原发中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤临床病理、分子遗传学改变及其与预后的相关性

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论著・
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８０７．２０１６．１１．００４
作者单位：８３００１１乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院病理科（马志萍、师晓莉、崔文丽、张巍、李新霞）；８３００００乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区人民医院病理科（艾尼瓦尔・巴巴依）；新疆医科大学第五附属医院病理科（刘志英）
前２位作者对本文有同等贡献
通信作者：李新霞，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｘｘ－ｐａｔｈｏ＠１６３．ｃｏｍ
原发中枢神经系统弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤
临床病理、分子遗传学改变及其与预后的相关性
马志萍　艾尼瓦尔・巴巴依　刘志英　师晓莉　崔文丽　张巍　李新霞
【摘要】　目的　探讨原发中枢神经系统弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）的临床病理、免疫表型、与ＥＢ病毒相关性及分子遗传学改变，并分析相关预后因素。

方法　回顾性分析３０例原发中枢神经系统ＤＬＢＣＬ临床资料；采用ＨＥ染色及免疫组织化学ＥｎＶｉｓｉｏｎ法染色观察肿瘤组织病理学特点和免疫表型特征；原位杂交技术检测肿瘤ＥＢ病毒编码ｍＲＮＡ表达情况；荧光原位杂交技术检测肿瘤组织中ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－６和Ｃ－ＭＹＣ基因重排，并对所有患者进行随访。

结果　３０例患者，男性１８例，女性１２例，男女比例１畅５∶１畅０。

中位年龄５３（２４～７６）岁。

患者以局灶性神经功能缺损为主要临床表现。

形态学以中心母细胞型为主，可见凝固性坏死及血管中心性－血管破坏性生长，有较多核分裂象和凋亡小体，常见血管周淋巴细胞套。

免疫表型：生发中心（ＧＣＢ）型６例，非ＧＣＢ型２４例，ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－６、Ｃ－ＭＹＣ蛋白表达率分别为５３畅３％（１６／３０）、８０畅０％（２４／３０）、２０畅０％（６／３０）。

荧光原位杂交检测ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－６、Ｃ－ＭＹＣ基因重排阳性率分别为３畅３％（１／３０）、１６畅７％（５／３０）、６畅７％（２／３０）。

仅１例检测出ＥＢＥＲ阳性。

国际预后指数（ＩＰＩ）评分：０～１分１９例（６３畅３％），２～３分１１例（３６畅７％）。

患者性别、民族、初次就诊时存在Ｂ症状、发病部位、血清乳酸脱氢酶、血沉、β２微球蛋白含量、ｂｃｌ－２蛋白表达、ｂｃｌ－６蛋白表达、Ｋｉ－６７阳性指数及分子遗传学改变与预后均无统计学意义；发病年龄≤６０岁组、功能状态（ＰＳ）评分０～１分组及ＩＰＩ评分０～１分组患者预后较好（Ｐ＜０畅０５）；免疫分型ＧＣＢ型组预后优
于非ＧＣＢ型组（Ｐ＝０畅０１３）；术后加用大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷化疗组的预后优于其他治疗方式组（Ｐ＝０畅００６），术后电话随访，平均随访时间１３畅６个月，中位生存时间１０个月，其中１６例在１年内死亡，１年生存率为４６畅７％。

结论　年龄、临床功能状态评分、ＩＰＩ评分、免疫分型及治疗方式与预后相关，原发中枢神经系统ＤＬＢＣＬ患者病程进展迅速，１年内为死亡的高发时间，手术切除加用大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷化疗是目前最佳的治疗方式。

