾功能下降密切相关[25]㊂多项研究结果表明,间质纤维化的程度与肾小球球性废弃比例一样,均与高血压㊁蛋白尿相关,并与G F R呈负相关㊂本研究的结果也支持上述观点㊂小管间质损伤主要是通过其炎症因子的分泌及细胞骨架蛋白的改变造成肾脏损伤[26]㊂D N的肾间质组织中主要是单核细胞㊁巨噬细胞㊁肥大细胞及T细胞浸润㊂这些细胞与作用于血管的肽类物质及生长因子紧密结合,造成局部组织损伤㊂肾小管间质的病变可能在肾功能不全患者进展至
E S R D中占据更主要的决定作用㊂本研究结果提示c
F L C与间质小管病变及小球硬化比例之间存在相关性,故推测其可以用于评价D N肾脏病情,对于D N预后的评估提供更可靠地依据㊂
综上所述,D N血清游离轻链与h s-C R P㊁H c y呈正相关,与e G F R呈负相关,可能可以作为预测D N 患者死亡风险,尤其是预测C V D风险的指标㊂血清游离轻链与其肾间质小管病变程度呈正相关,可以作为D N患者疾病进展的评估指标㊂本试验为横断面研究且样本量较小,需要进一步随访,前瞻观察患者病情进展及并发症情况来支持实验结论㊂
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收稿日期:2016-10-26编辑:张卫国
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