维生素B12与妊娠相关疾病关系的研究进展

维生素B12与妊娠相关疾病关系的研究进展
刘肖;陈志敏
【摘要】Vitamin B12 is one of the most important microelements in the body, the amount needed of which can be taken from food. As a coenzyme, vitamin B12 participates in a series of celluar reactions. In mammals, for example, it is involved in the synthesis and metabolism of homocysteine and methylmalonic acid and multi-system dysfunctions will happen when they accumulate in human body. When it is insufficient, multi-system dysfunctions will happen. In gestation period, enhanced protein biosynthesis and mitochondrial energy conversion increases the requisite amount of vitamin B12. Due to the increased requirement of it, vitamin B12 is more prone to suffer from deficiency. Absencing of vitamin B12, during gestation period, has implications including hypertensive disorder complicating pregnancy, intrahepatic cholestasis of pregnancy etc. Furthermore neonate methylmalonic acidemia, fetal intrauterine growth restriction and other diseases will be arised.%维生素B12是人体内重要的微量元素,人体内所需要的量均从食物中摄取.维生素B12作为辅酶参与细胞内多种反应,如在哺乳动物体内,其参与同型半胱氨酸及甲基丙二酸的合成代谢,同型半胱氨酸及甲基丙二酸在人体内蓄积时,会引起机体多系统功能障碍.因此,当维生素B12缺
乏或者不足时会影响机体多系统功能.在妊娠期,蛋白质合成代谢及线粒体能量转换会增强,这对维生素B12的需要量会增加,会更易引起维生素B12不足或者缺乏.在妊娠期,维生素B12缺乏可以引起妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症等产科疾病,同时也能引起新生儿甲基丙二酸血症、胎儿生长受限等疾病.
【期刊名称】《国际妇产科学杂志》
【年(卷),期】2018(045)003
【总页数】4页(P254-257)
【关键词】维生素B12;维生素B12缺乏;高同种半胱氨酸血症;高血压,妊娠性;胆汁淤积,肝内
【作者】刘肖;陈志敏
【作者单位】450052 郑州大学第一附属医院妇产科;450052 郑州大学第一附属医院妇产科
【正文语种】中文
维生素 B12（vitamin B12，vit B12）也称钴胺素，含有金属钴。

动物及植物体内均不能合成，人体内的维生素B12主要来源于肉、蛋、鱼、奶等动物性食物[1]。

人体中的维生素B12参与三大营养物质的合成、代谢等多种生理功能，当其缺乏
时会引起多系统功能障碍，主要有血液系统、神经系统及代谢系统疾病。

一些国家的妊娠期女性体内维生素B12水平呈不同程度的降低[2]，这与妊娠早期孕妇饮食不足及妊娠中晚期胎儿生长发育需要增加有关。

现已研究发现，妊娠期维生素
B12水平的降低与新生儿甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）、妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）、妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）[3-6]等疾病发生发展密切相关。

目前关于维生素B12的致病机制尚不明确。

1 维生素B12的结构与功能
维生素B12是一类含三价钴、位于钴啉环中心的复杂有机化合物，是目前发现的
分子质量最大、最复杂的维生素分子。

根据钴啉环上含有的配基不同，形成不同类型的维生素B12类物质，其在细胞内主要有两种活性形式：5-脱氧腺苷钴胺和甲
基钴胺[7]。

5-脱氧腺苷钴胺又称辅酶B12，为甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，
参与甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A的转化，其代谢障碍时，旁路代谢途径增加，甲基丙二酸生成增多。

甲基钴胺是甲硫氨酸合成酶的辅酶，参与甲硫氨酸-同
型半胱氨酸（homocysteinemia，HCY）代谢，在甲硫氨酸循环中，HCY转变为甲硫氨酸的反应需要以维生素B12作为辅酶的N5-甲基四氢叶酸转甲基酶的催化。

维生素B12在人体内的主要生理功能包括：①维护神经髓鞘的代谢与功能；②促
进红细胞的发育和成熟；③提高叶酸的利用率，与叶酸一起合成甲硫氨酸和胆碱等。

若体内维生素B12缺乏，甲硫氨酸循环和甲基丙二酰辅酶A的代谢不能正常进行，可能产生的后果包括三方面：①甲硫氨酸合成受阻，作为甲基供体、由甲硫氨酸激活合成的S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）减少，使机体处于“低甲基化”状态干扰神经递质、蛋白质的合成。