【关键词】　中枢神经系统肿瘤；　淋巴瘤，大Ｂ－细胞弥漫性；　免疫表型分型；　基因，ｍｙｃ；基因，ｂｃｌ－２；　预后
基金项目：国家自然科学基金（８１３６０３５２，８１５６００３５）
ＰｒｉｍａｒｙｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ａｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒ
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万方数据
（ＤＬＢＣＬ）ａｌｏｎｇｗｉｔｈｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓ畅Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａｔｏｔａｌｏｆ３０ｃａｓｅｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍＤＬＢＣＬｗｅｒｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｓｔｕｄｉｅｄｂｙｒｅｔｒｉｅｖｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａ，ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇｂｙＥｎＶｉｓｉｏｎｔｗｏｓｔｅｐｓｍｅｔｈｏｄｓ畅ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＥＢＥＲｍＲＮＡｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎａｎｄｂｃｌ－２，ｂｃｌ－６ａｎｄＣ－ＭＹＣｇｅｎｅａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｂｙｉｎｔｅｒｐｈａｓｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ畅Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅｃａｓｅｓｉｎｃｌｕｄｅｄ１８ｍａｌｅｓａｎｄ１２ｆｅｍａｌｅｓ（ｓｅｘｒａｔｉｏｏｆ１畅５∶１畅０）ｗｉｔｈａｎａｇｅｒａｎｇｉｎｇｆｒｏｍ２４ｔｏ７８ｙｅａｒｓ（ａｖｅｒａｇｅａｇｅｏｆ５２ｙｅａｒｓ，ｔｈｅｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆ５３ｙｅａｒｓ）．Ｔｈｅｓｉｎｇｌｅｐｒｉｍａｒｙｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｗａｓｆｏｃａｌｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃｄｅｆｉｃｉｔｓ畅Ｔｕｍｏｒｌｏｃａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ（２１ｃａｓｅｓ），ｓｕｂｔｅｎｔｏｒｉａｌ（７ｃａｓｅｓ），ｉｎｖｏｌｖｉｎｇｂｏｔｈｌｏｃａｔｉｏｎｓｉｎ２ｃａｓｅｓ畅Ｄｉｆｆｕｓｅｇｒｏｗｔｈｐａｔｔｅｒｎｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄｗｉｔｈｌａｒｇｅｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓｍｏｓｔｌｙｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇｃｅｎｔｒｏｂｌａｓｔｓｗｉｔｈａｂｕｎｄａｎｔｂａｓｏｐｈｉｌｉｃｃｙｔｏｐｌａｓｍｗｉｔｈｏｖａｌｔｏｒｏｕｎｄ，ｖｅｓｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｉｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｆｉｎｅｃｈｒｏｍａｔｉｎ畅Ａｎａｎｇｉｏｃｅｎｔｒｉｃａｎｄａｎｇｉｏｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅｇｒｏｗｔｈｐａｔｔｅｒｎｗａｓａｌｓｏｐｒｅｓｅｎｔ畅Ｏｔｈｅｒｆｅａｔｕｒｅｓｉｎｃｌｕｄｅｄｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒｓｐａｃｅｉｎｖａｓｉｏｎ畅ＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇｕｓｉｎｇａｐａｎｅｌｏｆＣＤ１０，ｂｃｌ－６ａｎｄＭＵＭ１，ｓｉｘｃａｓｅｓｗｅｒｅｇｅｒｍｉｎａｌｃｅｎｔｅｒ－ｌｉｋｅ（ＧＣＢ）ａｎｄ２４ｃａｓｅｓｗｅｒｅｎｏｎ－ｇｅｒｍｉｎａｌｃｅｎｔｒａｌ－ｌｉｋｅ（ｎｏｎ－ＧＣＢ）畅Ｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｓｏｆｂｃｌ－２，ｂｃｌ－６ａｎｄＣ－ＭＹＣｗｅｒｅ５３畅３％（１６／３０），８０畅０％（２４／３０）ａｎｄ２０畅０％（６／３０），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ畅ＧｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＦＩＳＨａｎｄｔｈｅｇｅｎｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｒａｔｅｓｏｆｂｃｌ－２，ｂｃｌ－６ａｎｄＣ－ＭＹＣｗｅｒｅ３畅３％（１／３０），１６畅７％（５／３０）ａｎｄ３畅３％（１／３０），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ畅Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１９ｃａｓｅｓｉｎｓｔａｇｅ０－１ｄｉｓｅａｓｅａｎｄ１１ｃａｓｅｓｈａｄｓｔａｇｅ２－３ｄｉｓｅａｓｅ畅Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｆｏｒａｖｅｒａｇｅ１３畅６ｍｏｎｔｈｓｓｈｏｗｅｄｔｈｅｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌｏｆ１０ｍｏｎｔｈｓ，ｏｎｅ－ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｏｆ４６畅７％ａｎｄ１６ｐａｔｉｅｎｔｓｄｉｅｄｗｉｔｈｉｎａｙｅａｒ畅Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｅｓｙｓｔｅｍＤＬＢＣＬｄｅｐｅｎｄｓｏｎａｇｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｐｅｒｆｏｒｍｅｎｃｅｓｔａｔｕｓｓｃｏｒｅ，ＩＰＩｓｃｏｒｅ，ｉｍｍｕｎｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ畅Ｐａｔｉｅｎｔｓｔｙｐｉｃａｌｌｙｐｒｏｇｒｅｓｓｒａｐｉｄｌｙｗｉｔｈｔｈｅｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙｗｉｔｈｉｎｏｎｅｙｅａｒｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓ畅Ｓｕｒｇｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｏｒｃｙｔａｒａｂｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｆｅｒｔｈｅｂｅｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｎｅｏｐｌａｓｍｓ；　Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌ，ｄｉｆｆｕｓｅ；Ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ；　Ｇｅｎｅｓ，ｍｙｃ；　Ｇｅｎｅｓ，ｂｃｌ－２；　Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１３６０３５２，８１５６００３５）
原发中枢神经系统（ＣＮＳ）淋巴瘤是指原发于颅内、眼、脊髓和软脑膜等部位的非霍奇金淋巴瘤，且在确诊后６个月内无ＣＮＳ以外其他部位淋巴结或淋巴组织的侵犯、器官受累［１］。

