溶剂的选择

溶剂的选择
第四章溶剂选择
I.介绍
选择适当的溶剂可以提高反应速率，提高反应的可重复性和操作的便利性，并且能够确保目标产物的质量和产率。

另外，从减少浪费以及溶剂的有效回收和重复使用上来说，溶剂的选择也是相当重要的。

以上这些都对合成产品的生产效率和生产成本有着直接的影响。

在研发的早期阶段，以任何方式提供的原料都是至关重要的，而溶剂的正确选择是为了能够保证在规定时间内，在难度最小化的条件下得到目标产物。

对于溶剂的分类，溶剂化，以及重要的物理参数的简单讨论如下，更多细节请参阅Reichardt关于溶剂的文章[1]。

I.A. 溶解性和主要溶剂的性质
溶剂的许多性质取决于其官能团。

溶剂的类别包括
质子性溶剂，或氢键供体的溶剂（HBD，路易斯酸），例如，H2O，NH3，CH3OH和AcOH；
氢键受体的溶剂（HBA，路易斯碱），比如，H2O，Et3N，EtOAc，THF，NMP（N-甲基吡咯烷酮）和丙酮；
极性非质子溶剂，或称为“非羟基溶剂”，例如，DMSO和DMF；
氯代烷烃和氟代烷烃溶剂；
饱和烃类和不饱和烃类溶剂[1]。

当溶质被分散在溶剂中，它们就叫做被溶解。

溶解，即每一个被分散的分子或者离子的周围都被溶剂分子紧密约束着。

被分散在水中的分子或者离子叫做被水合。

溶解可以是一个吸热的过程，也可以是放热的过程；类似的，结晶也可以是吸热或者放热的过程。

（实验室中的结晶过程的放热现象可能不易被注意到,但是在放大生产时,结晶过程中反应釜的温度升高1-2℃是很普遍的）。

溶剂化的程度随着离子电荷的增大和离子半径的减小而增大。

不同溶剂的离子溶剂化值（包围一个溶质分子的溶剂分子数）不同。

例如，Li+在环丁砜中的离子溶剂
化值为1.4，在甲醇中上升至7，在乙腈中为9，在水中达到21[1]。

溶剂化程度能够影响反应性。

在相转移催化剂下产生裸露的阴离子只能最低限度的在有机溶剂中溶剂化，其反应性比高溶剂化的离子要大得多。

极性非羟基溶剂，例如DMSO，能够将阳离子溶剂化，但C-H键不能被极化成为明显的溶剂化阴离子。

因此，DMSO作为溶剂能够使NaCN以及其他亲核试剂的反应加快[2]。

“相似相溶”仍然是选择溶剂过程中的着手点。

有时混合溶剂对某种化合物的溶解性比单一溶剂要好得多（见图4.8）。

不同的溶剂可以分别将分子的各个部分溶剂化。

提示：利用从混合溶剂体系到优势体系溶解度的差别。

假设一个化合
物能够溶解在丙酮-水体系中，但在水中不溶。

重结晶时可以将其溶解在丙酮-水中，丙酮挥发之后可以结晶出固体。

在定量和预测溶剂溶解分子的能力方面已经作出了许多的努力。

介电常数εr是一个用来衡量溶剂极性的参数，即“衡量一种物质放入电容器极板之间后使电势降低的能力” [3]。

具有强极化能力的溶剂导电性好且具有较高的介电常数。

介电常数是相对于真空测量的（真空的介电常数为1.0），常用溶剂的介电常数在2（环己烷）-80（水）的范围内。

也发现了一些高介电常数的化合物，例如，N-甲基甲酰胺的介电常数位182.4，甲酰胺的介电常数为111；但是，这些化合物的反应性将限制其作为溶剂应用于有机反应中.
Reichardt修订的光谱体系用于衡量溶剂的极性。

相对于Betaine dye 1 (图4.1)激发态，溶剂化的增强能够更大程度上稳定其基态，基态和激发态的差值ETN在1.00（水）到约0.006（环己烷）得范围内。

I.B. 主要溶剂的物理性质
化学工作者关注合成工艺的安全性，放大反应的可靠性,所以了解溶剂重要物理性质对于选择和使用溶剂是至关重要的。

其他参考书上也提供了溶剂理化性质详细的信息[4,5]。

II．根据物理性质选择溶剂
溶剂的选择通常是基于溶剂与反应物的兼容性。

合成工艺的化学
工作者能够很快的甄除那些能够与反应物发生化学反应的溶剂，比如，向反应物的甲醇溶液中加入n-BuLi，会产生弱碱性的LiOMe（剧烈放热！），从而不能生成预期的去质子化的反应底物。