②造成高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHCY），HHCY会增加心脑血管疾病及糖尿病的
风险。

③影响四氢叶酸的再生，四氢叶酸在人体内作为一碳单位参与DNA的合成，缺乏时常引起巨幼细胞性贫血等疾病。

维生素B12在人体内主要作为辅酶参与甲
基丙二酸及HCY反应[5,8]。

当维生素B12不足或者缺乏时会使体内甲基丙二酸及HCY蓄积，二者参与产科疾病及新生儿疾病的形成，本文就维生素B12不足时与产科疾病及新生儿疾病的关系进行讨论。

2 维生素B12不足与新生儿疾病的关系
2.1 MMA MMA是先天性代谢性疾病，目前分为遗传性MMA及继发性MMA。

遗传性MMA为常染色体隐性遗传病，根据发病机制不同，主要分为甲基丙二酰
辅酶A变位酶缺陷和辅酶维生素B12的代谢障碍，这也是最常见的类型[8]。

继发
性MMA常见于转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性消化系统疾病、长期素食、服用使维生素
B12缺乏的特殊药物，哺乳期乳汁中维生素B12不足也可导致继发性MMA[9]。

在机体内食物中维生素B12经回肠末端吸收最终进入细胞质内，经cblC蛋白催化形成Co（Ⅱ）cbl蛋白，一部分转运至线粒体内转化为腺苷钴胺素（Ado Cbl），一部分在细胞质内转化为甲钴胺；线粒体内Ado Cbl作为辅酶，脂肪酸和氨基酸
分解代谢产生甲基丙二酸，也能在Ado Cbl的催化下生成琥珀酰辅酶A，参与三
羧酸循环[10]；甲钴胺参与HCY-甲硫氨酸循环；因此维生素B12缺乏时引起MMA。

MMA可引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤：神经系统受累多表现为喂养困难、嗜睡、智力或运动发育落后、肌张力降低等，严重时出现抽搐、脑萎缩等；血液系统受累多表现为巨幼细胞性贫血，严重时出现全血细胞减少；泌尿系统受累多表现为血尿、蛋白尿，严重者可出现肾功能衰竭等；心血管系统受累多表现为肺动脉高压、心脏结构改变，严重的肺动脉高压、心功能衰竭、猝死等；呼吸系统受累多表现为间断发热、咳嗽、间质性肺炎，严重者可表现为呼吸困难、呼吸衰竭等；消化系统受累多表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

新生儿MMA轻
者可导致巨幼细胞性贫血，重者可致喂养困难、体质量减轻、烦躁、痉挛及中枢神经系统损害等症状[11]。

部分MMA患者维生素B12治疗有效，可缓解临床表现。

2.2 其他相关疾病研究表明，母体血清中维生素B12水平降低，一方面会使HCY 的浓度升高，从而可能增加新生儿神经系统损伤和低体质量儿的发生风险等[2,12]；另一方面可以增加新生儿神经管缺陷的畸形及脂质代谢不良的发生风险[13-14]等。

3 维生素B12与产科相关疾病的关系
3.1 HDCP HDCP是妊娠期特有的疾病，全球患病率约3%～5%，我国孕妇患病
率约9.4%[15]，严重影响母婴健康，是导致孕产妇病死率及死亡率升高的主要原因。

子宫螺旋小动脉痉挛及重铸不足是HDCP主要的病理生理变化，主要临床表
现为孕20周以后出现高血压、蛋白尿及水肿，并于产后12周恢复正常。

彭颖等[4]运用微粒子酶联免疫分析法检测维生素B12水平发现，HDCP组明显低于正常妊娠组，且重度HDCP组维生素B12水平显著低于轻度HDCP组，且该项研究结果也提示了HDCP患者HCY水平升高。

