药品生产及质量变更控制管理规程

变更控制管理规程
一、目的：建立变更控制程序管理文件，明确变更的申请、评估、批准、通知、实施及跟踪、验证的过程，使任何符合本规程的变更都在受控状态，便于产品质量追溯，确保产品的质量和安全。

二、范围
2.1本规程适用于与药品生产及质量有关的所有变更，内容包括但不限于以下内容。

2.1.1新产品的上市。

指新品种、新剂量的产品或新包装规格的产品上市。

2.1.2现有产品的撤市。

将现有产品品种、现有规格的产品或现有包装规格的产品从市场上撤回。

2.1.3厂房的变更。

包括厂房设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等生产环境的变更。

2.1.4设备、设施、公用系统的变更。

包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空调机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备，贮水设施材质、纯化水管路及用水点的改变，净化空调系统空调过滤器
型号改变，高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和报废），直接接触药品容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。

2.1.5检验方法的变更包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照品配制方法的变化，检验仪器型号的改变等。

在法定的检验方法（如药典检验方法）变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的检验方法。

2.1.6质量标准的变更。

包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变或稳定性方案的改变，中间产品项目监控点的改变等。

在法定标准（如药典中的质量标准）变更后，按照内部备案流程在企业内部落实变更后的质量标准。

2.1.7在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。

2.1.8生产工艺、处方的变更。

包括辅料品种或数量（数量范围）、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整、药材炮制方法的改变等。

批记录、操作规程的变更。

根据《药品注册管理办法》及其他相关规定，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。

经药品监督管理部门批准后（取得批件后），在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产工艺。

2.1.9物料供应商的变更。

包括中药饮片的生产商以及其他原药材、辅料和包装材料的供应商、生产地点或供应途径的变更。

2.1.10直接接触药品的包装材料的变更。

根据《药品注册管理办法》，该类变更需要由药品监管部门批准。

2.1.11其他可能影响产品质量的变更。

包括使用于直接接触药品的设备、工器具、
手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变、消毒方法的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，包装规格的变更，产品外观的变化等。

2.2本规程不适用于以下内容的变更
质量保证体系等同或升级的变化；一些计划如验证主计划的变化；等同替换：如相同功能部件的更换；仪器、设备原厂原型号备件的更换；一些软件版本的更新；程序或文件模板的变更。

2.3本规程同样适用于临时性变更。

对于临时性变更，简述如下：
为纠正偏差或其它特殊原因引起的变更（变更只对一段时间或若干批次有效），各部门主管以上人员有权在其所负责的领域内有限度地实施临时性变更，并应有相应记录。

临时变更如计划性变更一样需经评审及批准，如最终评估认为该临时性变更对产品质量无负面影响，方可放行所涉及批次的产品，必要时应在销售之前通知客户，符合与客户之间质量协议的要求。

临时性变更时限不超过120天，其它规定需参见相应的规程，例如《偏差处理程序》。

三、职责
3.1变更申请人：起草与收集变更支持性材料，填写《变更审批表》的第一部分；向QA递交变更申请（须经部门负责人确认）；在项目负责人和相关技术人员的指导下对变更相关的质量、法规、商业、财务等方面的影响进行评估；实施相应的变更。

3.2 部门负责人或项目负责人：对相应变更负责；审阅与确认变更申请；对变更评审组陈述变更理由；参加讨论与确定变更相关内容及措施；负责变更项目的实施。

3.3质量保证（QA）
3.3.1产品或体系分管人：接收变更申请表及相关材料；对变更申请表中填写内容进行审核和确认，确保符合要求；评估判定变更级别及涉及的相关部门，填写QA初审意见；起草变更的相关内容及措施；跟踪变更实施情况；填写《变更控制通知单》，并及时解答客户反馈的相关问题。

3.3.2变更体系负责人（QA主管）：接收与汇总变更审批表及相关材料；审核并确认QA初审意见，包括变更级别及涉及的相关部门；按要求授予变更控制号；负责批准Ⅰ类变更；负责组织变更评审会议；负责汇总各部门审核意见，确定变更相关内容及措施；督促变更的实施；负责传达与沟通变更相关信息给相关部门；跟踪变更项目的实施及关闭，协调各相关项目按要求日期完成；管理变更相关文件并按要求归档。

