埃索美拉唑的合成工艺研究精品课件

Yield: 90% e.e.:99.7%
优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯／异丙醇钛，催化活性 更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题
宋伟国等，中国医药工业杂志 2013，44(8)
工艺路线小结
制备奥美拉唑硫醚路线中，路线3、路线4步骤 较短，反应总收率较高，更适宜工业生产 不对称氧化方法中，方法2收率、e.e.值较高， 适宜工业化生产
因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其 抑酸作用更强，疗效更持久。
胃酸分泌机制
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
OCH3
H N
S
N
O
N
3
OCH3
H N
O
S
O
N
N
Esomeprazole
方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化
拆分法
H N
S
O
N
3
拆分剂 O
OCH3
mCPBA N
O
H N
O
S
N
OCH3 N
Esomeprazole
H N
O
S
N
OCH3 N
Omeprazole
首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化，得到外 消旋体的奥美拉唑 之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑
11、 人 总 是 珍 惜为 得到。 20.9.1022:32:5622:32Sep-2010-Sep-20
12、 人 乱 于 心 ，不 宽余请 。22:32:5622:32:5622:32Thursday, September 10, 2020
13、 生 气 是 拿 别人 做错的 事来惩 罚自己 。20.9.1020.9.1022:32:5622:32:56September 10, 2020
华东理工大学
East China University of Science And Technology
埃索美拉唑的合 成工艺研究
Contents
1.概述 2.药典标准 3.工艺路线分析 4.小结
1.概述
1.1 奥美拉唑简介
奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑 制剂，是由瑞典Astra公司研究开 发的
9
NO2
异构化
N OO
NO2
N OO
分子内重排
NO2 OAc
N
10
路线三
H2O2
HNO3
N
N
O
7
8
(CH3SO2)2O
OCH3
O
N
OSO2CH3
NO2
N O
9
H N
SH
N1
NaOCH3
OCH3
N O
12
H N
S
O
N
OCH3 N
13
3
工艺改进：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是优良的离去基团， 重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接与1反应即可得到3，省去水解、氯化， 提高了收率
S
O
N
N
Yield：92% e.e.>94%
H. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3819–3825
方法2
OCH3
OH
OCH3
O
H
N
S
N
NH2·HCl
N
Mo-HTL, i-PrOOH
O
H N
O
S
N
N
3
Esomeprazole
Mo-HTL： 钼离子与对甲苯磺酸根预柱撑的 镁铝类水滑石进行离子交换得到体系
由于其药代动力学的特点,相比于奥美拉 唑，具有生物利用度更高,副作用更少， 所需剂量更小等优点。
1.3质子泵抑制剂PPIs作用机制
PPIs为弱碱性化合物，在酸性环境中可转 化为次磺酸和次磺酰胺的活性形式，与H＋／K＋ ‐ATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成 二硫键，使H＋／K＋‐ATP 酶失活，从而抑制胃 酸的分泌。
6 1
路线二
H2O2
N
N
O
7
8
NO2 OH
N
SOCl2
11
HNO3
NO2 N
Ac2O
O
NO2 N
9
O Cl
H N
SH
N1
NaOCH3
2
NO2
HCl OAc N
10
H N
S
O
N
3
OCH3 N
此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化、酸酐重 排、水解、氯化，然后缩合得到3
反应机理：
NO2
N O
Ac2O
欧洲药典规定的杂质
H
H
OCH3
O
N
SH
N
O
H N
O
S
N
N
H
N
S
N
O
N
A
B
C
OCH3
OCH3
OCH3
H N
O
H N
O
S
H N
O
S
O
S
N
NO
O
N
N
O
N
O
N
D
E
F
小结
埃索美拉唑是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药 物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹” 药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一， 面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美 拉唑的基础上进一步研究，拆分出异构体埃索美拉 唑，该药延续了奥美拉唑的神话。
❖该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4亿～10亿 美元的速度递增，2006-2010年全球年销售均在52亿美元左右。 但随着2014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降
临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃 溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎、卓 -艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病。
3.工艺合成路线分析
埃索美拉唑的合成方法
亚砜基
苯并咪唑环
方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化
吡啶环
反合成分析
b
aN
O
NS
c
O
N
d
H
奥美拉唑硫醚
分析结构，共有4种切断方法 但是切断b、c、d键的原料不易得到，实用价值不大 因而工业生产主要是断裂a键,合成奥美拉唑硫醚
切断a键
1988年在瑞典首先上市，次年通过 美国FDA审批,在美国上市销售,商 品名为Losec（洛赛克）
奥美拉唑是外消旋体,埃索美拉唑 是它的左旋体
1.2埃索美拉唑简介
❖为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体
❖2000年10月开始在欧洲上市，商品名Nexium（耐信），美国 FDA于2001年2月批准埃索美拉唑上市，2004年在中国上市
手性拆分剂
S-BINOL BINOL：1,1'-联二萘酚
R-BINOL
不对称氧化法
方法1
H N
S
O
N
3
OCH3 1) Ti(Oi-Pr)4/ (S,S)-DET/ H2O Toluene, △
N
2) (iPr)2NEt / CHP , 30°C
CHP:
O OH
(S,S)-DET：
OCH3
H N
O
第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受 体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
由此可见，专利布局策略是制药公司在发展中 不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的 独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。
Thank You
9、 人 的 价 值 ，在 招收诱 惑的一 瞬间被 决定。 20.9.1020.9.10Thursday, September 10, 2020
10、 低 头 要 有 勇气 ，抬头 要有低 气。22:32:5622:32:5622:329/10/2020 10:32:56 PM
第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细 胞内向细胞顶端传递
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
路线四
H2O2
N
N
O
7
8
H N
SH
O
N1
NaOCH3
O
TCCA：三氯异氰尿酸
HNO3
NO2
TCCA N O
9
OCH3
H NΒιβλιοθήκη SNNO
15
PCl3 O
NO2
Cl N O
14
H N
S N
3
OCH3 N
该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价易得，采用“一锅煮”工艺，总收率 48.7%
由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑
N
O
NS
a
O
N
H
3
O
N SH
N
Cl
O
N
H
1
2
路线一
H3CO
1）Ac2O H3CO NH2 2）HNO3
NO2
KOH/H2O
O
NHCOCH3 Zn/HCl
4
5
OCH3
CS2
H N
SH
N
Cl
2
O
N
1
O
H N
S N
3
•一锅煮工艺
•条件温和，收率高，有很高的实用价值
NH2 NH2 6 OCH3
N
反应机理：
16、 业 余 生 活 要有 意义， 不要越 轨。2020年 9月 10日星 期四10时 32分 56秒22:32:5610 September 2020
17、 一 个 人 即 使已 登上顶 峰，也 仍要自 强不息 。下午 10时32分 56秒 下午10时 32分 22:32:5620.9.10
谢谢大家
14、 抱 最 大 的 希望 ，作最 大的努 力。2020年 9月 10日星 期四下 午10时 32分56秒 22:32:5620.9.10
15、 一 个 人 炫 耀什 么，说 明他内 心缺少 什么。 。2020年 9月下 午10时 32分20.9.1022:32September 10, 2020
第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵—H/K-ATP酶将 氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，从 而形成胃酸
1.4剂型
埃索美拉唑镁肠溶片
注射用埃索美拉唑钠
埃索美拉唑镁缓释胶囊
2013年8月，一种新型制剂埃索 美拉唑锶缓释胶囊开始在美国上 市
2.药典标准
1.美国药典标准 2.欧洲药典标准