Zeng等[16]发现HDCP患者及子痫前期患者血浆HCY水平升高，提示HCY与HDCP的发病机制有关。

但也有研
究表明，维生素B12的水平不影响子痫前期的发生率[17]。

人体维生素B12缺乏或者不足时会使HCY的转化生成障碍，HCY蓄积[5]。

HCY
使血压升高的机制如下：①HCY自身代谢过程中生成过氧化物、氧自由基等，损
伤血管内皮细胞的结构和功能，使缩血管因子分泌增加，同时可导致血管内皮细胞抗凝功能下降，影响前列环素2（PGI2）的合成，而PGI2有抑制血小板的黏附和聚集、增强血管扩张的作用；②高HCY损伤内皮细胞的同时可能引起血管内皮生长因子（VEGF）合成和分泌过程明显受抑，影响滋养细胞的生理性浸润和损伤修
复的过程，导致胎盘缺血、缺氧[18]；③高HCY可以通过增加内皮细胞DNA的
合成使静止期的肌细胞进入细胞周期，从而增加血管壁的厚度，使血管的舒张功能下降。

也有研究表明，HHCY通过影响妊娠早期胎盘滋养细胞的功能和诱导内皮
细胞凋亡引起血管内皮细胞损伤，改变胎盘血管功能，此病变可以使血液循环阻力增加，引起妊娠期妇女血压升高[19]。

3.2 ICP ICP是妊娠期常见并发症，大多发生于妊娠中晚期，发病率约0.2%～
2.0%，常见临床表现为黄疸、皮肤瘙痒、血清胆汁酸及转氨酶升高[20-21]。

ICP
发病机制和病因不明，其可能与雌激素水平、遗传因素、营养因素、环境因素等有关，其中雌激素水平影响较大。

妊娠晚期雌激素水平的增加会延迟胆囊中胆汁的排空，增加胆汁淤积发生的可能[22]。

ICP对母体无严重危害，但会增加胎儿窘迫、羊水粪染、自发性早产、宫内死胎等严重的不良妊娠结局的发生风险[20]。

ICP的发生发展和妊娠期类固醇类物质的含量有关[20]，随着妊娠的进展，体内类固醇类物质的含量增加，人体内80%的总胆固醇可在肝脏内转变胆汁酸进行代谢，
同时胆固醇是雌激素合成的前体物质，胆汁酸平衡主要依靠肠肝循环，因此，妊娠晚期雌激素水平上升。

雌激素与雌激素受体α（ERα）结合后会在一定程度上抑制胆汁酸从肝细胞向胆小管内排泄，同时抑制肝细胞基底膜Na-牛磺酸同向转运体
及Na-阴离子逆向转运体，从而抑制胆汁酸的重吸收，诱发ICP的发生[23]。

ERα过度表达会诱发雌激素损伤肝脏细胞[24]。

HCY能够促进ERα基因的甲基化，抑
制ERα的表达[6]，从而降低雌激素作用。

人体缺乏维生素B12时可引起HCY的
蓄积[5]，间接抑制雌激素作用，降低ICP发生风险。

SAM是生物体内正常活性物质，由甲硫氨酸在蛋氨酸腺苷转移酶的作用下生成，
是治疗ICP有效药物[25]。

维生素B12不足时甲基钴胺生成减少，影响SAM的生成[26]，SAM通过脂膜磷脂甲基化调节肝脏细胞膜流动性，以达到改善肝功能的
目的[27]，其缺乏时会使肝细胞内的有机酸蓄积进而导致胆汁酸的聚集。

这也间接证明了维生素B12与ICP的发生有关。

3.3 产科其他疾病有研究表明，维生素B12降低通过提高HCY水平影响胎盘功能，从而与复发性流产、胎盘早剥、胎儿停育、胎儿生长受限、妊娠期糖尿病[28-29]
等疾病的发生有关，同时也增加孕妇过度肥胖和胰岛素抵抗风险[12]。

4 展望
维生素B12参与了妊娠相关疾病的发生发展，作为一项血清学指标，临床可用于
相关疾病的预测及指导妊娠期营养物质的补充。

妊娠期低维生素B12血症是多因
素作用结果，但临床对于维生素B12致病的具体机制及妊娠期正常值尚未见明确
报道，这有待进一步研究探索。

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