原发ＣＮＳ淋巴瘤是一类相对罕见的高侵袭性恶性肿瘤，约占全部颅内原发肿瘤的３％［２］。

原发ＣＮＳ弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）是最常见的原发ＣＮＳ淋巴瘤，２００８年ＷＨＯ关于淋巴造血系统肿瘤分类中将原发
ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ作为非特指的ＤＬＢＣＬ中的一个亚型单独列出［３］。

该肿瘤具有中－高度侵袭性、生长迅速的特点，但在临床表现、形态学特点、免疫表型和遗传学特征等方面存在很大异质性，目前临床广泛应用国际预后指数（ＩＰＩ）评估其预后，但研究发现即使ＩＰＩ指数相同，患者预后仍存在较大差异［４］，采用经典的ＤＬＢＣＬ治疗方案，２０％～４０％患者无法治愈或短期内复发［５］。

为更好地评价原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ患者基因的异常情况及与临床预后的相关性，我们对原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ患者进行免疫分型，应用分裂间期荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）技术对患者石蜡组织中ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－６和ＭＹＣ的基因重排情况进行检测，观察原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ患者的临床病理、免疫表型、与ＥＢ病毒相关性及分子遗传学改变，并分析相关预后因素。

资料与方法
１．资料来源：收集２００７年１月至２０１４年１２月期间新疆医科大学第一附属医院病理科诊断为原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ手术切除标本３０例，约占同期ＤＬＢＣＬ的７畅８％（３０／３８６）。

患者以ＣＮＳ受损为首发症状，所有病变均局限于颅内，血常规及骨髓穿刺均未发现白血病征象，影像学检查排除其他部位淋巴瘤转移至ＣＮＳ。

所有患者人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）抗体均为阴性且既往无其他恶性肿瘤病史、自身免疫性疾病及器官移植史。

所有切片由两位淋巴瘤专业组病理医师参照２００８年ＷＨＯ造血与淋巴组织肿瘤分类诊断标准重新阅片，在患者知情同意情况下进行电话随访，获得完整的临床资料和随访资料。

随访内容主要包括年龄、性别、乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）水平、临床分期、ＩＰＩ评分、总生存期。

总生存时间是指疾病确诊到淋巴瘤引起的死亡或随访终止，与本病不相关的死亡算为截尾。

２．免疫组织化学染色：采用ＥｎＶｉｓｉｏｎ法，所用抗体及工作浓度见表１。

所有病例均为石蜡包埋组织，４μｍ切片，常规脱蜡、水化，３％Ｈ２Ｏ２阻断内源性过氧化物酶，ｐＨ９畅０的ＥＤＴＡ修复液进行抗原微波热修复，一抗４℃过夜，二氨基联苯胺（ＤＡＢ）显色，苏木精对比染色。

