第16章--制剂新技术-幻灯片

四、溶剂-冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶 于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。
五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混 合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与 载体材料以氢键结合，形成固体分散体。
六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料 混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏 制而成固体分散体，无需有机溶剂，同 时可用两种以上载体材料，制备温度可 低于药物熔点和载体材料的软化点，因 此药物不易破坏，制得的固体分散体稳 定。
通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再 加入附加剂。
若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这 取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。
另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生成无囊 心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。
囊材
药物微囊化的目的：
1、掩盖药物的不良味道； 2、提高药物稳定性； 3、减少对胃的刺激； 4、减少复方药物的配伍变化； 5、使液态药物固体化； 6、可制备缓释或者控释制剂； 7、可使药物浓集于靶区； 8、用于生物活性药物包囊。
囊心物
微囊的囊心物(core material)即是被包囊的特定物质，主药和附 加剂（固体或液体）如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、 促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，如是液体，则可以是溶液、 乳状液或混悬液。
面张力 ５.交联固化
流程说明（成囊条件）
✓ 可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。 ✓ 一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温
度越低，越易凝胶。 ✓ 药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成
不含药物的空囊。 ✓ 由于明胶中有氨离子，在pH为3.2-3.8之间，可吸附
较多的水分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊 的流动性好，易于分散呈小球形。
一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热 至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关 键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下， 胶态晶核迅速形成。 二、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共同溶 解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体 材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的 共沉淀物。
三、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将 此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀， 按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、 维生素A、D、E等）。
③包合时混合时间30分钟以上。
包合物的验证方法
（一）X射线衍射法 （二）红外光谱法 （三）核磁共振谱法 （四）荧光光谱法 （五）圆二色谱法 （六）热分析法 （七）薄层色谱法 （八）紫外分光光度法
第四节 微囊与微球的制备技术
微囊（microcapsules）即微型包囊， 指利用天然的或者合成的高分子材料（囊 材）作为囊膜壁壳，将固态或者液体药物 （囊心物）包裹而成的药库型微囊。
ß-CD不同温度的水中溶解度
温 （
度 ℃）
20
40
60
80 100
水溶 解度
18
37
80 183 256
（ g/L ）
包合原理
物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。 形成条件：取决于主分子和客分子的立体结
构和极性。
图例
两种CYD包合前列腺素F2α β-CYD包合吲哚美辛
包合物的特点
增加药物的溶解度和溶出度
定义
包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子 的孔穴结构内，形成包合物的过程。
包合物（inclusion compound）：是一种分 子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形 式的复合物。
发展
1886年 对苯二酚+挥发性化合物 1916年 去氧胆酸+脂肪酸 1940年 尿素+辛醇 1947年 樟脑+硫脲 1948年 环糊精包合物
固体或液体药物
3%-5%明胶溶液
单
凝
工 艺 流 程
聚 法 制 备 微
囊
的
混悬液（乳状液）
50ºC，加10%醋酸溶液调节 pH3.5-3.8，加60%硫酸钠 凝聚囊 加稀释液
沉降囊 15ºC以下，37%甲醛溶液 （20%NaOH调节pH8-9）
固化囊 水洗至无甲醛
微囊
成囊条件
１.凝聚系统的组成： ２.明胶溶液的浓度和温度 ３.药物及凝聚相的性质 ４.凝聚囊的流动性及其与水相间的界
微囊化步骤：
囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和 囊材的固化四步。
微囊化物理化学方法
❖ 复凝聚法 ❖ 溶剂-非溶剂法 ❖ 改变温度法 ❖ 液中干燥法
单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低 高分子材料的溶解度而凝聚成囊。
原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚 剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子 与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成 氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但 这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成 为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。
➢ 纤维素类：乙基纤维素（EC）是 一理想的不溶性载体材 料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有 机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释 药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂 可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。
➢ 聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit （包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠 液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固 体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。
对囊材的一般要求：
性质稳定 有适宜的释药速率 无毒、无刺激 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定 有一定的强度及可塑性， 能完全包封囊心物 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点
囊材
分三类： 1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸 盐。
壳聚糖**： 有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天 然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无 毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生 物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。
缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材 料制成固体分散体。由于载体材料形成 了网状骨架结构，药物的溶出必须通过 载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目 的。
固体分散体的物相鉴定
溶解度及溶出速率 热分析法 粉末X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