DMF可以与NaH[6]和NaBH4[7，8]在50°C发生放热反应。

如果反应物与溶剂发生的反应不会对整个反应体系造成不良影响，该溶剂也可以被用于此反应，例如，即使NaBH4和乙醇可以发生反应（产生H2），如果使用过量的NaBH4进行还原反应，仍然可以使用乙醇做溶剂，而副产物NaHB(OEt)3,
NaH2B(OEt)2, NaH3B(OEt)就是它们自身的还原产物。

表4.1. 用于放大反应的溶剂的主要物理性质
参数参考因素
极性必须符合并且能够促进预测的化学反应
凝固点对低温下进行的反应有限制
沸点高沸点溶剂可以增加反应的温度范围，避免使用
高压设备。

低沸点溶剂在蒸馏过程中容易移除，
但完全冷凝其蒸汽相对困难。

闪点可燃性液体挥发出的蒸汽与空气形成可燃混合物
的最低温度。

低沸点的化合物通常具有低闪点。

使用任何闪点低于15℃的液体都必须考虑到其可燃的危险性，准备适当的预防措施。

a
生成过氧化物主要发生在醚类溶剂中；在酮，胺和仲醇中较慢；在可能产生过氧化物的溶剂中的反应，应该进行密切监控。

b 粘性带有较大粘性的溶剂会减慢过滤速度,例
如:iPrOH。

与水混溶性与水混溶性差的溶剂适合萃取处理。

共沸性放大需无水条件的反应，可以利用共沸除水干燥
溶剂和反应设备；控制水的含量对提高结晶效率
至关重要；利用共沸还可以除去其他化合物。

暴露时间TLVs（见第三章）。

a Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th ed.;
Furniss, B. S.; Hannaford,A. J.; Smith, P.W. G.; Tatchell,A. R., Eds.;Addison Wesley Longman: Essex, England, 1989, p. 40.
b Kelly, R. J.,“Review of Safety Guidelines for Peroxidizable Organi
c Chemicals.” Chemical Health & Safety September/October 1996, 28.
除了能与反应物发生反应的溶剂，还有众多溶剂能够适用于放大反应。

II.A. 不适合放大反应的溶剂
通常用于实验室的许多溶剂却很少用于工业化的放大反应，表4.2列出了此类溶剂，包括其缺点和可以替换的溶剂。

即使某种溶剂可以用于放大反应，也必须与其他溶剂进行对比其优越性，考虑到其他溶剂操作繁琐，成本增加，时间延长以保护操作者和设备等劣势，这些都是在放大反应中降低生产力，提高生产成本的影响因素。

在放大反应过程中使用具有危害的溶剂和试剂会造成很大的影响，比如使用苯，众所周知苯是致癌物，正是由于笨的毒性要求操作者必须穿防护服并且给予新鲜空气，还应当控制其排放及泄露，这些要求必须在任何放大反应操作之前做好准备。

在反应开始操作时，可能需要更多的人手确保操作的安全进行，反应过程中需要检测苯蒸汽含量水平，放大反应操作结束后，操作者应当小心脱去可能被污染的防护服并且冲洗。

防护操作者的任何设备都必须具有通过苯暴露水平的完整检测结果。

图4.2中的傅-克反应，最初在实验室规模时以苯做溶剂进行[9]；工业化生产2时，只用了几当量的苯作为混合溶剂以减少大量使用苯的危险[10]。

表4.2. 放大反应中不常用的溶剂
溶剂不良性质可替换溶剂
Et2O易燃性MTBE (iPr)2O易生成过氧化物MTBE
HMPA(hexaethyl phosphortriamide)毒性N-
Methyprrolidinone(NMP)
N-
Ethylpyrrolidinone(NEP)
Pentane易燃性Heptane Hexane静电易燃，神经
Heptane Benzene毒性PhCH3
CHCl3诱发突变，环境
不友好
CH2Cl2
CCl4诱发突变，环境
不友好
CH2Cl2
CS2易燃性，毒性?
ClCH2CH2Cl致癌性CH2Cl2 Ethylene glycol毒性1,2-Propanediol HOCH2CH2OR
(R=Me or Et, the
cellosolves)
毒性1,2-Propanediol
1,2-
Dimethoxyethane
(glyme)
致畸性Diehoxymethane 1,4-Dioxane致癌性Diehoxymethane Liquid ammonia bp -33℃，使用液
体时需要特殊的
设备Et2NH (bp 55℃) EtNH2 (bp 17℃)
II.B. 适用于放大反应的溶剂
选择溶解某种物质的最佳溶剂，应使其在整个反应过程及反应温度下保持液体状态，可以与适量的水互溶。