反应性增生淋巴结为阳性对照，ＰＢＳ代替一抗为阴性对照。

判读标准参照文献［６－７］，ｂｃｌ－２、ＭＹＣ阳性细胞百分数分别以７０％、４０％为临界值。

３．原位杂交检测ＥＢ病毒：采用地高辛标记的
万方数据
表１　免疫组织化学所用抗体来源及工作浓度
抗体克隆号来　源阳性信号定位工作浓度ＣＤ３ＵＣＨＴ１上海长岛生物技术有限公司细胞质１∶５０ＣＤ１０５６Ｃ６基因科技有限公司细胞膜１∶５０ＣＤ２０Ｌ２６Ｄａｋｏ公司细胞膜１∶１５０ＣＤ３４ＱＢＥｎｄ／１０福州迈新生物技术开发有限公司细胞膜和细胞质工作液ｂｃｌ－２１００／Ｄ５上海长岛生物技术有限公司细胞质１∶１００ｂｃｌ－６ＧＩ１９１Ｅ／Ａ８北京中杉金桥生物技术有限公司细胞核１∶８０ＭＵＭ１ｍｕｍ１ｐ福州迈新生物技术开发有限公司细胞核工作液Ｌｍｐ－１ＣＳ．１－４基因科技有限公司细胞质１∶５０Ｋｉ－６７ＭＩＢ－１基因科技有限公司细胞核１∶１５０Ｃ－ＭＹＣＹ６９北京中杉金桥生物技术有限公司细胞核１∶１５０ＣＤ５ＳＰ１９北京中杉金桥生物技术有限公司细胞膜１∶１００ｃｙｃｌｉｎＤ１ＳＰ４基因科技有限公司细胞核１∶８０ＣＤ４３ＤＦ－Ｔ１北京中杉金桥生物技术有限公司细胞膜／质１∶１００ＧＦＡＰＥＰ１３北京中杉金桥生物技术有限公司细胞质１∶２００Ｓ－１００蛋白多克隆基因科技有限公司细胞质／核１∶６００
ＥＢＥＲ探针（ＩＳＨ－６０２１，购自丹麦Ｄａｋｏ公司）检测ＥＢ病毒编码ｍＲＮＡ。

以已知阳性的鼻咽癌组织为阳性对照，以淋巴结反应性增生为阴性对照，以ＰＢＳ代替杂交液做空白对照。

４畅间期ＦＩＳＨ技术检测ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－６、Ｃ－ＭＹＣ基因异常：双色分离重排探针（包括ｂｃｌ－６探针：３０－２３１０５０，Ｃ－ＭＹＣ探针：３０－１９１０９６）和双色双融合重排探针（ＩｇＨ／ｂｃｌ－２探针：３０－１９１０１８），购自美国Ｖｙｓｉｓ－Ａｂｂｏｔｔ公司。

操作步骤和方法参照文献［２，８］，ＦＩＳＨ２畅０软件进行结果分析。

结果判读标准参照文献［９－１０］：每个病例选取１０处视野，每处视野计数１００个细胞，不计数重叠细胞，计算１０个视野中的阳性细胞百分数。

结果判定：以５例反应性增生的淋巴结标本假阳性信号几率的均数加３倍标准差为正常值上限，双色分离探针ｂｃｌ－６和Ｃ－ＭＹＣ重排的正常值上限分别为３畅０％和２畅１％，双色双融合探针ｂｃｌ－２／ＩｇＨ重排的正常值上限为２０畅０％。

５．统计学方法：采用ＳＰＳＳ１９畅０统计学软件进行统计学分析，单因素分析运用秩和检验和χ２检验，非正态分布计量资料运用中位数及四分位数间距表示，单因素生存分析采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法，各组间生存率比较采用Ｌｏｇ－ｒａｎｋ分析，多因素生存分析运用Ｃｏｘ回归模型，Ｐ＜０畅０５为差异有统计学意义。

