GIST诊治现状
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导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤。
C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因 突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反 应的最佳预测指标
GIST的临床表现
通常无症状，偶然发现 体征/症状与肿瘤的位置和大小相关
可触及的腹部肿块(38%),胃肠道出血(30%),不明胃肠道 疼痛或不适(40%) 贫血 食欲减退，体重减轻，恶心，乏力和其他胃肠道主诉 急性腹膜内出血或穿孔
临床特点
发病年龄: 平均约40-80岁
症状:非特异性
腹痛 (20－50%)
消化道出血 (20－50%)
消化道梗阻 (10%) 许多间质瘤是没有症状的 (20%)
小肠GIST的恶性度超过胃GIST
原发部位
食道 < 5% 胃: 65 % 小肠: 25% 大肠: 5-15% 网膜,肠系膜: < 5%
食管 2% 结/直肠 5%
其他（肠系膜， 腹膜后） 8%
小肠 25% 胃 65%
转移部位
肝: 腹膜: 肺、骨: 淋巴结:
54 - 65 % 20 - 21 % 2-6 % 罕见
原发GIST
肿 瘤 胃粘膜
中度高度风险原发GIST的大体病理学特征
Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.
1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.
GIST的诊断
1、辅助检查：消化道内镜、CT、MRI、PET-CT等 2、确诊：GIST的确诊依靠病理表现和免疫组织化
GIST的综合治疗
GIST Gastrointestinal stromal tumors 胃肠道间质瘤
胃肠间质瘤
胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：是一 组来自胃肠间质组织的恶性肿瘤 , 与消化道上皮性肿瘤 相比 , 间质肿瘤占比例很少 , 但在消化道间叶性肿瘤中 , GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。 这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动，镜下为梭 形细胞或类上皮细胞，并且大部分（90-95％）表达KIT 受体酪氨酸激酶（CD117） 全球发病率大概为 14.5 例 /100万人，患病率 129 例 /100 万 人
面临的问题
尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好 耐受性， 但仍有20%的患者对伊马替尼原发耐药 。而继发耐药出现于用药1年后，主要是由于C-kit 或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因扩增或靶 点酪氨酸激酶表达缺失等原因。
患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治 疗G IST 一个棘手的问题。
伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是6个月左
右 治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出 现时，应及时切除肿瘤 术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复 术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗
伊马替尼辅助治疗理论依据
GIST患者原发肿瘤切除（尤其是高危GIST患者）后复发率 高1,2 伊马替尼在晚期GIST中证实其高效、低毒、服用方便2 伊马替尼辅助治疗研究1
总体有67%的GIST患者会复发或转移
20-30％在初次诊断时即已转移，
5年生存率大约50%
Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 –59
伊马替尼(Imatinib)
结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，属小分子化合物。 机理：选择性酪氨酸激酶抑制剂。 抑制BCR-ABL治疗CML。 抑制KIT治疗GIST,使KIT激酶失活，抑制细胞生 长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生长因子受体)，GIST有 PDGFRA突变者有效。 生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治 疗血药浓度。
ACOSOG，美国外科医师协会肿瘤学研究组；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；IM，伊马替尼；SSG，斯堪的纳维 亚肉瘤协作组。 1. Eisenberg BL et al. Ann Surg Oncol. 2004;11:465–475. 2. Eisenberg BL et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869–874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097–1104.
所有GIST都表现为恶性行为，只有 <1cm的GIST，根据临床病理特征，可 以定为良性。
Miettinen M, El-Rifai WE, Leslie HS, et al. Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol. 2002;33:478–483.
复发或转移GIST
位于腹膜的转移性GIST（术中）
Image reproduced with permission of C. Corless. MD. PhD.
发生于胃的GIST
发生于小肠的GIST
GIST的发病机制
原癌基因C-kit功能突变及PDGFRA（血小板源性生长因子
受体）的突变，使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增 殖 和存活被阻断
激酶区
P ATP PPP
伊马替尼
表达
1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314. 2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.