溶剂的选择必须遵循安全及易于操作的原则。

表4.3中列出适于放大反应的溶剂性质。

溶剂的具体应用将在本章第四节进行讨论。

表4.3. 适用于放大反应的溶剂
Solution ETN dielectric
constant,εr
mp bp
point
Solubility
in H2O,
wt%
H2O
dissolved
in, wt%
Water 1.00080.10℃100℃———MeOH0.76233.0-98℃65℃11℃∞∞1,2-
propanediol
0.72227.5-60℃188℃99℃∞∞EtOH0.65425.3-
114℃78℃13℃∞∞AcOH0.648 6.217℃118℃39℃∞∞n-BuOH0.60217.8-90℃118℃37℃7.4520.5 i-PrOH0.54620.2-90℃82℃12℃∞∞CH3NO20.48138.3-
29℃101℃35℃∞∞CH3C N0.46036.6-
48℃81℃6℃∞∞DMSOa0.44447.218℃189℃95℃∞∞DMFa0.404 38.3-61℃152℃58℃∞∞t-
BuOH0.38912.525℃83℃11℃∞∞NMP0.35532.6-
24℃204℃96℃∞∞Acetone0.35521.0-94℃56℃-20℃∞∞t-AmOH0.318 5.8-12℃102℃21℃11.023.5 CH2Cl20.3098.9-97℃40℃— 1.30.2 Pyridine0.30213.3-42℃115℃20℃∞∞MeOAc0.2877.1-98℃56℃-10℃24.58.2 MIBKa0.26913.1-80℃117℃18℃ 1.7 1.9 DMEa0.2317.3-58℃85℃5℃∞∞EtOAc0.288 6.1-84℃77℃-4℃8.1 3.3 THFa0.2077.5-108℃66℃-14℃∞∞
i-ProAca NA 5.7-73℃89℃2℃ 2.9 1.8 PhCl0.188 5.7-45℃132℃28℃0.050.05 2-MeTHFa0.1797.0-136℃77℃-11℃15.1 5.3 i-BuOAc NA 5.1-99℃117℃18℃0.6 1.02 1,4-Dioxane0.164 2.212℃101℃12℃∞∞MTBEa0.148 4.5-109℃55℃-28℃ 4.8 1.4
(EtO)2CH20.099 2.5-67℃88℃-6℃ 4.2 1.3 PhCH30.099 2.4-93℃111℃4℃0.060.05 Et3N0.043 2.4-115℃89℃-7℃ 5.5 4.6 Xylenes b NA~2b 137-
144℃
~27℃~0.02~0.04
Heptane0.012 1.9-91℃98℃-4℃0.00040.01 Cyclohexane0.006 2.06℃81℃-20℃0.0060.01 a 缩写：DMSO，二甲亚砜；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；NMP，N-甲基吡咯烷酮；MIBK，甲基异丁酮；DME，1，2-二甲氧基乙烷；iPrOAc 也可简写为IPAc；THF，四氢呋喃；2-MeTHF，2-甲基四氢呋喃；MTBE，甲基叔丁基醚；NA，无数据。