3.3.3质量受权人：负责批准Ⅱ类变更。

3.3.4质量负责人：负责批准Ⅲ类、Ⅳ类变更。

3.4变更控制小组：变更控制小组成员根据各自负责领域的职能对变更进行审核与评估，确认变更的影响因素，确保各项变更符合GMP规范要求；讨论与确定变更相关内容、措施及其责任人、预期完成的期限；得出评审结论，包括是否需要通知客户、是否涉及药政、是否涉及环境、职业健康、安全（EHS）管理等。

3.5办公室：负责对安全/环境/健康相关的影响进行评估，确认变更与EHS方面的相关性，并提供EHS相关的变更编号（若涉及）。

3.6 药事注册人员：负责评估该变更是否影响药政报批；负责更新药政报批文件，根据相关的药政法规要求和变更级别向相应官方申请备案或批准；及时将官方审批结果通知
质量管理部。

3.7变更涉及的相关部门：各部门有责任为变更申请部门提供支持文件；在变更讨论时充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意见。

积极配合、支持变更的实施。

3.8厂长：负责对企业业务有重大影响的变更进行最终审批，如：重大改造，扩建，设备投资，生产场地变更等。

四、依据
《药品生产质量管理规范》（2010年修订）。

《药品注册管理办法》（局令第28号）（2007年）
《中药、天然药物新药研究技术指导原则》（2006年版）
《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》
ICH Q10
ICH Q7A
五、规程
5.1术语
5.1.1变更：任何对己确定的产品、工艺、工艺环境（或场所）、物料、设施、设备、标准、检验方法、GMP文件、计算机系统等各项内容的修改行为；它有可能定性或定量地影响产品组成、质量、外观、功能或稳定性。

变更通常是计划性的，批准后将长期实施。

5.1.2临时性变更：指仅适用于某一段时间或某几批产品的变更；临时性变更通常发生在当遇到非预期的偏差时所采取的应急措施或纠偏措施；临时性变更同样需要申请、评
估和批准。

5.1.3永久性变更，经证明确定不会影响产品质量的变更。

变更执行后将一直保持到新的变更批准。

5.1.4变更控制：变更控制是指产品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发生变化，对这些变化在产品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相应措施，从而确保产品的质量和法规的符合性。

5.1.5变更申请人：变更申请的提出人，任何岗位人员均可对现有的产品或系统提出改进的变更申请。

5.1.6项目负责人：通常为变更发生部门负责人，项目负责人必须熟悉变更的产品和制造工艺或需变更的系统。

对于复杂的变更，最好指派一个不同于申请人的项目负责人。

5.1.7变更控制小组
变更控制小组是变更的专业评审组织，负责对各级变更的审批。

该小组由以下人员或授权人组成：质量负责人、QA负责人、生产负责人、QC负责人、设备负责人、物料负责人、药政注册负责人、销售负责人、EHS负责人。

质量负责人为变更控制小组组长。

5.2变更分类
根据变更对生产工艺和产品质量（包括半成品）的影响程度以及变更是否影响注册等，将变更分为Ⅰ类（微小变更）、Ⅱ类（次要变更）、Ⅲ类（中度变更）、Ⅳ类（重大变更）；其中Ⅰ类、Ⅱ类为次要变更，Ⅲ类、Ⅳ类为主要变更。

依据变更时限要求，将变更分为临时性变更和永久性变更两种。

5.2.1Ⅰ类（微小变更）
指不涉及注册，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，由企业自已控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准而直接进行的变更，微小变更主要包括但不限于以下内容：
5.2.1.1组织结构整合、优化、重组和相关负责人的变更；
5.2.1.2文件记录的变更（按文件管理规程执行）；
5.2.1.3生产设备非关键零部件的变更；
5.2.1.4不影响药品质量的包装材料（如打包带）的供应商的改变；
5.2.1.5生产用容器规格的改变；
5.2.1.6分析方法及实验过程的微小变动；
5.2.1.7成品制造增加新的中控检测和限度，或提高中控检测限度（非生产过程异常引起）；
5.2.1.8生产工艺微小变化，如缩小参数限度范围；
5.2.1.9取消或减少物料复验期；
5.2.1.10改变物料或产品贮存条件至更为严格；
5.2.1.11产品外包装的更改；
5.2.1.12其它评估认为不影响产品质量的微小变更。