学。
组织学上构成GIST细胞主要有两种形态，梭形细胞和 上皮样细胞。 GIST最具特征性的免疫标志物为CD117，是原癌基因
C-kit的表达产物,其阳性率可达98%~100%，其次还有
CD34等。
GIST的诊断标准
肿瘤位于胃肠道或胃肠道外腹腔内(网膜、肠系膜 、腹膜后)。
病理形态有梭形或上皮样细胞特征。 CD117(＋). 以上三项均符合者可确诊。
替尼治疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果显示, 接受舒尼替尼治疗的G IST患 者的肿瘤缓解、肿瘤控制率和中位疾病进展时间均
优于对照组, 显示舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药
的GIST 患者的二线治疗用药。
复发或转移GIST患者的 治疗原则
复发或转移GIST患者的治疗原则
原发疾病 复发疾病
GIST的外科治疗
首次完整切除肿瘤是提高疗效的关键, 完整与否直 接与预后相关。
“完整”的概念, 一般认为至少应距肿瘤边缘2cm以
上, 单纯剜出或局部切除是不够的, 如有周围组织
及脏器受累应一并切除, 5 年生存率可达65.2%。
GIST的治疗策略
GIST治疗
手术？
放、化疗
分子靶向药物？
放射治疗不敏感，RR＜5%. 传统全身化疗：无效或RR＜10%， 未延长OS.
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.
伊马替尼术前治疗
适应证：
不能手术切除的局限性GIST 可能难以获得阴性切缘 可能需要多脏器联合切除 术后发生并发症风险高
估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）
IM术前治疗的手术时机
极低
低 中
<2.0
2.1-5.0 2.1-5.0 5.1-10.0 任意 >10 任意 >5 2.1-5.0
≤5
≤5 >5 ≤5 任意 任意 >10 >5 >5
任意部位
任意部位 胃 胃 肿瘤破裂 任意部位 任意部位 任意部位 非胃
高
5.1-10.0
≤5
非胃
GIST的治疗策略
GIST的治疗情况
GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一 治疗上经历了
舒尼替尼
舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这 一难题。 舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可 以通过抑制KIT、血小板衍生生长因子受体、血管 内皮生长因子受体、集落刺激因子1受体等信号转 导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。
舒尼替尼的临床研究
在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼
未转移
转移性 或不可切除的
伊马替尼 缓解 或疾病稳定 手术？？
临床试验： 伊马替尼+Nilotinib 伊马替尼+RAD001 伊马替尼+PKC412
手术
？手术后 伊马替尼（辅助）
进展 Sunitinib或手 术或其他疗法
临床试验： Nilotinib
Adapted from van der Zwan SM et al. Cancer. 2005;104:1781-1788 National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.Soft tissue sarcoma. V.2.2007.
