乌司他丁药理药效及相关药品简介
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乌司他丁的分子结构
, . (). 2005; 43:1–16. E, . a . J 2000; 32:125–137
乌司他丁的来源
乌司他丁的基因表达：乌司他丁以形式表达
前体在分泌过程中加工成为IαI与PαI
E, . ‐‐, . 2003; 50:735–742
乌司他丁在血浆中以前体形式存在
以两种前体分子形式α (IαI)和 α (PαI)存在于 血浆中。
加贝酯
加贝酯
• 【药理毒理】 加贝酯是一种非肽类蛋白的 抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、 纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性， 从而制止这些酶所造成的病理生理变化。 在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的 胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉 酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显 改善。
乌司他丁作用机制
乌司他丁对过度炎症反应的作用研究
抑制炎症中水解酶活性。 下调κB。 抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少 α16、8等炎症介质。 减少氧自由基
乌司他丁作用机制
乌司他丁改善循环灌注
在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、 通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。抑制 形成， 解除平滑肌异常扩张。
生长抑素
• 适应症 思他宁适用于： -严重急性食道静脉曲张出血。 -严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发 急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。 -胰、胆和肠瘘的辅助治疗。 -胰腺手术后并发症的预防和治疗。 -糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。
生长抑素
• 药代动力学
健康人内源性在曲浆中的浓度是很低的，一般在175 以下。
抑制的产生。 抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。 减轻缺血再灌注损伤 稳定溶酶体膜。 抑制休克的恶性循环
乌司他丁作用机制
乌司他丁稳定溶酶体膜
抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。 中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。
乌司他丁的构效关系
乌司他丁分子各部分的生物学功能
C端K区 ：抑制多种水解酶 N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶 硫酸软骨素糖链：能与细胞、钙、6结合，
与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有 关 糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、 淋巴细胞的结合力
乌司他丁的构效关系
乌司他丁糖链与α的释放
S.
, 2008;42 :191–197
为2.7分钟左右。 在静脉注射2μg的125-1甲状腺素之后，尿液排泄物
在四小时后，放射活性为40%，二十四小时后，放射活性 为70%.
•
Hale Waihona Puke 在肝脏中通过肽链内酶和氨基肽酶的作用被很快
代谢，结果是在末端和分子环化部分之间发生断裂。
• 【药理作用】①可以抑制生长激素、甲状 腺刺激激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。 ②可以抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃 酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。 ③可以显著减少内脏血流，降低门静脉压 力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝 脏血流量。 ④减少胰腺的内外分泌以及胃 小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺 细胞有保护作用。 ⑤抑制胰高血糖素的分 泌。 ⑥可影响胃肠道吸收和营养功能。
乌司他丁的构效关系
乌司他丁O－糖链与核内κB
S.
, 2008;42 :191–197
乌司他丁的构效关系
1、乌司他丁与胰蛋白酶复合物 不影响对透 明质酸酶的抑制活性；
2、修饰精氨酸残基 失去对胰蛋白酶，糜蛋 白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑 活性不变；
3、修饰赖氨酸残基 减弱对脂肪酶抑活性， 其他不变；
• 药代动力学：
•
在人血中半衰期为60S，健康人静注
10，其半衰期为55S，一般静滴5—10，血
中最低有效浓度为1μM。本品在肝脏代谢，
经胆汁、肾脏排泄。
生长抑素
• 生长抑素受体家族( ，)是一类介导生长抑素及其类 似物，具有多种生物学效应的G蛋白偶联受体家族， 其生理功能和作用机制长期以来倍受关注.研究表明， 这些细胞膜上存在的特定膜受体包括1、2、3、4以 及5，可以通过、和信号通路，在调控分泌、诱导细 胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑 制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时表 现出与其它G蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。