b 包括乙基苯和二甲苯的异构体。

熔点，闪点以及共沸性质与其组成有关。

参考文献:
1. Horsley, L. H. Azeotropic Data–III; Advances in Chemistry Series, 116;American Chemical Society:Washington,D.C.; 1973.
2. Gmehling, J.; Menke, J.; Fischer, K.; Krafczyk, J. Azeotropic Data, Parts I and II;VCH:Weinheim; 1994.
3. Reichardt,C. Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry; 2nd ed.;VCH:Weinheim; 1990.
4. Great Lakes Chemical Corporation Technical Bulletin (2-Methyl-THF).
5. Eastman Chemical Company Technical Bulletin (Diethoxymethane).
6. Reichardt,C. Chem. Rev. 1994, 94, 2319.
7. Riddick, J.A.; Bunger,W. B.; Sakano,T. K. Organic Solvents, Physical Properties and Methods of Purification; 4th ed.;Wiley: New York, 1986.
8. Archer,W. L. Industrial Solvents Handbook; Marcel Dekker:New York; 1996.
9. The Merck Index; 12th ed.;Budavari, S., ed., Merck & Co.:Whitehouse, NJ; 1996.
10. CRC Handbook of Chemistry and Physics; 78th ed., Lide,D.R., ed., CRC Press: Boca Raton, FL; 1997–1998.
11. Industrial Solvents Handbook; 4th ed., Flick, E.W., ed., Noyes Data Corporation: Park Ridge, NJ; 1990.
对表4-3种提及的部分溶剂做以下讨论：
1,2-丙二醇(1,2-Propanediol或propylene glycol)无毒,可代替乙二醇(ethylene glycol)或甲氧基甲醇；
N-甲基吡咯烷酮(NMP)无毒且价格低廉,可代替六甲基磷酰三胺(HMPA/HMPT)；
1,3-二甲基咪唑烷-2-酮(DMI，表4.3中未提及)，也可以代替
HMPA[11]，但DMI比NMP价格高一些；
甲基异丁基酮(MIBK)，是萃取的良好溶剂，可以通过共沸带走大量的水；
乙酸乙酯在一些公司中要避免使用的，是由于乙酸乙酯容易被水解，产生的乙醇和乙酸容易带来不必要的麻烦；
醋酸异丙酯(IPAc)比乙酸乙酯更稳定。

制备甲磺酸盐3（图4.3），当用乙酸乙酯作溶剂时，在溶剂中发现大量乙酸，在此反应中IPAc为更佳溶剂[12]；在Schotten-Baumann条件下合成中间体4（图4.4）[13]，可在较高温度下用IPAc作溶剂，证明IPAc更加稳定不易水解；
2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）价格低廉且与水不互溶，用2-MeTHF代替四氢呋喃，后处理更加方便；
二乙氧基甲烷（DEM），具有与醚类相似的溶解性的乙缩醛，是四氢呋喃和乙醚的良好替代溶剂[14]。

二乙氧基甲烷不易形成过氧化物，可以用于格氏试剂及有机锂试剂的反应。

市售的甲基锂的二乙氧基甲烷溶液，其安全性比甲基锂的乙醚溶液高很多[15]；
叔丁醇(t-BuOH)在室温下是固体，因此限制了其使用范围，而特戊醇(t-AmOH)的熔点为-12℃，可以扩展叔醇作溶剂的反应范围。