132938手术在晚期gist治疗中的应用nccn2010v2首次总结了gist的手术原则包括原发局限的gist和复发转移gist的切除问题仅建议系统治疗下局限性进展的病例以及局限进展期患者经过术前im治疗降期后的病例适用手术手术在晚期gist治疗中的应用晚期gist靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗目前仍未有循证医学证据支持然而在基于以下推测手术在晚期gist的作用应该得到重视靶向治疗有效或稳定后适时手术切除病灶达到减瘤可能对患者有益靶向治疗下大部分病灶被控制良好仅孤立病灶的进展手术可能延缓伊马替尼的耐药时间延长pfs在某些紧急状况下应及时手术
伊马替尼用法
伊马替尼治疗反应中位时间为12~ 15周, 400 mg /d 。若无毒副反应, 增加至600 mg /d, 不应在早期未观 察到效果即放弃用药; 不应在治疗获益的情况下中 断治疗;进展期患者应连续服用, 无时限限制。 可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹 痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害 、出血等。 伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物 治疗肿瘤的典范。
原发GIST切除≥3cm：ACOSOG Z9001 III期研究3 高危患者：ACOSOG Z9000 II期研究 SSGXVIII/AIO III期研究（IM辅助治疗1年 vs 3年） EORTC 62024 III期研究（IM辅助治疗0年 vs 2年） 正在进行的研究：PERSIST-5 II期研究（单组，IM辅助治疗5年）
GIST的恶性程度评价
GIST潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的GIST 约30%左右的GIST是明确恶性 复发、转移性GIST 明显浸润性生长的GIST 原发局限性GIST术后，常以恶性危险度去评价肿 瘤的复发风险
2008年改良的NIH危险度评估
危险度分级 肿瘤大小（CM） 核分裂数/ 50HPF 原发肿瘤部位
单纯手术治疗 靶向药物治疗 综合治疗
个体化治疗
GIST的治疗策略
肿瘤的综合治疗
放化疗 放化疗？
手术
分子靶向药物？
GIST的外科治疗
外科切除被认为是治疗GIST的最主要手段, 适用于 原发、较局限者。
因为肿瘤起源于间质, 所以转移方式与肉瘤相似, 以局部 浸润和血行转移为主, 血行转移多见于肝和肺, 而淋巴转 移不常见,除非确实有证据表明确有淋巴结转移,否则没有 必要进行常规淋巴结清扫。
恶性GIST传统治疗方法结局
手术切除是关键，但复发转移率高(55%-90%)。 放射治疗不敏感，RR＜5%. 传统全身化疗：无效或RR＜10%，未延长OS.
支持治疗不能控制病情进展。
GIST的治疗策略
GIST治疗
手术？
放化疗？
分子靶向治疗
分子靶向，人类突破
伊马替尼——格列卫 第一个治疗GST
GIST大多数都在3-5年内复发，所以这段时
间对患者要加强监测（定期CT检查），尤其
是中高危患者
GIST中位复发时间为19-25个月（1年半到2
C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因 突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反 应的最佳预测指标
GIST的临床表现
通常无症状，偶然发现 体征/症状与肿瘤的位置和大小相关
可触及的腹部肿块(38%),胃肠道出血(30%),不明胃肠道 疼痛或不适(40%) 贫血 食欲减退，体重减轻，恶心，乏力和其他胃肠道主诉 急性腹膜内出血或穿孔
临床特点
发病年龄: 平均约40-80岁
症状:非特异性
腹痛 (20－50%)
消化道出血 (20－50%)
消化道梗阻 (10%) 许多间质瘤是没有症状的 (20%)
小肠GIST的恶性度超过胃GIST
原发部位
食道 < 5% 胃: 65 % 小肠: 25% 大肠: 5-15% 网膜,肠系膜: < 5%
食管 2% 结/直肠 5%
其他（肠系膜， 腹膜后） 8%
小肠 25% 胃 65%
转移部位
肝: 腹膜: 肺、骨: 淋巴结:
54 - 65 % 20 - 21 % 2-6 % 罕见
原发GIST
肿 瘤 胃粘膜
中度高度风险原发GIST的大体病理学特征
Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.
1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.
