类风湿关节炎合并恶性肿瘤的研究进展

类风湿关节炎合并恶性肿瘤的研究进展
标签：类风湿关节炎；恶性肿瘤
一些风湿性疾病与恶性肿瘤具有明显的相关性，如皮肌炎与各种实体肿瘤、干燥综合征与淋巴瘤、系统性硬化与肺腺癌等，长期使用免疫抑制剂也可导致肿瘤的发生。

类风湿关节炎（RA）患者合并恶性肿瘤的情况国内外均有报道，其具体发病机制不详。

本文就类风湿关节炎合并恶性肿瘤的发病情况及发病机制作一综述。

1 类风湿关节炎合并肿瘤的发病情况
最早有研究报道类风湿关节炎患者合并霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的发生率明显增高，亦有发展为白血病和多发性骨髓瘤的可能性；继发性干燥综合征的发生增加了淋巴瘤的发生率；M蛋白患者有很高的淋巴增殖性疾病[1]。

日本Moritomo等[2] 的一项研究表明，类风湿关节炎女性患者口腔和咽部肿瘤的发生率较高。

更有趣的是，有些研究发现类风湿关节炎发生结肠直肠癌的可能性降低。

Ehrenfeld[3]在回顾3项大规模的长期研究中发现，其中Gridley 和Isomaki 等两组研究指出，类风湿关节炎肿瘤发生的危险性并没有增加，而Mellemkjaer 等的研究结果发现肿瘤发生的危险性增加11％，其血液系统的肿瘤为1.11%，非血液系统的肿瘤为1.06%。

Epidemiology[4]等研究发现类风湿关节炎患者肿瘤发生的总体危险性为0.95%~1.07%，下消化道肿瘤的发生率降低，尤其在使用非甾体类抗炎药治疗后。

Asking等[5]分析1990年到2003年的3 379例类风湿关节炎的住院患者实体肿瘤发生的总体相对危险性：女性为0.97%，男性为1.19%；由于结直肠癌发生率降低，消化道肿瘤发生的危险性降低；呼吸道肿瘤尤其是肺癌较常见；非黑色素皮肤癌的发生率增加，并随时间发病率增加，亦报道黑色素癌、肾癌和膀胱癌的发生。

综上及结合近年来的相关报道，RA患者不但与血液和淋巴系统肿瘤如白血病、淋巴瘤等有一定的相关性，而且与实体肿瘤如肺癌、乳腺癌、甲状腺癌等也有一定的关联。

RA患者可先有恶性肿瘤，以后出现类风湿关节炎，也有的患者在患类风湿关节炎若干年后发生恶性肿瘤，也有两种病变同时发生并有平行的病程。

2 类风湿关节合并肿瘤的可能发病机制
2.1相同的环境和遗传因素成为类风湿关节炎和恶性肿瘤共同的触发因素
两种疾病常见的遗传和环境因素可能导致肿瘤的发生。

临床上类风湿关节炎在疾病的进展、严重程度等方面的异质性是由遗传和环境因素共同决定的。

吸烟是类风湿关节炎的危险因素，也是许多肿瘤如呼吸道肿瘤、肾癌的危险因素。

Baruch [6] 等报道1例62岁女性患者类风湿关节炎合并有肺癌，其相关流行病学资料发现吸烟是类风湿关节炎的相对危险因素，尤其是血清阳性患者。

Albano[7]收集1985年到2001年的相关文献发现，吸烟可能与类风湿关节炎患者发生肿瘤有关，并在某些肿瘤中发现P53的突变（是一抑癌基因调节细胞生
长）。

类风湿关节炎患者恶性淋巴瘤的发生明显增加，两种疾病有着明显的家族聚集性，有研究表明类风湿关节炎和恶性淋巴瘤在同一家族中出现。

然而，Ekstrom等[8]在研究类风湿关节炎患者恶性淋巴瘤发生的可能性是否与遗传和环境因素有关还是由于风湿性疾病的后果，其结果表明报道RA和淋巴瘤的发生与遗传和环境因素没有明显的相关性；发生可能与炎症和药物的治疗有关。

2.2治疗RA所用的免疫调节剂、免疫抑制剂和生物制剂的影响
许多患者要接受多种药物治疗，目前针对炎性疾病还是药物的使用增加了肿瘤发生率存在争议。

临床上很难把药物治疗效果和疾病本身区别开来，类风湿关节炎患者在疾病治疗过程中需要多种免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰氨联合应用，这些药物与肿瘤的发生有着密切的关系。

免疫调节剂可能引起细胞突变，干扰免疫监视或者使B细胞增殖紊乱从而增加淋巴瘤发生的可能性。

目前普遍认为MTX是治疗RA最有效的改善病情类药物，未接受免疫抑制剂治疗的患者会出现恶性淋巴瘤，低剂量MTX的应用可能进一步促进类风湿关节炎的发展。

硫唑嘌呤的应用尤其是应用大剂量时与造血系统的恶性肿瘤有关，口服环磷酰胺与肿瘤有着很强的相关性，尤其是膀胱癌、皮肤癌和造血系统的恶性肿瘤。

Seidenfeld 等[9]报道两位长期接受硫唑嘌呤治疗的类风湿关节患者，在分别接受环磷酰胺、美法兰治疗过程中出现染色体异常，从而得出类风湿关节炎患者接受硫唑嘌呤和烷化剂治疗可能增加相关性急性白血病的可能。

Matteson等[10]在研究530例类风湿关节炎患者在接受改善病情的慢作用药物治疗过程中，经7年的随访发现有20例患者发生恶性肿瘤，其结果显示接受慢作用药物治疗的患者肿瘤发生率较正常高，尤其是淋巴系统增殖性疾病。

近10年分子生物学领域的新发展推动了生物制剂在风湿免疫性疾病中的应用，肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL-1）抑制剂已被批准用于类风湿关节炎的治疗。

因为肿瘤坏死因子和白介素－1具有降低肿瘤发生的可能性，所以从理论上而言，其抑制剂可能促进肿瘤的发生。

2004年Wolfe等的临床研究已经表明恶性淋巴瘤发生的可能性增加，但是实体肿瘤的发生并没有明显增加，接受生物制剂治疗的患者发展为淋巴瘤的标准发生率为2.9%，接受infliximab治疗的标准发生率为2.6%，接受etanercept治疗的为3.8%[11]。

然而，Askling[4，12]等研究4 160例接受肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗的类风湿患者中有67例合并实体肿瘤，11例合并造血系统的恶性肿瘤，其结果指出：与未接受TNF抑制剂治疗的患者相比，TNF抑制剂的使用并不会增加肿瘤发生率，肿瘤的发生与病情活动性有着明显的关系。

综上，目前还不清楚使用TNF抑制剂的患者发生淋巴瘤的危险性是否高于具有相同疾病的相同严重程度和持续时间的RA患者；还没有证据表明TNF抑制剂与其他恶性病变相关，还没有充足的证据表明TNF抑制剂不能用于已患实体肿瘤的患者，应用这些药物的病人有必要警惕淋巴瘤和其他恶性肿瘤包括实体肿瘤的复发。

2.3病情的活动性与肿瘤的发生有关
类风湿关节炎本身及其治疗时均可能致癌，已有证实RA患者发生淋巴瘤的可能性，在确定RA疾病活动程度和各种激发表现及该病的药物治疗是否构成淋
巴瘤的独立危险因素的研究中发现，RA疾病的活动程度与发生淋巴瘤的危险性密切相关，支持RA时出现的与疾病相关的免疫功能改变也会提高发生淋巴瘤的危险性，这一点不受药物治疗的影响。

RA疾病本身引起的危险性似乎比免疫抑制剂治疗引起的危险性要大，据此认为，应采用强有力的免疫抑制治疗以减轻RA的炎症活动，这不仅可以保护关节免受损伤，而且可能有预防淋巴瘤作用。

Piperd等[13]报道1例未接受改善病情药物治疗的合并有慢性粒细胞白血病和皮肤型弥漫大B淋巴瘤的64岁女性患者。

Baecklund等[14]一巢式病例对照研究表明，高炎症反应性与低炎症反应相比,肿瘤发生的相对危险度为7.1，中度危险性为7.7，最常见的病理类型为弥漫大B型。

这一亚型来源于外周激活的B细胞。

2.4病毒感染，尤其是EB病毒
在RA患者血清中存在较多感染病毒的EB细胞，亦可以检测到高滴度的抗EB病毒抗体，Balandraud[15]等研究报道EB病毒感染可能与类风湿病人并发淋巴瘤有关，并發现RA病人外周血中EB病毒的含量较高，尤其是在使用甲氨蝶呤治疗过程中，当停用甲氨蝶呤后发生几率明显减少。

EB病毒的升高可能与T 细胞对EB病毒反应缺陷或在使用甲氨蝶呤过程中可能引起免疫抑制或者使潜在的EB病毒增殖。

Mariette等[16]研究表明EB病毒不是非霍奇金淋巴瘤的主要致病因素，但是可能与少见的霍奇金淋巴瘤有关。

在研究接受MTX治疗的300 000例患者中发现有25例并发淋巴瘤，其中18例为非霍奇金淋巴瘤，3例与EB病毒感染有关，7例霍奇金淋巴瘤，5例与EB病毒感染有关。

综上，RA与恶性肿瘤之间的关系较明确，加强这方面的认识和探索对诊断和治疗有着重要的意义。

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