第二节 包合技术
定义 发展 组成及分类 包合原理 包合材料
囊材
2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMCNa )、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)等。 3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。
微囊化方法
一、物理化学法：又称相分离法，是在芯料与囊 材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一种物质 (无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊 材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在 芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊 化的过程。
固体分散体的类型
❖ 简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷 固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形 式分散在载体材料中。
❖ 固溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。
❖ 按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体 结构，分为置换型和填充型。
❖ 共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。
固体分散体的制备方法
1.环糊精的分子结构
HO
OH
O
O
HO HO
O
OH
O
OR
OR
OH O OH
RO
O
OR
OH
O O
RO
HO
OH HO
O
O
O HO
O
OH
O
OH
HO
OR
实 例 照 片
三种CYD的基本形质
项目 葡萄糖单体数 Mr 分子空洞内径 空隙深度 空洞体积 [α]25D（H2O）
α-CYD 6
973 0.45-0.6nm 0.7-0.8nm
层状包合物 笼 形 包 合 物
管形包合物
包合材料
环糊精（cyclodextrin，CYD)：淀粉用嗜碱 性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作 用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶 性白色结晶粉末。
结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内 部为疏水性。有α、β、γ三中CYD，最常用的为 β-CYD。
二、研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加 入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净， 干燥即得。
三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在 干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可 制成注射用粉末。
四、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。 以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶 解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。
第一节 固体分散技术
一、概述 固体分散体（solid dispersion）系指
药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分 散在某一固态载体物质中所形成的分散 体系。 将药物制成固体分散体所采用的制剂技 术称为固体分散技术。
固体分散技术
固体分散技术1961年提出。是将难溶性药物高 度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为 了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提 高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体作为 中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶 制剂。
在研发药物新剂型、新品种方面有着良好 的应用前景
包合物的组成
主分子（host molecule）
分子囊
客分子（guest molecule）
❖ 主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足 以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。
包合物的分类
按主分子的构成分为： 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚 单分子包合物：环糊精 大分子包合物：葡聚糖凝胶 按主分子形成空穴的几何形状分为： 管形包合物 笼形包合物 层状包合物
✓ 由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固 化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使 明胶分子互相交联而固化，其最佳pH范围是89。
17.6nm +150.5°
溶解度（g/L,25℃） 结晶形状（从水中得到）
145 针状
β-CYD 7
1135 0.7-0.8nm 0.7-0.8nm
34.6nm +162.5°
18.5 棱柱状
γ-CYD 8
1297 0.85-1.0nm 0.7-0.8nm
51.0nm +177.4°
232 梭柱状
应注意的问题： １.适用于小剂量的药物； ２.存储过程中易老化。
固体分散体的速释和缓释原理
速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体 状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物 的聚集，有利于药物的迅速释放。 载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散 性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。
依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散 度增加而提高。
固体分散技术的特点：
增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提 高药物的吸收和生物利用度；
控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性； 利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味
和刺激性； 使液体药物固体化等。
二、难溶性载体材料
饱和水溶液法
将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混 合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷 藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。
制备条件：①包合过程中影响包合率的主要因素包括 投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；
②客分子为油，投料比一般认为油：β-CD=1：6时 包合效果比较理想。
液体药物粉末化与防挥发
掩盖药物的不良臭味和降低刺激性
防氧化
提高药物稳定性 防光分解
防热破坏
包合作用的影响因素
１.药物的极性或缔合作用的影响 ２.包合作用竞争性的影响
包合物的制备
饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 喷物干燥法
包合物的制备
一、饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药 物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。 过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。
➢其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等
三、肠溶性载体材料
聚丙烯酸树脂类：常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前 者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介 质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的 固体分散体。
纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤 维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为 HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等， 均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠 道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。