结果
１．临床特征：本组病例男性１８例，女性１２例，男女比例为１畅５∶１畅０；平均年龄５２岁，中位年龄５３（２４～７６）岁。

≤６０岁组１２例（４０畅０％，１２／３０），＞６０岁为１８例（６０畅０％，１８／３０）。

患者以局灶性神经功能缺损为主要临床表现，其中颅神经功能障碍较多见，如眼睑下垂、失语或偏瘫等。

３０例患者行影像学检查：病变位于幕上２１例（７０畅０％，２１／３０），幕下７例（２３畅３％，７／３０），幕上幕下均受累２例（６畅７％，２／３０）。

ＣＴ扫描示大脑半球内单发或多发斑片状、球团状或团块状影，表现为稍高密度或等密度影。

ＭＲＩ示病灶大多位于脑实质深部近中线附近，以大脑半球、基底节区、胼胝体、第三及第四脑室周围多见。

２．组织病理形态学特征：３０例原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ均为手术切除标本。

大体观察为灰红色不规则碎渣样组织，无包膜，质软，细腻，呈鱼肉状或凝胶状，出血坏死少见。

在病理形态学上该肿瘤具有相对独特的特点：（１）肿瘤细胞弥漫或灶性浸润脑组织，不形成淋巴滤泡样结构；（２）肿瘤细胞呈血管中心性－血管浸润性现象常见，肿瘤细胞在血管周围呈向心性排列且浸润血管有３种形式：①浸润小动脉，肿瘤细胞呈靶环状排列，似洋葱皮样层状构型；②肿瘤细胞在小血管周围呈球状浸润，小球中心血管内皮细胞轻度肿胀，肿瘤细胞不进入血管壁；③肿瘤细胞浸润小血管，呈袖套状，部分破坏并侵入血管壁，致管腔狭窄、闭塞。

虽然脑炎也常见炎性细胞呈袖套状浸润血管周围，但炎性细胞呈多样性浸润，而淋巴瘤细胞呈单一性浸润。

形态学观察发现２６例（８５畅７％，２６／３０）肿瘤细胞以中心母细胞样细胞为主（图１），３例（１０畅０％，３／３０）以免疫母细胞样细胞为主（图２），１例（３畅３％，１／３０）以间变细胞型为主（图３）；８例（２６畅７％，８／３０）见肿瘤细胞围绕血管呈套袖状浸润（图４）；３例（１０畅０％，３／３０）见少数散在
万方数据
分布的瘤巨细胞；１０例（３３畅３％，１０／３０）可见不同程度的点灶状及片状坏死；８例（２６畅７％，８／３０）背景中有数量不等的嗜酸性粒细胞浸润。

３．免疫组织化学特点及免疫学分型：３０例肿瘤细胞ＣＤ３均阴性。

ＣＤ１０、ＣＤ２０、ＭＵＭ１、ｂｃｌ－６、ｂｃｌ－２和Ｃ－ＭＹＣ阳性率分别为２０畅０％（６／３０）、１００畅０％（３０／３０，图５）、８９畅２％（２５／２８）、８０畅０％（２４／３０，图６）、５３畅３％（１６／３０，图７）和２６畅７％（８／３０，图８）。

根据Ｈａｎｓ分类法，３０例患者中，生发中心（ＧＣＢ）型６例（２０畅０％，６／３０），非ＧＣＢ型２４例（８０畅０％，２４／３０）。

肿瘤细胞表达Ｃ－ＭＹＣ蛋白（图９）；肿瘤细胞高表达Ｋｉ－６７（图１０）。

４．ＥＢＥＲ原位杂交：３０例中仅１例ＥＢＥＲ阳性（图１１）。

５．间期ＦＩＳＨ：本组３０例患者，检测到基因异常的有８例，其中ｂｃｌ－２／ＩｇＨ基因融合１例（图１２），
ｂｃｌ－６基因断裂重排５例（图１３），Ｃ－ＭＹＣ基因断裂重排２例（图１４），重排率分别为３畅３％（１／３０）、１６畅７％（５／３０）、６畅７％（２／３０），未发现同时２种或３种基因异常的患者。

ｂｃｌ－６基因重排与患者年龄和ＥＣＯＧ临床评分相关（Ｐ≤０畅０５）；Ｃ－ＭＹＣ基因重排与患者年龄和β２微球蛋白相关（Ｐ≤０畅０５）；三种基因重排与患者性别、肿瘤个数、血清ＬＤＨ、血沉、初次就诊时存在Ｂ症状、ｂｃｌ－２蛋白表达及ｂｃｌ－６蛋白表达并无相关性（Ｐ＞０畅０５），且原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ中ｂｃｌ－６、ｂｃｌ－２和Ｃ－ＭＹＣ基因遗传学改变与免疫分型无相关性（Ｐ＞０畅０５）。