呈一级动力学消除202111210202111211乌司他丁的主要药理作用稳定膜结构水解酶抑制202111212酶的分类酶的名称抑制50酶活性的浓度蛋白酶胰蛋白酶68糜蛋白酶94粒细胞弹性蛋白酶56组织蛋白酶g157347胰弹性蛋白酶1675肠激酶3000脂肪酶230糖水解酶透明质酸酶75淀粉酶2500乌司他丁广谱水解酶抑制剂2021112132005
在静脉注射给药后，思他宁显示出非常短的血浆半衰
竭，依放射性免疫测定结果，其半衰期一般大约在1.1分
钟至3分钟之间，对于肝脏病人，其半衰期在1.2分钟至
4.8分钟之间，对于慢性肾衰病人，其半衰期大约在2.6分 钟至4.9分钟之间。
在一次速度为75μ静脉滴注之后，在十五分钟之内， 浓度达到高峰，达到1250, 代谢清除率大约为1，半衰期
乌司他丁药理药效及相关药品简 介
0时3.0间3.2：0220 010年11月14日
主要内容
• 乌司他丁的分子结构和生成 • 乌司他丁的药物动力学 • 乌司他丁的药理效应及作用机制 • 乌司他丁的构效关系 • 乌司他丁的临床应用 • 乌司他丁不良反应和应用注意事项 • 加贝酯简介 • 生长抑素简介
天普洛安 ——注射用乌司他丁
乌司他丁的构效关系
4、C端结构域Ⅱ与完整乌司他丁肯有相同水 解酶抑酶谱；
5、N端结构域Ⅰ抑酶谱则只剩组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶；
6、血浆中降解产物只要结构域完整，其小分 子仍具酶抑活性。
临床应用
天普洛安
抑制水解酶
稳定膜结构
抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎症介质的过度释放 改善微循环、改善组织灌注
乌司他丁的发现与开发上市
1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为 （） 1985年首先在日本上市（)。 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。1999年8月
乌司他丁制剂（天普洛安 ）上市。 相关名称：、 、30、 、，1990年， 建议使用
乌司他丁的理化结构
• 加贝酯(，)是70年代日本研制的一种新的非 肤类蛋白水解酶抑制剂，商品名为。它是
国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学合成
药物。具有分子量小、无免疫原性的特点。
临床上用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎
的急性发作、术后急性胰腺炎等急性症状 的改善。80年代在德国、意大利等地区使 用，又扩大到治疗弥漫性血管内凝血()及急 性出血坏死性胰腺炎，疗效甚佳。
谢谢观赏 Thanks
地址: 广州市天河高唐科技产业园高普路89号 邮编: 510520 电话: +86 20 87037288 传真: +86 20 87037999 网址: 89 Gaopu Road,Gaotang Scien-tech Industrial Park,Tianhe,Guangzhou 510520,P.R.China Tel: +86 20 87037288 Fax: +86 20 87037999
血浆中IαI和PαI浓度为 25 － 700 。 前体分子主要在肝脏产生。 前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。
( ): , , . 2007;44:223-45 E, . ‐‐, . 2003; 50:735–742
乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子
炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、 淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。
纤溶酶 胰弹性蛋白酶
肠激酶 脂肪酶 透明质酸酶 淀粉酶
抑制50%酶活性的浓度（） 6.8 9.4 5.6 15.7 34.7
1,675 3,000 230
75 2,500
乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用
, . (). 2005; 43:1–16.
乌 司 他 丁 对 炎 性 细 胞 活 化 的 抑 制
这些蛋白酶加速病原体的清除
在急性期,粒细胞弹性蛋白酶使 从前体中释放到血浆 中
在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中浓 度增加。
, . . 2006 ; 387: 1545–49 ( ): , , . 2007;44:223-45
乌司他丁药代动力学
• 健康正常男性30万单位／10静脉注射给药 后，3小时内血药浓度直线下降，清除半衰 期为40分钟；给药后6小时给药量的24％ 从尿中排泄。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠中给药的安 全性未得到证明，动物实验（鼠）显示药 物在乳汁中有分布。所以，对孕妇和可能 妊娠妇女应根据病情判需要慎用。哺乳妇 女如必须使用应避免哺乳。
【儿童用药】儿童用药的安全性尚未确定。 【老年患者用药】高龄患者应适当减量。 【药物相互作用】本品避免与加贝酯或制剂
混合使用。
急性循环障碍
急性胰腺炎 严重感染
阻断
急性肺损伤
严重创伤
大型手术 严重烧伤
不良反应
①血液系统：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞 增多；
②消化系统：偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有、 上升；
③注射部位：偶见血管痛、发红、瘙痒感、 皮疹等；
④偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并 适当处理。
特殊人群用药及药物相互作用
• 呈一级动力学消除
一级动力学图
乌司他丁的药理效应
乌司他丁的主要药理作用
抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放 改善微循环，改善组织灌注
水解酶抑制
乌
司
稳定膜结构
他
丁
乌司他丁的药理效应
乌司他丁——广谱水解酶抑制剂
酶的分类
蛋白酶
脂酶 糖水解酶
