三阴性乳腺癌新辅助治疗研究进展

㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀三阴性乳腺癌（ＴＮＢＣ）是指人表皮生长因子受体⁃２㊁雌激素受体㊁孕激素受体均为阴性的乳腺癌，其预后差㊁复发率高㊁疗效差㊂由于ＴＮＢＣ的异质性，针对性治疗很少㊂新辅助化疗可缩小原发肿瘤病灶，降低分期，消除微转移，检测化疗药物敏感性，为保乳和手术治疗创造更多机会㊂大量临床试验研究表明，ＴＮＢＣ对新辅助化疗敏感性高，疗效满意㊂作者通过检索文献，对三阴性乳腺癌的新辅助治疗研究新进展进行了综述㊂
ʌ关键词ɔ㊀三阴性乳腺癌；㊀新辅助化疗；㊀药物疗法，联合；㊀研究
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－４１３６．２０１８．０５．０１５
文章编号：１６７４－４１３６（２０１８）０５－０３３０－０３
Ｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ㊀ＨＥＪｉａｎｌｉｎ，ＭＥＩＺｈｅｎｙｕ，ＳＨＥＮＧＹｏｎｇ，ＹＩＮＺｈａｏｃａｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢｒｅａｓｔＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌＷａｎｎａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌ⁃ｌｅｇｅ，Ｗｕｈｕ２４１０００，Ｃｈｉｎａ）
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ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ（ＴＮＢＣ）ｒｅｆｅｒｓｔｏｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｎｅｇａｔｉｖｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃２（ＨＥＲ⁃２），ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＲ）ａｎｄｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＲ），ａｎｄｈａｓｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｔｈｅｒａｔｅｉｓｈｉｇｈａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｅｃｔｉｓｐｏｏｒ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｎｅｏａｄｊｕ⁃ｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｈａｓａｌｓｏｂｅｅｎｕｓｅｄｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ．Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍ⁃ｏｔｈｅｒａｐｙ，ＮＣＴ）ｒｅｆｅｒｓｔｏｓｙｓｔｅｍｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｔｈａｔｉｓａｐｐｌｉｅｄｂｅｆｏｒｅｓｕｒｇｅｒｙｏｒｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｎａｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒ．Ｏｎｔｈｅｏｎｅｈａｎｄ，ｉｔｃａｎｒｅｄｕｃｅｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒｌｅｓｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｅｔｈｅｓｔａｇｅ，ｅｌｉｍｉｎａｔｅｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，ａｎｄｄｅｔｅｃｔｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，ｔｏｃｒｅａｔｅｍｏｒｅｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｆｏｒｂｒｅａｓｔ⁃ｃｏｎｓｅｒｖｉｎｇａｎｄｓｕｒｇｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ，ｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＴＮＢＣｐａｔｉｅｎｔｓｈａｖｅｃｅｒｔａｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｅｃｔｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀Ｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ；㊀Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；㊀Ｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ；㊀Ｒｅｓｅａｒｃｈ
㊀㊀我国乳腺癌占恶性肿瘤７％ １０％，发病率逐年上升［１］㊂乳腺癌分子分型中三阴性乳腺癌（ＴＮＢＣ）分化差，侵袭性高，复发率高，占乳腺癌的１５ ０％ ２３ ８％［２⁃３］㊂由于ＴＮＢＣ分子分型异质性决定其对靶向治疗及内分泌治疗不敏感，因而化疗在ＴＮＢＣ治疗中举足轻重㊂新辅助化疗（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＮＣＴ）最早由Ｆｒｅｉ在１９８２年提出，指在恶性肿瘤实施手术前应用化疗［４⁃５］㊂优点在于可一定程度上缩小肿瘤，达到降期目的，甚至消灭微小转移灶，此外，还可检测化疗药物的敏感性，创造更多保乳或者手术治疗机会，甚至可获得病理完全缓解㊂２０１５年美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）［６］会议上提出９个关于三阴性乳腺癌报道，新辅助化疗是近年研究热点㊂主要因为
ＴＮＢＣ患者对新辅助化疗更敏感，病理完全缓解率更高［７⁃８］㊂除了常用的蒽环类㊁紫杉类外，铂类药物及其他新型靶向治疗药物正在临床实验中㊂现对ＴＮＢＣ新辅助化疗药物的研究进行概述㊂
１　蒽环类㊁紫杉类药物
迄今为止，临床上尚无明确指南指示，ＴＮＢＣ对
某特定化疗药敏感㊂因此，在ＴＮＢＣ新辅助化疗药物选择上主要以传统蒽环类㊁紫杉类为主［９］㊂蒽环类药物一方面通过抑制ＲＮＡ合成发挥作用，另一方面可直接作用于细胞膜而产生细胞毒性㊂紫杉类药物通过干扰肿瘤细胞基因的稳定性抑制肿瘤细胞生长㊂研究数据表明，ＴＮＢＣ采用蒽环类㊁紫杉类药物的新辅助化疗方案与其他类型乳腺癌相比，具有更好的疗效㊂研究认为，蒽环类药物加紫杉类药物的无交叉耐药方案可提高病理完全缓解率［１０⁃１２］㊂一项纳入２４９例可手术乳腺癌患者的研究显示［１３］，接受４周期蒽环类联合紫杉类药物化疗后，ＴＮＢＣ组病理完全缓解率为２５ ９％，明显高于其他组㊂近年来纳米粒白蛋白结合型紫杉醇（ｎａｂ⁃Ｐ）与剂量密集方案成为了研究热点㊂ｎａｂ⁃Ｐ由于独特的运输机制可在肿瘤细胞内部产生较高药物浓度㊂李晓平等［１４］研究了脂质体紫杉醇应用在ＴＮＢＣ新辅助治疗的疗效，该试验共纳入３３例患者，紫杉醇脂质体组１５例，紫杉醇组１８例，病理完全缓解率分别为３３ ３％㊁２７ ７％，两组患者病理反应差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）㊂紫杉醇脂质体组发生神经毒性㊁皮疹反应及脱发的概率显著低于紫杉醇组（Ｐ＜０ ０５）㊂紫杉醇脂质体与紫杉醇在ＴＮＢＣ新辅助化疗中疗效差异无统计学意义，但在脱发㊁神经毒性㊁皮疹反应的发生率低于传统紫杉醇㊂这种新型制剂较普通紫杉醇疗效高，化疗后毒副反应较轻，目前已逐渐在临床上应用㊂２０１５年圣安东尼会议上报道，针对ＴＮＢＣ使用白蛋白紫杉醇组的病理完全缓解率明显高于普通紫杉醇组，毒副反应轻，不良反应发生率差异无统计学意义［１５］㊂剂量密集方案因为可缩短治疗时间，理论上可获得更大的抗肿瘤活性，一些试验已在局部晚期及不能手术患者中进行㊂目前已有研究（ＣＡＬＧＢ９７４１）证实剂量密集方案使ＴＮＢＣ患者获益更多［１６］㊂孟祥悦等［１７］以１２０例经病理确诊为ＴＮＢＣ的患者为研究对象，分为剂量密集组㊁非剂量密集组，分析各组临床疗效和不良反应㊂结果显示在临床有效㊁病理完全缓解方面，剂量密集组均优于非剂量密集组㊂在白细胞下降㊁贫血㊁恶心呕吐㊁肝功能损伤㊁脱发㊁心功能损伤方面，剂量密集组发生率低于或接近非剂量密集组；在神经毒性㊁心肌损伤㊁关节痛方面，剂量密集组发生率高于非剂量密集组，但所有指标差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）㊂因而部分学者认为剂量密集方案在安全性㊁延长无病生存期和总生存期等方面优于非剂量密集方案，毒副反应略高于非剂量密集方案，但尚在耐受范围内㊂因此，同等条件下，剂量密集方案可作为新辅助化疗的优选方案㊂虽然剂量密集方案也许发挥更大的作用，但其毒副反应较重，有必要在分子标记基础上进行临床试验，以获得更有效的针对性治疗㊂