GIST的诊断
1、辅助检查：消化道内镜、CT、MRI、PET-CT等 2、确诊：GIST的确诊依靠病理表现和免疫组织化
GIST的综合治疗
GIST Gastrointestinal stromal tumors 胃肠道间质瘤
胃肠间质瘤
胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：是一 组来自胃肠间质组织的恶性肿瘤 , 与消化道上皮性肿瘤 相比 , 间质肿瘤占比例很少 , 但在消化道间叶性肿瘤中 , GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。 这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动，镜下为梭 形细胞或类上皮细胞，并且大部分（90-95％）表达KIT 受体酪氨酸激酶（CD117） 全球发病率大概为 14.5 例 /100万人，患病率 129 例 /100 万 人
面临的问题
尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好 耐受性， 但仍有20%的患者对伊马替尼原发耐药 。而继发耐药出现于用药1年后，主要是由于C-kit 或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因扩增或靶 点酪氨酸激酶表达缺失等原因。
患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治 疗G IST 一个棘手的问题。
伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是6个月左
右 治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出 现时，应及时切除肿瘤 术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复 术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗
伊马替尼辅助治疗理论依据
GIST患者原发肿瘤切除（尤其是高危GIST患者）后复发率 高1,2 伊马替尼在晚期GIST中证实其高效、低毒、服用方便2 伊马替尼辅助治疗研究1
总体有67%的GIST患者会复发或转移
20-30％在初次诊断时即已转移，
5年生存率大约50%
Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 –59
伊马替尼(Imatinib)
结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，属小分子化合物。 机理：选择性酪氨酸激酶抑制剂。 抑制BCR-ABL治疗CML。 抑制KIT治疗GIST,使KIT激酶失活，抑制细胞生 长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生长因子受体)，GIST有 PDGFRA突变者有效。 生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治 疗血药浓度。
ACOSOG，美国外科医师协会肿瘤学研究组；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；IM，伊马替尼；SSG，斯堪的纳维 亚肉瘤协作组。 1. Eisenberg BL et al. Ann Surg Oncol. 2004;11:465–475. 2. Eisenberg BL et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869–874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097–1104.
所有GIST都表现为恶性行为，只有 <1cm的GIST，根据临床病理特征，可 以定为良性。
Miettinen M, El-Rifai WE, Leslie HS, et al. Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol. 2002;33:478–483.
复发或转移GIST
位于腹膜的转移性GIST（术中）
Image reproduced with permission of C. Corless. MD. PhD.
发生于胃的GIST
发生于小肠的GIST
GIST的发病机制
原癌基因C-kit功能突变及PDGFRA（血小板源性生长因子
受体）的突变，使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增 殖 和存活被阻断
激酶区
P ATP PPP
伊马替尼
表达
1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314. 2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.
学。
组织学上构成GIST细胞主要有两种形态，梭形细胞和 上皮样细胞。 GIST最具特征性的免疫标志物为CD117，是原癌基因
C-kit的表达产物,其阳性率可达98%~100%，其次还有
CD34等。
GIST的诊断标准
肿瘤位于胃肠道或胃肠道外腹腔内(网膜、肠系膜 、腹膜后)。
病理形态有梭形或上皮样细胞特征。 CD117(＋). 以上三项均符合者可确诊。
替尼治疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果显示, 接受舒尼替尼治疗的G IST患 者的肿瘤缓解、肿瘤控制率和中位疾病进展时间均
优于对照组, 显示舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药
的GIST 患者的二线治疗用药。
复发或转移GIST患者的 治疗原则
复发或转移GIST患者的治疗原则
原发疾病 复发疾病
GIST的外科治疗
首次完整切除肿瘤是提高疗效的关键, 完整与否直 接与预后相关。
“完整”的概念, 一般认为至少应距肿瘤边缘2cm以
上, 单纯剜出或局部切除是不够的, 如有周围组织
及脏器受累应一并切除, 5 年生存率可达65.2%。
GIST的治疗策略
GIST治疗
手术？
放、化疗
分子靶向药物？
放射治疗不敏感，RR＜5%. 传统全身化疗：无效或RR＜10%， 未延长OS.
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.