II.B.1. 放大反应是溶剂使用注意事项
表4.3中列出了几种许多化学工作者认为不适合用于放大反应的溶剂，包括硝基甲烷，1,4-二氧六环和二氯甲烷。

硝基甲烷（火箭燃料）会形成易爆且遇水易燃的钠盐[16]。

1,4-二氧六环具有致癌性，往往避免使用此溶剂[16]。

二氯甲烷对环境有潜在的不良影响，由于二氯甲烷的沸点较低也很难完全回收已挥发的部分。

尽管有以上使用隐患，一些公司仍然在工业生产中使用这些溶剂。

任何使用这些溶剂的操作，都必须对这些溶剂用于放大反应是否合适以及是否有其他溶剂可以代替进行详细的前期评估和研究。

对于某一种溶剂，在某些反应中可能没有合适的替代溶剂，在使用这些溶剂之前，前期工作必须准备充分以确保安全进行。

例如，胺的盐酸盐通常能溶解在氯代溶剂中，而在其他溶剂中几乎不溶，在这种情况下，只能选用二氯甲烷为溶剂，否则只能考虑使用其他的反应试剂及条件。

值得强调的是，二氯甲烷的亲电反应性通常被忽视[17-19]。

图4.5中介
绍了二氯甲烷与胺，硫醇和醇的反应。

提示：尽量减少二氯甲烷与碱性化合物或碱性水层接触，不必要的长期接触可能会导致某些副反应，比如避免过夜放置含有亲核试剂，如胺的二氯甲烷溶液。

III．溶剂杂质的筛选
不少文献中对溶剂杂质做出了介绍[4.5]。

许多有机杂质可以被GC 或者GC/MS确认，例如，MIBK中还有其工业合成前体异丙叉丙酮（mesityl oxide）(图4.6)[20]。

溶剂中常见的杂质有水，DMF[21]和乙酸（乙酸乙酯和其他溶剂中）。

有些溶剂中含有痕量的抗氧化剂作为稳定剂，如二氯甲烷含有正戊烯和环己烷，THF和2-MeTHF含有BHT，二丁基羟基甲苯。

由于这些杂质可能会目标反应形成不确定的影响[22]，在放大反应研究中，应考虑溶剂杂质可能造成的影响。

提示：当浓缩THF或者2-MeTHF时，BHT可能会成为反应的杂质因素。

通常市售的溶剂中BHT含量为0.025%，当溶剂被浓缩后，其含量将会变大以致可能影响反应。

BHT可用反相HPLC检测。

工业也常用的变性酒精有多种变性等级，表4.4列出了在制药和精
细化工中应用较多的变性酒精等级。

等级添加变性剂变性剂含量
SDA 3A MeOH 4.7-4.8 wt%
SDA 12A-3T oluene 5.1-5.2 wt%
SDA 23A Acetone7.2-7.4 wt%
SDA 29-3EtOAc 1.1 wt%
SDA 30A MeOH8.9-9.1 wt%
IV.溶剂的应用
为了工艺路线的可实施性以及工艺成本的最小化，对于某一具体的反应，化学工艺工作者可能会选择一种特定的溶剂。

表4.5列出了化学工作者所熟知的一系列参考因素。

化学反应的不同显然是筛选溶剂的首要因素，溶剂的筛选应当首先考虑反应后处理及产物纯化的简便性，其次考虑溶剂对反应速率的影响，能够使产物能够直接从反应溶剂中结晶出来的溶剂为最佳选择[23]。

IV.A. 均相反应的溶剂选择
在工艺研发的初级阶段，选择能够溶解起始原料和试剂的溶剂和反应条件。

不溶性的起始原料和试剂能够参与的反应比可溶性的原料和试剂要少，原料的不溶性会减慢反应速率，并且有可能使副反应加快，例如，
用二碳酸二叔丁酯（Boc2O）保护脯氨酸的胺基，在标准条件NaOH的水/二氧六环溶液中收率在40％-60%的范围内（图4.7）[24]，为了减少二碳酸二叔丁酯的水解而选择有机溶剂，原料脯氨酸的溶解性则会成为此反应的限制因素，脯氨酸在用四甲基氢氧化铵做碱的无水乙腈中溶解性变大，并使反应有较好的收率。

提示：在溶液中进行的放大反应要比存在不溶或者难溶物质的放大反应容易得多。

表4.5. 选择溶剂的化学工艺参考因素
目标对工艺的影响
提高目标反应速率提高生产效率，通常需要均
相体系
提供均相反应条件提高反应速率，减少副产物
提供非均相反应条件通过分离溶液中产物和副产
物使反应继续进行
增加反应的搅拌强度减少局部加热；减少副产物
的生成；使悬浊液易于转
移，过滤
通过蒸馏除去杂质（助蒸馏和共沸）提高生产效率，产率和产品质量
通过加入不互溶溶剂除去杂质，通常用水，萃取提高生产效率，产率和产品质量
通过结晶或沉淀除去副产物提高生产效率，产率和产品质量
通过结晶或重结晶纯化产品提高生产效率，产率和产品质量；制备所需晶形
增强操作的安全性保护操作者，分析人员，工
厂设施，保证社会安全
减少工艺过程中的大气排放和损失降低对环境的影响；可以降低成本
使用现有可用的溶剂，包括那些不需要在公司以外的机构记录保存的溶剂增加反应进行和长期操作的便捷性
降低产品成本在总成本的份额目标：用较廉价的溶剂和低等级的溶剂；增加回收和重复使用的便捷性
均相反应条件对减少所需产品的进一步反应也是很重要的。

如图4.8所示的Fischer吲哚合成法[25]，首次合成是在甲氧基乙醇中回流（甲基溶纤剂，bp 123°C，5ppm的TWA，反应8小时[26]）,在这种条件下反应混合物最初是均相的，随着反应的进行氯化铵逐渐沉淀下来。