６．临床随访：本研究中全部病例以电话形式进行追访，自病理确诊之日起计算生存期。

随访至２０１４年８月３０日。

３０例患者中可系统追踪随访病例２８例，失访２例。

平均随访时间１３畅６个月。

２１例死亡，占全组的７５畅０％（２１／２８），其中５例为肿瘤终末期，１４例为原发难治，均未达到临床缓解，１例死于循环功能衰竭，１例死于车祸。

２１例死亡患者中１６例于１年内死亡，占７６畅２％（１６／２１），提示原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ患者病程进展迅速，１年内为死亡的高发时间。

７．单因素预后分析：（１）发病年龄：≤６０岁组预后优于＞６０岁组（Ｐ＝０畅０１３）；（２）功能状态评分：０～１分组的预后显著优于≥２分组（Ｐ＝０畅００１，图１５）；（３）ＩＰＩ评分：０～１分组预后显著优于≥２组（Ｐ＝０畅００１，图１６）；（４）不同治疗方式：手术切除加用大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷化疗组的预后优于其他治疗方式组（Ｐ＝０畅００６，图１７）；（５）免疫学分型：ＧＣＢ组预后优于非ＧＣＢ组（Ｐ＝０畅０１０，图１８）。

患者的性别、民族、ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期、初次就诊时存在Ｂ症状、发病部位、初诊时血清ＬＤＨ、血沉、β２微球蛋白含量、组织学分型、ｂｃｌ－２蛋白表达、ｂｃｌ－６蛋白表达、Ｋｉ－６７阳性指数及分子遗传学改变与患者预后差异均无统计学意义（Ｐ＞０畅０５）。

８．多因素预后分析：本组数据Ｃｏｘ模型多因素分析显示：免疫分型与预后关系密切，差异具有统计学意义（Ｐ＝０畅０１２，表２）。

讨论
ＤＬＢＣＬ是最常见的Ｂ细胞淋巴瘤，具有中－高度侵袭性、生长迅速并在临床表现、形态学特点、免疫表型和遗传学特征等方面存在很大异质性。

国内淋巴瘤协作组统计ＤＬＢＣＬ发病率高达４０％～５０％，高于国际２５％～３０％的发病率［１１］。

２００８年ＷＨＯ造血与淋巴肿瘤分类中的ＤＬＢＣＬ新增了４个亚型，原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ为其中一个独立亚型，具有独特的临床病理特征及生物学行为。

目前，大多数研究认为这种独特性主要是由分子水平和细胞遗传学水平的异质性引起。

这种异质性是肿瘤具有高度侵袭性、易复发转移、产生耐药性的基础。

应用ＦＩＳＨ技术分析原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ患者的ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－６及Ｃ－ＭＹＣ基因状态及其与患者一般情况、免疫学表型、预后的关系，可以对原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ进行更好的分层研究，从而更加有针对性的选择治疗方案，提高患者生存期及生活质量［１２－１３］。

本组３０例原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ患者男女比为１畅５∶１畅０，中位年龄５３岁，与既往文献报道相似［１４］。