5.2.2Ⅱ类（次要变更）
指变更范围对产品质量影响甚微，可用验证结果支持或确认，不需要经过药品监督管
理部门备案或批准而直接进行的变更，次要变更主要包括但不限于以下内容：
5.2.1.1生产工艺过程关键监控点的变更；
5.2.1.2中间产品检验标准或方法的变更；
5.2.1.3实验室样品常规处理方法的变更；
5.2.1.4试剂或培养基的变更；
5.2.1.5物料平衡的变更；
5.2.1.6在生产条件允许的情况下，生产批量的变更；
5.2.1.7设备清洗方法的更改；
5.2.1.8关键原辅料供应商的改变（工艺保持不变）；
5.2.1.9删除成品制造中不重要的中控检测和限度（非生产过程异常引起）；
5.2.1.10删除成品/原辅料/中间产品一个不重要的质量标准参数，或删除中间产品/试剂检测程序；
5.2.1.11因法规更新而照做的更改，如药典方法的更新；
5.2.1.12增加原辅料/中间产品标准；
5.2.1.13中间产品储存期或贮存条件的更改；
5.2.1.14成品有效期或贮存条件变更（已完成稳定性实验，变动不是生产异常或稳定性实验出现问题引起）；
5.2.1.15GMP相关的厂房设施、公用设施布局的改变；
5.2.1.16GMP相关的计算机系统的改变；
5.2.1.17其他评估认为对产品质量无重大影响的次要变更。

5.2.3Ⅲ类（中度变更）
需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。

这类变更需要根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，中度变更主要包括但不限于下述内容：
5.2.3.1质量标准的变更；
5.2.3.2印刷类包装材料样式或规格的变更；
5.2.3.3非关键工艺条件和参数的变更；
5.2.3.4设备布局和新增设备的变更；
5.2.3.5标签及包装标识的变更；
5.2.3.6产品外包材的变更；
5.2.3.7产品仓储条件及运送方法的变更；
5.2.3.8局部厂房或生产地址的变更；
5.2.3.9物料质量标准中新增检验参数、检验项目、检验方法的变更；
5.2.3.10生产工艺没有根本性改变情况下生产设备的变更；
5.2.3.11变更直接接触药品的包装材料和容器；
5.2.3.12企业负责人、质量负责人、生产负责人、质量受权人的变更。

5.2.4Ⅳ类（重大变更）
对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

这类变更必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准，重大变更主要包括但不限于下述内容：
5.2.4.1生产工艺、原辅料成份、配比的变更；
5.2.4.2关键生产设备或设施的改型；
5.2.4.3 成品内包材的变更；
5.2.4.4关键工艺条件或参数的变更；
5.2.4.5产品质量标准的变更；
5.2.4.6产品有效期的变更；
5.2.4.7关键物料、中间产品、成品的分析方法做出重大的增补、删除或修改。

5.3变更要求
5.3.1生产变更要求
5.3.1.1物料变更要求
5.3.1.2工艺变更要求
5.3.1.3批量变更要求
5.3.1.4生产中控检测项目或限度变更要求
5.3.2质量标准变更要求
5.3.2.1检测项目、限度变更要求
5.3.2.2检测程序/方法变更
5.3.3设备变更要求
5.3.4厂房设施变更要求
5.3.5公用系统变更要求
5.3.6包装变更要求
5.3.7成品有效期和/或贮存条件变更要求
5.3.8 5.3.1至5.3.7中各种不同适用范围的变更，其各自的变更情况，及其要求，为变更的指南性管理要求，每个变更需结合具体情况由变更评估小组风险评估、制定相应要求，可参考也可不拘泥于以上要求，但需有必要的理由。

5.4变更程序
5.4.1变更申请的起草与提交
变更申请人与产品或系统所在部门负责人详细讨论变更方案取得一致意见后，填写变更申请《变更审批表》第一部分，向QA递交变更申请及其支持性材料。

填写的内容包括：变更项目和变更项目所在部门或事项、变更申请人和项目负责人姓名、申请日期和计划实施日期、变更类型、现状描述、变更方案以及变更支持文件（必要时应附图纸或可行性报告）、变更的原因，如企业要求、成本降低、法规要求、质量改进等、质量风险预测；申请人申请变更时应充分考虑变更的审批流程及相关客户通知的过程。