酶的名称 胰蛋白酶 α-糜蛋白酶 粒细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶G
, . (). 2005; 43:1–16. E, . a . J 2000; 32:125–137
乌司他丁的来源
乌司他丁的基因表达：乌司他丁以形式表达
前体在分泌过程中加工成为IαI与PαI
E, . ‐‐, . 2003; 50:735–742
乌司他丁在血浆中以前体形式存在
以两种前体分子形式α (IαI)和 α (PαI)存在于 血浆中。
加贝酯
加贝酯
• 【药理毒理】 加贝酯是一种非肽类蛋白的 抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、 纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性， 从而制止这些酶所造成的病理生理变化。 在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的 胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉 酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显 改善。
乌司他丁作用机制
乌司他丁对过度炎症反应的作用研究
抑制炎症中水解酶活性。 下调κB。 抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少 α16、8等炎症介质。 减少氧自由基
乌司他丁作用机制
乌司他丁改善循环灌注
在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、 通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。抑制 形成， 解除平滑肌异常扩张。
生长抑素
• 适应症 思他宁适用于： -严重急性食道静脉曲张出血。 -严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发 急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。 -胰、胆和肠瘘的辅助治疗。 -胰腺手术后并发症的预防和治疗。 -糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。
生长抑素
• 药代动力学
健康人内源性在曲浆中的浓度是很低的，一般在175 以下。
抑制的产生。 抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。 减轻缺血再灌注损伤 稳定溶酶体膜。 抑制休克的恶性循环
乌司他丁作用机制
乌司他丁稳定溶酶体膜
抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。 中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。
乌司他丁的构效关系
乌司他丁分子各部分的生物学功能
C端K区 ：抑制多种水解酶 N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶 硫酸软骨素糖链：能与细胞、钙、6结合，
与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有 关 糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、 淋巴细胞的结合力
乌司他丁的构效关系
乌司他丁糖链与α的释放
S.
, 2008;42 :191–197
为2.7分钟左右。 在静脉注射2μg的125-1甲状腺素之后，尿液排泄物
在四小时后，放射活性为40%，二十四小时后，放射活性 为70%.
•
Hale Waihona Puke 在肝脏中通过肽链内酶和氨基肽酶的作用被很快
代谢，结果是在末端和分子环化部分之间发生断裂。
• 【药理作用】①可以抑制生长激素、甲状 腺刺激激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。 ②可以抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃 酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。 ③可以显著减少内脏血流，降低门静脉压 力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝 脏血流量。 ④减少胰腺的内外分泌以及胃 小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺 细胞有保护作用。 ⑤抑制胰高血糖素的分 泌。 ⑥可影响胃肠道吸收和营养功能。
乌司他丁的构效关系
乌司他丁O－糖链与核内κB
S.
, 2008;42 :191–197
乌司他丁的构效关系
1、乌司他丁与胰蛋白酶复合物 不影响对透 明质酸酶的抑制活性；
2、修饰精氨酸残基 失去对胰蛋白酶，糜蛋 白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑 活性不变；
3、修饰赖氨酸残基 减弱对脂肪酶抑活性， 其他不变；
• 药代动力学：
•
在人血中半衰期为60S，健康人静注
10，其半衰期为55S，一般静滴5—10，血
中最低有效浓度为1μM。本品在肝脏代谢，
经胆汁、肾脏排泄。
生长抑素
• 生长抑素受体家族( ，)是一类介导生长抑素及其类 似物，具有多种生物学效应的G蛋白偶联受体家族， 其生理功能和作用机制长期以来倍受关注.研究表明， 这些细胞膜上存在的特定膜受体包括1、2、3、4以 及5，可以通过、和信号通路，在调控分泌、诱导细 胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑 制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时表 现出与其它G蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。
呈一级动力学消除202111210202111211乌司他丁的主要药理作用稳定膜结构水解酶抑制202111212酶的分类酶的名称抑制50酶活性的浓度蛋白酶胰蛋白酶68糜蛋白酶94粒细胞弹性蛋白酶56组织蛋白酶g157347胰弹性蛋白酶1675肠激酶3000脂肪酶230糖水解酶透明质酸酶75淀粉酶2500乌司他丁广谱水解酶抑制剂2021112132005