２㊀铂类药物及ＰＡＲＰ抑制剂
虽然ＴＮＢＣ对以蒽环类和紫杉类为基础的新辅助化疗方案具有较好的反应，但长期用药仍会产生一定的耐药性㊂在研究和探索更有效的化疗药物过程中，目前发现含铂类化疗方案在ＴＮＢＣ新辅助化疗具有显著疗效㊂铂类药物能够干扰乳腺癌细胞的ＤＮＡ复制，因为ＢＲＣＡ１基因与自身ＤＮＡ修复通路相关联，而ＴＮＢＣ中ＢＲＣＡ１基因突变率普遍较高㊂自
２００６年Ｇａｒｂｅｒ在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（ＳＡＢＣＳ）上首次发表使用单药顺铂治疗ＴＮＢＣ可达到２２ ０％病理完全缓解以来，铂类药物受到广泛学者的关注㊂Ｐｅｔｒｅｌｌｉ等［１８］研究分析指出，铂类药物化疗组ＴＮＢＣ患者术后病理完全缓解率增加了２倍㊂但以铂类为基础的化疗方案是否适合未经ＢＲＣＡ基因检测的ＴＮＢＣ患者目前尚无统一意见㊂２０１５年有一项对比ＧＰ方案（顺铂吉西他滨）与ＧＴ方案（紫杉醇吉西他滨）一线治疗转移性ＴＮＢＣ的随机㊁对照㊁Ⅲ期临床试验研究报道㊂该试验共纳入２４０例复发初治ＴＮＢＣ患者，大部分使用过蒽环类药物（＞８０例）和（或）紫杉类药物（＞６０例），结果显示ＧＰ组ＰＦＳ优于ＧＴ组，提示在ＴＮＢＣ患者治疗中，尤其是对紫杉类和蒽环类产生耐药的患者，ＧＰ可作为一线方案㊂
ＰＡＲＰ抑制剂是一种核苷酸切除修复酶，对断裂的单链ＤＮＡ有检测及修复功能㊂因此，在一些ＤＮＡ修复功能下降的细胞中ＰＡＲＰ抑制剂是一种潜在的靶向治疗药物㊂有研究表明ＢＲＣＡ１基因突变的乳腺癌单用ＰＡＲＰ抑制剂有效［１９］㊂另外，ＢＲＣＡ１基因表达降低的乳腺癌动物模型中，ＰＡＲＰ抑制剂奥拉帕尼和磷脂酰肌醇３激酶抑制剂（ＮＶＰ⁃ＢＫＭ１２０）联合用药，肿瘤生长速度是其单药应用的１／１４［２０］㊂在２０１７年中国临床肿瘤学会（ＣＳＣＯ）上有专家指出，对于年轻且有ＢＲＣＡ基因突变的ＴＮＢＣ患者，可选择多西他赛／紫杉醇联合顺铂（ＴＰ）方案㊂Ｃａｌｈｏｕｎ等［２１］发现，对顺铂敏感的ＴＮＢＣ患者，其病理结果显示肿瘤细胞内ｐ５３基因阳性表达率低，并且二者呈负相关㊂因此推测，
ＴＮＢＣ患者体内ｐ５３基因状态可能是铂类药物治疗ＴＮＢＣ潜在预测乳腺癌预后相关因子，可能会成为指导其在ＮＡＣＴ治疗中的分子标志㊂
３㊀血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）抑制剂
贝伐单抗是一种抑制肿瘤新生血管形成的抗血管生成药物㊂有研究表明，贝伐单抗联合紫杉醇对ＴＮＢＣ患者进行化疗病理完全缓解率为７４ ０％，且患者对联合治疗表现出较好的耐受性［２２］㊂目前有关贝伐单抗的临床研究尚不充分，需进一步加强其安全性和有效性研究㊂美国食品药品监督管理局撤销其在乳腺癌的应用也是因为此方面研究尚不充分㊂在使用贝伐单抗过程中可得出，对于ＴＮＢＣ临床治疗期最佳时机为肿瘤血管形成前，因此，不推荐所有ＴＮＢＣ患者使用此类药物［２３］㊂近年来有学者已开始着手寻找能够预测贝伐单抗在乳腺癌治疗中敏感性的分子标志物㊂
４㊀抗微血管药物
伊沙匹隆是一种衍生自天然微管靶向药物埃博霉素，通过稳定微管及诱导细胞周期停滞，最终导致肿瘤细胞凋亡㊂伊沙匹隆分子结构和微管蛋白结合位点与紫杉类完全不同，不易被三磷酸腺苷结合转运蛋白（ＡＢＣｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）转运出肿瘤细胞外，且治疗βⅢ微管蛋白过表达的紫杉类耐药性乳腺癌仍有效㊂在临床应用上，外周神经病变为其主要化疗毒副作用，发生率较低，持续时间短，大多能得到缓解或消退㊂
５㊀结语
ＴＮＢＣ具有较高的侵袭性且预后较差，尚无标准疗法，目前综合治疗仍以化疗为主㊂在ＴＮＢＣ新辅助化疗药物的选择上主要以传统蒽环类㊁紫杉类为主㊂新辅助治疗给药模式和方案不同使得ＴＮＢＣ患者临床获益有差异，剂量密集方案还在临床评估中㊂铂类药物及ＰＡＲＰ抑制剂在ＢＲＣＡ基因突变的ＴＮＢＣ新辅助化疗中表现出较好疗效，但因其在化疗期间全身毒副反应较重，部分患者无法耐受㊂目前仍需更多研究来寻找有效的预后预测指标及在治疗中选择合适的给药模式和剂量㊂
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ｗｉｔｈｗｅｅｋｌｙｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ⁃ｂａｓｅｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌｗｉｔｈｓｏｌｖｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄｐａ⁃
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［收稿日期：２０１８⁃０６⁃０３］［本文编辑：钦嫣］。