对于重要的变更申请，应在计划实施日期的2个月前提出，若因特殊原因，申请人可建议适当的加快内部审批过程。

5.4.2 变更申请的初步审核：
5.4.2.1 QA收到变更申请后，自递交申请的五个工作日之内，QA组织相关分管人员成立初审小组，完成对变更申请的初步审核，确保变更申请表中各所需填写内容符合要求，包括签名及日期；核查变更申请内容，评估变更的可行性。

5.4.2.2 QA初审小组根据变更的性质判定变更的级别(级别判定按照《变更分级规定》)及涉及的相关部门，由QA填写初审意见《变更审批表》第二部分；对于明显不够合理的或不符合变更定义的变更申请，则可拒绝或要求对变更文件进行补充，但须在QA初审意见栏中给出书面的原因，并通知项目负责人。

5.4.2.3初审后交QA变更体系负责人进行确认。

确认无误后，由QA授予变更控制号。

当初审为Ⅰ类变更时，QA需确认Ⅰ类变更需要采取的措施，填写在《变更控制审批、实施表》第二部分，然后由QA变更体系负责人确认变更即可，不再进行后续评估。

当初审为Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类变更时，QA变更体系负责人确认无误后递交变更小组进入下一步审批。

变更控制号编制规则：质量管理部QA接到上述《变更审批表》后首先进行编号，以便追踪。

偏差按以下方法进行编号：
格式：
流水号（如：001）
年份（如：2011）
偏差发生部门代号(如：QC)
变更发生部门代号：
检验：QC 质保：QA 前处理车间：CL 提取车间:TQ 制剂车间：ZJ 工程部: GC 物料供应部: WL 包装车间BZ 化验室：HY
5.4.3变更小组评审：
5.4.3.1变更控制小组成员在其负责和专长的领域对变更进行评价，确保变更不会对产品质量（如性状、含量等质量指标、药效和安全）或控制产品质量的质量体系产生不良影响，并对变更进行影响评估及风险分析。

5.4.3.1.1影响评估
●对产品质量的影响：(包括质量标准、检验方法及方法验证、稳定性研究、生物等效性研究、小规模和/或试验批生产、工艺验证、其他等)。

●对法规的影响：（包括对注册的影响；对GMP认证的影响等）。

●对其它系统的影响：（包括标签和包装；计算机系统；培训系统；文件系统；质量协议；通用工程系统；物料管理、其他等）。

●安全、健康和环境影响（EHS）。

5.4.3.1.2风险和收益评估
●评估执行或不执行变更的风险比较。

●除了对其他系统或产品的影响之外，执行实施方案的风险。

●与执行方案相关的资源问题。

●执行方案的总成本，包括购买材料、资源、人工等。

●必要时，估计财务收益。

5.4.3.2如果发现问题，审核人员可与变更申请部门、项目负责人协商调整变更方案或实施计划。

如有必要，审核人员应出具一份书面的审核报告。

评审期间变更方案或实施计划发生调整，变更控制小组应及时通知变更评审人员更新手头的资料。

如果项目负责人的“答辩”，完全解决了变更审核人员的问题（即使是通过调整变更方案的方式取得），则不必另外再写变更审核的书面报告。

如果有无法解决或不能完全妥善解决的问题，变更小组人员应在书面报告中对该变更的负面影响进行预期风险评估。

5.4.3.3 由QA相关人员判断或与质量管理部门沟通确认变更是否涉及药政注册，如有须取得药事注册人员意见。

5.4.3.4 QA变更体系负责人根据需要组织召开变更评审会议，组织讨论每位成员的审核意见，综合各部门意见，确定变更相关内容、措施及其责任人、预期完成的期限，完成《变更审批表》第三部分。

5.4.3.5 变更控制小组终审得到一致意见后，各成员在《变更审批表》中签署意见，确认变更实施计划、最终评审结论以及是否需要通知客户或官方。

5.4.4 变更申请审核和评估指导：
5.4.4.1若为工艺路线发生变更，药事注册人员应首先对专利、法规方面的符合性进行审查，再进行变更审核。

5.4.4.2 变更审核需要考虑的内容，如果适用应包括、但不限于下面这些：
人员：需对人员进行培训？
文件：影响文件的范围，需对哪些文件进行更新？
实验室设备：需要新增设备？新增设备是否需作验证/校验？
分析：影响方法的开发/验证/确认？影响批次的整体考察？
体系/质量：需要进行验证/稳定性研究？影响产品的有效期？
供应商：是否影响供应商？需要书面通知供应商？需要新的或升级质量协议？
市场：需要书面通知客户？需要客户批准？
物流：需要告知购买/配送？影响库存/订单？
法规：是否与法规文件有冲突？需要在政府机关备案？需等待批准后才能实施？
安全/环境/健康：参见相关变更管理规定。