在随后的研究中需寻求毒性较小的溶剂，研究发现均一性的反应条件以及超过90°C 的反应温度是完全生成吲哚醇8的重要条件。

在非均相条件下，目标中间体8会继续与二氢呋喃（7）反应生成三醇9。

吡唑11是由两分子化合物7缩合脱水后与化合物6反应生成的；油状的中间体8通过缩合反应生成晶体状的苯磺酸酯，但副产物三苯磺酸
酯10会使12的分离产率大大降低；化合物9会在起始原料6的溶解性不好的条件下增加，实际上，8只会与过量的7反应生成9；研究发现化合物6可以溶解在水和1,2-丙二醇（食用级别）的混合溶剂中；滴加二氢呋喃（7）的时间延长至30分钟以上，可以有效地防止它在反应体系中的局部过量。

在以上条件下，生成9的量降低到了1%，即不需要用柱层析除去9。

均相条件为简单可行的合成吲哚醇8提供了必不可少的工艺条件。

溶解大分子量的化合物，如肽和多环芳烃类可能会很困难，对此类化合物参与的反应，通常所采用的一种比较有效的方法是找出能够溶解产物的条件。

在这种情况下，溶解度可能受所用试剂，反应浓度，是否存在中心离子和所有混合溶剂的影响。

如图4.9所示，八肽甲酯13在有机溶剂中的溶解度很小，而用40%的(n-Bu)4NOH的水溶液处理粉末13在四氢呋喃中的悬浊液可以快速进行酯水解并且能有效地减少差向异构化，水解反应结束悬浊液变成澄清溶液，而且只有0.8%的差向异构体生成[27]。

为了达到良好的溶解性，并使反应速率加快而避免较大程度的差向异构化，其关键在于亲酯性的碱(n-Bu)4NOH和亲酯性化合物13具有良好的匹配性以及适当的水含量。

IV.B. 促进目标反应及反应速率的溶剂选择
溶剂的极性是提高反应速率的一个重要因素，极性较大的溶剂有助于稳定极性过渡态的形成。

在SN1反应中，起始原料形成的极性过渡态中电荷密度增大，极性较大的溶剂能够溶剂化并且稳定过渡态从而明显提高反应速率。

例如，Me3CBr的溶剂解在50%乙醇中比绝对乙醇中快3×104倍[28]。

但是，对于SN2反应，极性越大的氢键溶剂会略微降低其反应速率，而极性非质子溶剂则会加速亲核试剂（如N3ˉ）参与的SN2反应，因为不能通过氢键将亲核试剂溶剂化。

以DMSO做溶剂的N3ˉ参与的SN2比MeOH作溶剂要快109倍。

在E1和E2反应中也有类似的影响
[29]。

对于自由基加成反应，溶剂的影响没有如此明显：在DMSO中反应比在环己烷中慢35倍[30]。

提示：实验事实比假设结果更有价值。

例如，从Me3CCl的溶剂
解数据中可以找出这样的规律：使用高介电常数ε的溶剂通常会加速溶剂解[31]，但是并不是所有高介电常数ε的溶剂都可以加速溶剂解反应。

事实胜于雄辩，使人们立即进行下一个问题的研究。

用叔丁胺对环氧化合物14（图4.10）的胺解来证明利用较大极性的溶剂可以加快反应速率。

从苯，异丙醇，甲醇到水中，反应速率依次加快
[32]。

如图4.10b中所示，使用较大极性的溶剂可以大大提高反应的收率
[33]。

每一个反应可能都包括了溶剂稳定其极性中间体或中间态的过程。

提示：可以考虑使用过量的反应试剂作为溶剂来溶解起始原料。

例如，在水中过量的叔丁胺有助于溶解化合物14。

选择适当的溶剂对控制反应产品的比例具有很大的影响。

苯乙烯的不对称催化羟胺化中，用乙腈水溶液代替正丙烷水溶液，其乙酰胺化的产物比例从0.9:1上升到6.1:1（图4.11）[34]。

溶剂极性也能够影响不对称诱导，尤其是肽缩合反应过程中。

消旋的二氢唑酮（azlactone）15与L-赖氨酸甲酯16（图4.12）缩合反应，在非极性溶剂中D,L-产物为主产物，而在极性溶剂及低温条件下L,L-产物为主要产物[35]。

溶剂也会阻碍反应进行。

例如，二苯基甲酯17（图4.13）的脱保护过程在二氯甲烷中比在乙酸乙酯中快的多[36]，可能是因为乙酸乙酯作为路易斯碱隔离了质子和酸试剂，从而目标产物的生成受到阻碍，二氯甲烷的极性比乙酸乙酯略大，可以加快反应底物的溶剂化过程。