本组患者主要表现为颅内压增高和局灶神经系统损害症状。

其中２２例患者出现恶心、呕吐等颅内压增高的症状，６例出现肢体麻木等局灶神经系统损害症状。

２例出现癫痫发作且同时合并焦虑、失眠等精神状态改变。

影像学表现为稍高密度或等密度影，瘤周可见以环形为主、宽度约为０畅５～３畅０ｃｍ不等的指压样低密度水肿带。

本组患者中临床诊断为胶质瘤１８例、转移癌６例、诊断不明者４例，临床怀疑淋巴瘤的仅２例。

仅根据临床及影像学表现，很难做出正确诊断。

光镜下肿瘤细胞多呈弥漫浸润性生长，肿瘤组织与周边脑组织分界不清。

瘤细胞形态较单一，为中等大小至大细胞。

细胞呈圆形、卵圆形，核仁明显，核染色质深浅不一，病理性核分裂象易见。

周边脑组织可见出血、点灶状坏死及反应性胶质细胞增生，肿瘤细胞浸润小血管，呈袖套状，部
万方数据
图１～４　原发中枢神经系统（ＣＮＳ）弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）组织学形态　ＨＥ　高倍放大；图１　中心母细胞型，图２　免疫母细胞型，图３　间变大细胞型，图４　肿瘤细胞浸润和破坏血管壁，围绕血管呈套袖样排列 图５～１０　原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ组织学形态免疫表型　ＥｎＶｉｓｉｏｎ法；图５　肿瘤细胞围血管，表达ＣＤ２０　高倍放大；图６　肿瘤细胞表达ｂｃｌ－６　中倍放大；图７　肿瘤细胞表达ｂｃｌ－２　高倍放大；图８　肿瘤细胞表达ＭＵＭ１　低倍放大；图９　肿瘤细胞表达Ｃ－ＭＹＣ蛋白　高倍放大；图１０　肿瘤细胞高表达Ｋｉ－６７高倍放大 图１１　原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬＥＢＥＲｍＲＮＡ原位杂交阳性　原位杂交　高倍放大 图１２～１４　原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ的基因状态间期　ＦＩＳＨ法　×１０００；图１２　ｂｃｌ－２／ＩｇＨ基因发生融合，细胞核内出现２个黄色融合信号及１个橙色信号和１个绿色信号；图１３ｂｃｌ－６基因发生重排，细胞核内出现１个绿色信号、１个橙色信号和１个黄色融合信号；图１４　Ｃ－ＭＹＣ基因发生重排，细胞核内出现１个绿色信号，１个橙色信号和２个黄色融合信号
分破坏并侵入血管壁，致管腔狭窄、闭塞。

虽然脑炎也常见炎性细胞呈袖套状浸润血管周围，但炎性细胞呈多样性浸润，而淋巴瘤细胞呈单一性浸润，此现象与文献报道一致［１５］。

万方数据
图１５～１８　不同因素对原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ患者的影响生存曲线图；图１５功能状态评分与预后的关系；图１６国际预后指数（ＩＰＩ）评分与预后的关系；图１７不同治疗方式与预后的关系；图１８免疫分型与预后的关系
表２　Ｃｏｘ模型多因素分析
项目Ｂ标准误Ｗａｌｄ值自由度Ｐ值Ｅｘｐ（Ｂ）９５％ＣＩ用于Ｅｘｐ（Ｂ）下部上部
发病年龄－０．８７５０．７８５１．２４２１０．２６５０．４１７０．０８９１．９４２功能状态评分１．１４２１．３１５０．７５４１０．３８５３．１３２０．２３８４１．２３５国际预后指数评分０．２０３１．０７６０．０３６１０．８５１１．２２５０．１４９１０．０９４治疗方案－０．２８９０．２３６１．５０２１０．２２００．７４９０．４７１１．１８９免疫学表型１．０１７０．８１５１．５５７１０．０１２２．７６５０．５６０１３．６５７
免疫表型分析显示３０例中ｂｃｌ－６阳性２４例，ｂｃｌ－２阳性１６例，Ｃ－ＭＹＣ阳性６例。

６例为ＧＣＢ型，２４例为非ＧＣＢ型。

免疫学亚型ＧＣＢ组的预后明显优于非ＧＣＢ组，与文献报道较一致［８］。

统计学分析显示ＩＰＩ评分对于原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ的预后评估有重要意义，ＩＰＩ评分０～１分的预后明显优于ＩＰＩ评分２分和ＩＰＩ评分３分者。

另外，对ＩＰＩ评分中的各项危险因素进行单因素分析，结果显示仅发病年龄与预后有密切关系：即发病年龄＞６０岁患者预后更差。

ｂｃｌ－２基因定位于１８ｑ２１，编码一个具有抗凋亡功能的蛋白，它广泛表达于非成熟Ｂ细胞和记忆性Ｂ细胞，而不表达于生发中心Ｂ细胞。

由于ｔ（１４；１８）重排而使ｂｃｌ－２表达持续性增加，导致肿瘤性Ｂ细胞获得了生存优势，对抗凋亡。

相关研究显示［１６］，１畅７％～２２畅０％的ＤＬＢＣＬ检测出ｂｃｌ－２基因重排，其重排主要发生在ＧＣＢ型ＤＬＢＣＬ，与免疫分型显著相关，但与预后无关［１７－１９］。

本组３０例原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ病例中ｂｃｌ－２基因重排的携带者仅１例（３畅３％），该患者免疫学分型为非ＧＣＢ，随访４８个月后患者存活。