伊马替尼术前治疗
适应证：
不能手术切除的局限性GIST 可能难以获得阴性切缘 可能需要多脏器联合切除 术后发生并发症风险高
估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）
IM术前治疗的手术时机
极低
低 中
<2.0
2.1-5.0 2.1-5.0 5.1-10.0 任意 >10 任意 >5 2.1-5.0
≤5
≤5 >5 ≤5 任意 任意 >10 >5 >5
任意部位
任意部位 胃 胃 肿瘤破裂 任意部位 任意部位 任意部位 非胃
高
5.1-10.0
≤5
非胃
GIST的治疗策略
GIST的治疗情况
GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一 治疗上经历了
舒尼替尼
舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这 一难题。 舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可 以通过抑制KIT、血小板衍生生长因子受体、血管 内皮生长因子受体、集落刺激因子1受体等信号转 导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。
舒尼替尼的临床研究
在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼
未转移
转移性 或不可切除的
伊马替尼 缓解 或疾病稳定 手术？？
临床试验： 伊马替尼+Nilotinib 伊马替尼+RAD001 伊马替尼+PKC412
手术
？手术后 伊马替尼（辅助）
进展 Sunitinib或手 术或其他疗法
临床试验： Nilotinib
Adapted from van der Zwan SM et al. Cancer. 2005;104:1781-1788 National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.Soft tissue sarcoma. V.2.2007.
132938手术在晚期gist治疗中的应用nccn2010v2首次总结了gist的手术原则包括原发局限的gist和复发转移gist的切除问题仅建议系统治疗下局限性进展的病例以及局限进展期患者经过术前im治疗降期后的病例适用手术手术在晚期gist治疗中的应用晚期gist靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗目前仍未有循证医学证据支持然而在基于以下推测手术在晚期gist的作用应该得到重视靶向治疗有效或稳定后适时手术切除病灶达到减瘤可能对患者有益靶向治疗下大部分病灶被控制良好仅孤立病灶的进展手术可能延缓伊马替尼的耐药时间延长pfs在某些紧急状况下应及时手术
伊马替尼用法
伊马替尼治疗反应中位时间为12~ 15周, 400 mg /d 。若无毒副反应, 增加至600 mg /d, 不应在早期未观 察到效果即放弃用药; 不应在治疗获益的情况下中 断治疗;进展期患者应连续服用, 无时限限制。 可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹 痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害 、出血等。 伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物 治疗肿瘤的典范。
原发GIST切除≥3cm：ACOSOG Z9001 III期研究3 高危患者：ACOSOG Z9000 II期研究 SSGXVIII/AIO III期研究（IM辅助治疗1年 vs 3年） EORTC 62024 III期研究（IM辅助治疗0年 vs 2年） 正在进行的研究：PERSIST-5 II期研究（单组，IM辅助治疗5年）
GIST的恶性程度评价
GIST潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的GIST 约30%左右的GIST是明确恶性 复发、转移性GIST 明显浸润性生长的GIST 原发局限性GIST术后，常以恶性危险度去评价肿 瘤的复发风险
2008年改良的NIH危险度评估
危险度分级 肿瘤大小（CM） 核分裂数/ 50HPF 原发肿瘤部位
单纯手术治疗 靶向药物治疗 综合治疗
个体化治疗
GIST的治疗策略
肿瘤的综合治疗
放化疗 放化疗？
手术
分子靶向药物？
GIST的外科治疗
外科切除被认为是治疗GIST的最主要手段, 适用于 原发、较局限者。
因为肿瘤起源于间质, 所以转移方式与肉瘤相似, 以局部 浸润和血行转移为主, 血行转移多见于肝和肺, 而淋巴转 移不常见,除非确实有证据表明确有淋巴结转移,否则没有 必要进行常规淋巴结清扫。
恶性GIST传统治疗方法结局
手术切除是关键，但复发转移率高(55%-90%)。 放射治疗不敏感，RR＜5%. 传统全身化疗：无效或RR＜10%，未延长OS.
支持治疗不能控制病情进展。
GIST的治疗策略
GIST治疗
手术？
放化疗？
分子靶向治疗
分子靶向，人类突破
伊马替尼——格列卫 第一个治疗GST
GIST大多数都在3-5年内复发，所以这段时
间对患者要加强监测（定期CT检查），尤其
是中高危患者
GIST中位复发时间为19-25个月（1年半到2