5.4.5 变更申请的批准：
5.4.5.1变更控制小组成员签署完成后，将变更申请递交质量管理部门负责人审核；Ⅰ类变更由QA变更体系负责人审批；Ⅱ类变更由质量受权人最终审批；Ⅲ类、Ⅳ类变更由质量负责人最终审批。

5.4.5.2对企业业务有重大影响的变更则继续交厂长进行最终审批，如：重大改造，扩建，设备投资等。

5.4.5.3变更申请评审和批准的全过程应在申请人递交变更申请的15个工作日之内完成，并做出是否批准的决定。

5.5 变更的通知和变更计划的实施：
5.5.1需通知客户的变更：重大变更（对产品质量有潜在影响的变更）及产品外观、包装规格、标签说明书变更、客户质量协议有要求通知的变更或其他变更小组评估需要通知的变更。

5.5.2重大的变更应在变更计划实施前或有产品的基本验证数据时（如有验证批的质量对比数据或三个月以上稳定性数据，具体由变更控制小组根据各产品的具体情况评定，至少应在变更生产的产品销售给客户前通知）通知相关的客户或代理商。

5.5.3变更申请被批准后，对于需要通知客户的变更，由QA人员填写《变更通知单》，QA负责人审核确认《变更通知单》的内容，由销售部负责人在五个工作日内通知相关客户或代理商（由代理商来负责与客户联络的，只需通知代理商，由代理商通知客户）。

5.5.4代理商或客户在收到通知后的十个工作日内应反馈意见，若在指定期限内无反馈，将认为默认本厂的决定。

5.5.5相关变更通知及收到的回执文件应交QA，与其它变更文件一并存档。

5.5.6若因某种原因造成变更实施后，而客户未被通知，则至少应在变更生产的产品销售给客户前，按相同的程序通知客户。

5.5.7对于重大的变更，通知客户后，若客户不接受，则应考虑取消变更的实施，由变更小组对影响进行评估。

5.5.8各部门分头组织实施变更计划，QA负责跟踪各变更项目进展。

5.5.9变更计划实施过程中，若需要再次通知客户或代理，由QA再次实施通知工作。

5.5.10如果需要验证，按验证管理程序进行。

5.5.11实施变更计划或验证过程中出现任何偏差，均须按《偏差处理程序》处理。

5.6 变更的正式实施、跟踪及关闭、变更后产品管理
5.6.1变更计划被实施后，负责部门应将结果通知QA，由QA对结果进行汇总并逐条核实，并在《变更审批表》第五部分中的变更执行报告栏中填写对变更相关内容及措施的跟踪结果。

5.6.2若变更影响到注册文件，需等质量管理部备案后或等药品监督管理门批准后
（视具体情况而定）方可正式实施。

5.6.3药事注册人员负责按国家法规要求准备注册文件上报药品监督管理局，注册文件批准后，应及时通知相关部门。

5.6.4变更计划实施完毕后，由QA对变更结果进行总结（对变更计划实施情况进行总结，并确定变更正式实施日期和变更所涉及的第一批产品），确认变更相关工作已全部完成，并完成《变更审批表》的第五部分。

5.6.5质量受权人对变更结果进行确认并签署意见《变更审批表》第六部分，关闭变更。

5.6.6对Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类变更后的产品，质量控制部（QC）对开始生产的3批成品进行重点稳定性质量考察，并将考察结果上报质量负责人，同时报生产负责人。

5.6.7任何变更涉及的产品批次（如：验证批次的物料与产品），必须被隔离存放直至变更关闭时才能被放行到市场。

5.7变更拒绝和变更取消的管理：
5.7.1当QA初审、变更小组、质量受权人、质量负责人对变更申请不予批准或上报后官方不批准、通知后客户不接受的变更，该变更为被拒绝变更，拒绝的理由须在《变更审批表》中说明。

5.7.2对变更申请已批准，但之后又无需采取变更实施行动的变更为变更取消，取消的原因和不实施变更的影响需经相关部门评估并记录。

QA在变更控制登记表上登记，并关闭该取消的变更。

5.7.3拒绝和取消的变更文件留档保存，QA将有关信息通知变更相关部门。