本组病例未检测出ｂｃｌ－２多拷贝，研究显示，ｂｃｌ－２基因多拷贝与治疗效果较差及临床分期较晚有关［１６－１８］。

本组病例未检测出ｂｃｌ－２多拷贝，因此我们的结果无法证实ｂｃｌ－２基因多拷贝与预后的关系，可能与本组获取阳性样本例数较少有关。

ｂｃｌ－６基因定位于３ｑ２７，编码是一个锌指蛋白，它在人体多种组织内表达，但在淋巴组织中仅表达于生发中心Ｂ细胞，表明生发中心的形成依赖ｂｃｌ－６蛋白的表达。

ｂｃｌ－６基因可因其突变或者染色体重排而活化，参与淋巴瘤的发生。

文献报道２２畅１％～４２畅９％的ＤＬＢＣＬ病例携带ｂｃｌ－６基因重排［１２，１６，１８］，有研究认为ｂｃｌ－６重排主要发生在非ＧＣＢ型ＤＬＢＣＬ，本组３０例ＤＬＢＣＬ病例中，ｂｃｌ－６重排率为１６畅７％（５／３０），其中非ＧＣＢ组中发生率高于ＧＣＢ组，与文献报道相似，但差异无统计学意义。

虽然ｂｃｌ－６重排组的总生存率低于非重排组，但差异无统计学意义。

关于Ｃ－ＭＹＣ基因重排对免疫学分型及预后的意义，现在尚有争议［１９］。

本组３０例ＤＬＢＣＬ中，Ｃ－ＭＹＣ基因重排率为６畅７％（２／３０），免疫表型为ＧＣＢ型，随访时间３６个月患者存活。

实际上Ｃ－ＭＹＣ基因重排仅为其功能异常的方式之一，近来采用基因表达谱方法进行的研究发现基因表达谱比基因重排检测更能精确说明Ｃ－ＭＹＣ基因的活化状态［２０］。

因此，对Ｃ－ＭＹＣ及相关基因的异常活化状态进行深入研究，对于ＤＬＢＣＬ患者的分层或指导个体化治疗具有重要意义。

在ＤＬＢＣＬ，伴有Ｃ－ＭＹＣ基因重排的病例，尤其是同时伴有ｂｃｌ－２和／或ｂｃｌ－６重排的病例，预后差而且对标准化疗（Ｒ－ＣＨＯＰ）反应差［１７］。

本组病例未检出“双打击”病例，是否存在
万方数据
其他的Ｃ－ＭＹＣ基因异常活化机制值得进一步研究。

本组病例ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－６及Ｃ－ＭＹＣ基因重排检测率明显低于文献报道。

分析原因可能是：（１）
ＤＬＢＣＬ是高度异质性肿瘤，小样本研究可能导致病例选择偏倚；需要收集大样本病例进行深入广泛的研究加以证实。

（２）与石蜡标本前期的取材固定有密切关系，固定时间过长会导致甲醛和组织中蛋白质广泛交联，从而形成牢固的共价键，给后续的预处理和蛋白酶消化带来困难，从而造成杂交位点不能充分暴露，阳性率过低。

（３）中国人的ＤＬＢＣＬ可能存在着某些与西方人不同的分子遗传学特点。

而且我们发现遗传学改变与相应蛋白表达不一致。

本组研究中ｂｃｌ－２蛋白阳性组和阴性组生存期差异无统计学意义（Ｐ＝０畅３５０）。

本研究结果显示ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－６及Ｃ－ＭＹＣ基因重排在ＤＬＢＣＬ中不具有预后判定意义。

可能由于本研究样本量相对小，遗传学改变与预后意义仍需大样本、多中心的研究和验证。

综上所述，我们的研究结果表明，在原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ中，发病年龄≤６０岁，功能状态评分０～１分，ＩＰＩ评分０～１分，免疫分型为ＧＣＢ的患者预后较好，可作为原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ患者预后指标。

原发ＣＮＳ－ＤＬＢＣＬ患者病程进展迅速，１年内为死亡的高发时间，手术切除加用大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷化疗是目前最佳的治疗方式。

ｂｃｌ－６基因重排与患者年龄和ＥＣＯＧ评分相关，Ｃ－ＭＹＣ基因重排与患者年龄和β２微球蛋白相关。

目前对其大样本研究仍较少，还需进一步的深入研究。

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（收稿日期：２０１６－０１－２５）
（本文编辑：常秀青）
万方数据。