IV.C. 非均相反应的溶剂选择
一些反应需要将产物从反应体系中及时分离促使反应物的完全转化，并且反应产物与溶剂的及时分离能够防止产物进一步发生其他反应。

例如，选择性的脱去N-Boc-氨基酸叔丁酯的Boc（叔丁氧羰基）保护基团[37]，如图4.14所示，L-丝氨酸衍生物18的乙酸乙酯溶液中通入干燥的HCl气体，能够以较高的收率得到化合物19，该化合物仍然具有两个对酸不稳定的保护基团。

胺的盐酸盐在乙酸乙酯中的弱溶
解性促进了此反应的进行，沉淀下来的产物很大程度上避免了产物与酸的进一步反应。

IV.D．增强反应可搅拌性的溶剂选择
选择适当的溶剂通常能够增强反应体系的流动性和可搅拌性。

厚重粘稠的液体或者悬浊液不能使整个反应体系充分混合。

高效搅拌既能够增强热传导并能避免由于局部过热导致杂质的出现，又能使反应物在加入时比较容易的分散在体系中，以减少副反应的发生，尤其是在当量反应
中，充分的搅拌是提高收率的关键因素（见14章，放大反应的影响因素）。

在重结晶过程中，充分搅拌的反应能够更好的控制重结晶，得到更好的晶体，并且更容易地将结晶体系进行过滤。

理想条件下的搅拌能力可能受溶剂凝固点和沸点的限制。

为了更好的进行重结晶，尽量不要选择黏性较大的溶剂（如i-PrOH, t-BuOH）。

IV.E. 恒沸蒸馏提纯的溶剂选择
在放大反应中，恒沸蒸馏是一种方便易行的产品提纯方法。

恒沸物（恒沸混合物）是由易挥发的化合物按照一定比例组成的具有一定沸点的混合物，恒沸物可以是两种（两相），三种（三相）或者更多化合物组成。

如果恒沸物的沸点高于其中任何组分的沸点，称为正恒沸混合物[38]，例如20.2% HCl水溶液的沸点为108.6°C。

在化学工艺的研发中常用的为负恒沸混合物，即恒沸物的沸点低于其中任何组分的沸点。

在任何情况下应当确保当蒸汽温度达到主要化合物沸点时混合物中含量较少的组分已经基本蒸出。

水是在放大反应中最常被用于恒沸蒸馏的化合物，第5章和第6章中有些以水做恒沸物的反应实例。

严格的无水条件是保证反应进行以及产品重结晶的重要条件，恒沸除水则是在放大反应中创造无水条件的较为便捷的方法。

有些参考书上很详细的介绍了水与其他化合物形成的恒沸溶剂[38,39]，表4.6中列出了一些恒沸物的沸点和组成。

提示：
当需要蒸馏和浓缩时，考虑是否会形成恒沸体系，没有预测到的恒沸会导致操作的不安全，比如，从胺与苯乙酰氯（PhCH2COCl）反应体系中蒸馏除水，其中水和苯乙酰氯的杂质苄氯形成恒沸混合物
[40]。

?溶剂和试剂微小的变化有时能够极大的改善整个工艺。

例如，由于甲酸可以很容易的通过恒沸蒸馏除去（表4.6），因此甲酸在有些反应中比醋酸更好; 由于己酸不会与甲苯形成恒沸物，所以在甲苯做溶剂的反应中，己酸是比醋酸更适合的催化剂[41]。

对某些溶剂来说，减小蒸馏压强可以减少恒沸组分中次要组分的含量。

如表4.7所示，蒸馏压强从760mm 降到25mm 时，乙酸乙酯-水的恒沸体系水的量减少了50%以上。

如果减小压强后混合物不能产生恒沸，则叫做“破坏”恒沸体系。

然而减小蒸馏压强并不总是减少恒沸组分中次要组分的含量，如表4.7所示异丙醇-水的共沸体系。

表4.6 部分两种溶剂的共沸物a
Heptane (bp 98°C)Cyclohexane (bp
81°C)T oluene (bp 111°C)
Azeotrope bp % of
polar
Azeotrope
bp
% of
polar
Azeotrope
bp
% of
polar
solvent solvent solvent
MeOH (bp 65°C)59.1°C51.5
wt%
54°C38
wt%
63.8°C69
wt%
EtOH (bp 78°C)70.9°C49。