在静脉注射给药后，思他宁显示出非常短的血浆半衰
竭，依放射性免疫测定结果，其半衰期一般大约在1.1分
钟至3分钟之间，对于肝脏病人，其半衰期在1.2分钟至
4.8分钟之间，对于慢性肾衰病人，其半衰期大约在2.6分 钟至4.9分钟之间。
在一次速度为75μ静脉滴注之后，在十五分钟之内， 浓度达到高峰，达到1250, 代谢清除率大约为1，半衰期
乌司他丁药理药效及相关药品简 介
0时3.0间3.2：0220 010年11月14日
主要内容
• 乌司他丁的分子结构和生成 • 乌司他丁的药物动力学 • 乌司他丁的药理效应及作用机制 • 乌司他丁的构效关系 • 乌司他丁的临床应用 • 乌司他丁不良反应和应用注意事项 • 加贝酯简介 • 生长抑素简介
天普洛安 ——注射用乌司他丁
乌司他丁的构效关系
4、C端结构域Ⅱ与完整乌司他丁肯有相同水 解酶抑酶谱；
5、N端结构域Ⅰ抑酶谱则只剩组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶；
6、血浆中降解产物只要结构域完整，其小分 子仍具酶抑活性。
临床应用
天普洛安
抑制水解酶
稳定膜结构
抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎症介质的过度释放 改善微循环、改善组织灌注
乌司他丁的发现与开发上市
1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为 （） 1985年首先在日本上市（)。 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。1999年8月
乌司他丁制剂（天普洛安 ）上市。 相关名称：、 、30、 、，1990年， 建议使用
乌司他丁的理化结构
• 加贝酯(，)是70年代日本研制的一种新的非 肤类蛋白水解酶抑制剂，商品名为。它是
国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学合成
药物。具有分子量小、无免疫原性的特点。
临床上用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎
的急性发作、术后急性胰腺炎等急性症状 的改善。80年代在德国、意大利等地区使 用，又扩大到治疗弥漫性血管内凝血()及急 性出血坏死性胰腺炎，疗效甚佳。
谢谢观赏 Thanks
地址: 广州市天河高唐科技产业园高普路89号 邮编: 510520 电话: +86 20 87037288 传真: +86 20 87037999 网址: 89 Gaopu Road,Gaotang Scien-tech Industrial Park,Tianhe,Guangzhou 510520,P.R.China Tel: +86 20 87037288 Fax: +86 20 87037999
血浆中IαI和PαI浓度为 25 － 700 。 前体分子主要在肝脏产生。 前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。
( ): , , . 2007;44:223-45 E, . ‐‐, . 2003; 50:735–742
乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子
炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、 淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。
纤溶酶 胰弹性蛋白酶
肠激酶 脂肪酶 透明质酸酶 淀粉酶
抑制50%酶活性的浓度（） 6.8 9.4 5.6 15.7 34.7
1,675 3,000 230
75 2,500
乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用
, . (). 2005; 43:1–16.
乌 司 他 丁 对 炎 性 细 胞 活 化 的 抑 制
这些蛋白酶加速病原体的清除
在急性期,粒细胞弹性蛋白酶使 从前体中释放到血浆 中
在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中浓 度增加。
, . . 2006 ; 387: 1545–49 ( ): , , . 2007;44:223-45
乌司他丁药代动力学
• 健康正常男性30万单位／10静脉注射给药 后，3小时内血药浓度直线下降，清除半衰 期为40分钟；给药后6小时给药量的24％ 从尿中排泄。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠中给药的安 全性未得到证明，动物实验（鼠）显示药 物在乳汁中有分布。所以，对孕妇和可能 妊娠妇女应根据病情判需要慎用。哺乳妇 女如必须使用应避免哺乳。
【儿童用药】儿童用药的安全性尚未确定。 【老年患者用药】高龄患者应适当减量。 【药物相互作用】本品避免与加贝酯或制剂
混合使用。
急性循环障碍
急性胰腺炎 严重感染
阻断
急性肺损伤
严重创伤
大型手术 严重烧伤
不良反应
①血液系统：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞 增多；
②消化系统：偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有、 上升；
③注射部位：偶见血管痛、发红、瘙痒感、 皮疹等；
④偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并 适当处理。
特殊人群用药及药物相互作用
• 呈一级动力学消除
一级动力学图
乌司他丁的药理效应
乌司他丁的主要药理作用
抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放 改善微循环，改善组织灌注
水解酶抑制
乌
司
稳定膜结构
他
丁
乌司他丁的药理效应
乌司他丁——广谱水解酶抑制剂
酶的分类
蛋白酶
脂酶 糖水解酶
酶的名称 胰蛋白酶 α-糜蛋白酶 粒细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶G