精氨酸的免疫机制及其在动物生产中的应用

精氨酸的免疫机制及其在动物生产中的应用
王庆争;王尚圣;谢晓红;雷岷;郭志强;李周权
【摘要】精氨酸广泛存在于动物组织细胞内,不仅具有营养的作用,而且还具有复杂的免疫功能.目前发现精氨酸的免疫机制主要包括:ARG-1催化L-Arg产生鸟氨酸和尿素,鸟氨酸转化成多胺来调节细胞增殖和创伤愈合;iNOS催化L-Arg生成NO,是多种免疫调节的信号分子;L-Arg能够促进激素的分泌,特别是生长激素,进而提高机体免疫能力;L-Arg能够促进多种免疫细胞因子的产生,来调节免疫过程以及精氨酸能够促进T细胞的增殖和成熟等.本文就精氨酸的免疫机制以及在动物中的应用进行综述,以期为精氨酸免疫机制的研究提供参考.%Arginine is widely found in the cells of animal tissues and it has not only nutrition function, but also has complex immunity function.At present,the immune mechanism of arginine discovery mainly includes:Arginine catalyzes the production of urea and ornithine by arginase,and then the ornithine is converted into polyamines to modulate cell proliferation and wound healing.iNOS catalyzes the production of NO by arginine,and NO is the signal of many kinds of immune regulation.Arginine can promote the secretion of hormones,especially the growth hormone,which can accelerate the response of immune function. Arginine can promote the production of a variety of immune cytokines to regulate immune processes.In order to provide reference significance for arginine in immune research,the immune mechanism of arginine and the applications of arginine in the animals were reviewed in this paper.
【期刊名称】《中国饲料》
【年(卷),期】2018(000)001
【总页数】6页(P49-54)
【关键词】精氨酸;免疫;机制;动物
【作者】王庆争;王尚圣;谢晓红;雷岷;郭志强;李周权
【作者单位】西南大学,重庆北碚400715;四川省畜牧科学研究院动物遗传育种四川省重点实验室,四川成都610066;山东省沂南县畜牧兽医局经济开发区畜牧兽医站,山东沂南276033;四川省畜牧科学研究院动物遗传育种四川省重点实验室,四川成都610066;四川省畜牧科学研究院动物遗传育种四川省重点实验室,四川成都610066;四川省畜牧科学研究院动物遗传育种四川省重点实验室,四川成都610066;西南大学,重庆北碚400715
【正文语种】中文
【中图分类】S816.7
1886年，Schlus从植物羽扇豆苗中分离提取到精氨酸；1895年，Hedin在哺乳动物的蛋白质中发现了精氨酸；到了20世纪初，精氨酸的分子结构已经清楚并且能够人工合成（孙红暖等，2014）。

精氨酸是幼龄哺乳动物以及家禽的必需氨基酸，而对于健康的成年哺乳动物，其自身合成的精氨酸能够满足机体的需要（Geng等，2011）。

精氨酸具有广泛的生物学功能，其不仅是合成蛋白质的重要原料，也是机体内多胺（腐胺、精脒、精胺）、肌酸和一氧化氮（NO）等物质的合成前体。

此外，精氨酸在幼龄动物的消炎抗氧化、减少组织辐射与氧化损伤和
提高机体免疫力等方面也具有重要的作用。

1 精氨酸的合成代谢
1.1 精氨酸的来源机体内的精氨酸主要来源于内源合成、食物蛋白和机体蛋白质
周转代谢。

日粮中大约40%的精氨酸在小肠内被分解消化，其余进入机体循环，
这是机体内精氨酸的主要来源（Wang等，2009）；当动物禁食的时候，机体内80%的精氨酸都来源于机体蛋白质的分解；一些其他的氨基酸，比如谷氨酸、脯
氨酸和瓜氨酸等都能够转化或合成精氨酸。

肾脏是精氨酸合成的主要场所。

小肠是成年动物机体内瓜氨酸合成的主要场所，由小肠产生或吸收的瓜氨酸绝大部分都进入了肾脏，而且小肠和肾脏之间存在着小肠-肾脏循环，精氨酸合成过程中的酶都会在小肠黏膜上主要表达，进入肾脏的瓜氨
酸会在精氨酰琥珀酸合成酶和精氨酰琥珀酸分解酶的参与下合成精氨酸。

Francois 等（1993）研究发现，在仔猪肠上皮细胞中，瓜氨酸和鸟氨酸也能转化成精氨酸。

脯氨酸和谷氨酰胺也是合成精氨酸的前体物质，能够在精氨酸合成酶的作用下合成精氨酸。

虽然肝脏能够内源合成精氨酸，但是其仅参与尿素循环，在转氨酶的作用下生成尿素和鸟氨酸，而并未进入血液循环。

1.2 精氨酸的代谢小肠是精氨酸代谢的主要场所，其次是肝脏。

在小肠中，大约
有54%的精氨酸进入血液循环，而大约有40%的精氨酸被分解为尿素和鸟氨酸以及转化为脯氨酸；大约有6%的精氨酸被转运到肝脏并分解为尿素和鸟氨酸。

精氨酸在体内的代谢途径大致可以分为四种：（1）其中直接代谢途径有两条，精氨酸在两种精氨酸酶（精氨酸酶Ⅰ和精氨酸酶Ⅱ）的作用下分解为尿素和鸟氨酸，尿素在肾脏中随尿液排出体外，鸟氨酸经过一系列反应转化为腐胺、谷氨酰胺和脯氨酸。

其中腐胺能够生成亚精胺和精胺，统称为多胺，多胺是重要的生物学调控物质，尤其与DNA、RNA以及蛋白质的生物代谢有关，在细胞生长、增殖分化中起重要作用。

（2）精氨酸在三种一氧化氮合酶（NOS），即神经型 NOS、内皮型 NOS
（eNOS）和诱导型 NOS（iNOS）的作用下催化生成等分子的瓜氨酸和NO，瓜氨酸可以通过体循环运输到肾脏中再重新合成为精氨酸，而NO则是机体内包括
免疫调节在内的多种调节作用的信号分子。

（3）精氨酸作为脒基转移反应的供体，可以和甘氨酸以及蛋氨酸共同合成胍基乙酸和磷酸肌酸，肌酸是动物肌肉必不可少的成分，能在运动时迅速为骨骼肌提供能量。

（4）精氨酸在家禽体内的代谢主要是通过鸟氨酸循环在脱氨酶的作用下分解为氨，再生成嘌呤，然后降解成尿酸排出体外。

2 精氨酸的免疫机制
2.1 精氨酸对T细胞的调节精氨酸是T细胞生长成熟的必需营养素。

所以适量充
足精氨酸的存在是保证T细胞发挥免疫功能的关键，但是在某些病理状态下，比
如外伤腹内败血症、感染和肿瘤，存在于这些病理组织中的骨髓抑制细胞（MSC）合成精氨酸酶（ARG-1）的量就会增加，造成微环境内精氨酸被大量分解，从而
抑制由其参与的功能。

在体外进行细胞培养试验发现，精氨酸浓度大于100 μmol/L时，能够在一定程度上刺激T细胞的增殖,当培养液中添加精氨酸时，细胞毒性T细胞（CD8+）和记
忆性T细胞亚群都会有所增加，但是辅助性T细胞（CD4+）并不依赖于精氨酸（Bronte等，2005）。

研究表明，精氨酸通过增加CD8、CD3受体的表达和增
加IL-2的合成来促进T细胞的增殖。

当细胞周围的精氨酸被ARG-1大量消耗的
时候，可能会通过不同的途径来阻碍T细胞的增殖。

精氨酸缺乏，T细胞抗原受体CD3ζ链mRNA的半衰期会缩短而使ζ链的表达受到抑制，因为T细胞受体ζ链
是T细胞抗原受体（TCR）的主要传导因子，进而会影响T细胞的功能，并且抑
制T细胞的增殖（Zea等，2004）；精氨酸的缺乏也会抑制RNA结合蛋白HuR
的从头合成，但并不会抑制其mRNA的表达，HuR能够和细胞周期素 D3（cycling D3）mRNA 的3’-端非翻译区（UTR）相结合来增强其mRNA的稳
定性，进而抑制cycling D3的稳定性，使得T细胞被抑制在G0～G1的细胞阶段；同时，GCN2激酶信号途径能够识别精氨酸的缺乏，导致cycling D3和细胞周期
素依赖激酶4（cdk4）的表达量不能上调，进而减少成视网膜细胞瘤（Rb）蛋白
的表达量和磷酸化，并与E2F1相结合，使细胞的增殖受到抑制（王嵘，1995）。

精氨酸的缺乏多数是因为MSC合成精氨酸酶增加，造成精氨酸被消耗过多；而且巨噬细胞在IL-4和IL-3的作用下，也能够增强ARG-1和阳离子氨基酸转运载体
2B（CAT-2B）的表达量，使巨噬细胞对精氨酸的分解加强。

ARG-1的增加除了
造成上述影响外，其还可以促进多胺（腐胺和精胺等）的生成，多胺的主要功能是促进细胞分化和胶原蛋白的合成，表现在机体上就是促进伤口愈合。

2.2 通过NO介导免疫调节精氨酸一条很重要的代谢途径就是在iNOS的作用下生成NO，而在某些炎症病理状态下，比如说球虫病，能够使iNOS的表达量提高。

NO是体内某些组织及细胞产生的一种生物信使，而L-Arg是合成NO的唯一底物。

研究表明，NO具有复杂的免疫调节作用。

2.2.1 NO能够抑制血小板的黏附和聚集血小板以及白细胞等的迁移或者黏附能
够造成血液的不通畅，或者加剧致病性抗原的扩散，危害机体的健康（Luiking等，2010）。

研究表明，NO能在一定程度上抑制血小板等在内皮细胞上的黏附，主
要是因为NO能够抑制内皮细胞黏附因子的表达，比如：细胞选择素E
（CD62E），细胞选择素P（CD62P）和内皮细胞黏附分子 1（VCAM-1）等；
而且NO还能抑制中性粒细胞整合素的表达及其功能。

在一些炎症反应中，NO
能够调节过氧亚硝酸对酪氨酸的硝化和一些细胞内趋化信号通路来调节趋化因子的表达以及活性，中性粒细胞的补充和黏附也会受到iNOS活性的调节。

2.2.2 NO能够抵抗微生物的感染研究发现，NO能够在一定程度上杀灭入侵的微生物，缓解感染的症状，但其确切的机制还没有定论，而且可能存在多种途径。

研究表明，NO可作用于调控微生物代谢的关键酶使其活性受到抑制或直接失去活性，
进而抵抗微生物。

在微生物体内，NO能够与铁蛋白或者以Fe-S为活性中心的酶相结合，形成铁-二亚硝酰-二硫醇复合物而使酶的活性受到抑制，进而抑制细胞内ATP和DNA的合成，发挥抗菌作用（Dalton 等，2000）。

另一种可能的机制是，NO可以和氧自由基相互作用生成强自由基，从而达到杀灭微生物的作用。

在有的细胞中（单核细胞和活化的巨噬细胞）能够产生NO，也能产生一些氧自由基，两者结合后生成强自由基。

例如，NO能和H2O2相结合使细菌DNA双链断裂、Fe2+释放和抗氧化剂谷胱甘肽的耗竭，从而导致细菌的死亡。

NO和O2-相互作用能够生成过氧亚硝基，尽管其不是自由基，但具有很强的硝基化和氧化作用（Moulian等，2001）。

研究发现，过氧亚硝基可以氧化酶蛋白，使之硝基化并失去活性，进而导致细胞的代谢功能紊乱。

过氧亚硝基在碱性条件下能够稳定存在，而且能够在体内进行扩散；而当其处在酸性环境中会分解为OH-和NO2-，OH-自由基具有更强的氧化性，能够破坏含硫基蛋白，使脂质过氧化，也能使DNA链断裂。

此外，一氧化氮能使蛋白质中的酪氨酸残基化生成硝基酪氨酸，起到杀灭微生物的作用。

2.2.3 NO介导Toll样受体信号通路缓解炎症反应 Toll样受体（TLRs）是最近研究比较广泛的一类介导天然免疫的模式识别受体家族，可以分为细胞膜外和细胞膜内Toll样受体。

膜外TLRs主要包括 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5 和 TLR6，其能够自身形成同源二聚体或者与其他TLRs形成异源二聚体，用于微生物的特异性成分识别，然后将信号传递给 NF-κB 或 MAPK，进而产生 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-12和IFN-γ等细胞因子来参与免疫调节，因此在宿主防御病原体感染过程中发挥重要作用（Bie等，2010）。

但这些细胞外TLRs被过度激活后也会伤害到自身的健康，给机体带来负面反应。

例如，IL-6是细胞膜外TLRs受体被激活后会产生的一种细胞因子，其是一种促炎递质，大量产生会加剧体内的炎性反应，或者疾病恶化（陈渝等，2011）。

研究发现，在日粮或者培养体系中添加一定剂量精氨酸，会产生更多的NO，可显著下调组织或细胞TLR4和TLR5及其下游信号分子MyD88、p65、NF-κB 等的
过度表达，抑制 TLR4-MyD88信号通路的过度激活，进而减少IL-6和TNF-α等炎症因子的产生，缓解炎症反应。

NO是介导精氨酸调节免疫应激状态下TLR4信号途径的关键信号分子，但其具体的作用机理还有待进一步研究（Li等，2012）。

2.2.4 NO能抗肿瘤及对细胞凋亡进行调节 NO对细胞凋亡的调控具有两面性。

低剂量的NO能够诱导热休克蛋白的表达而具有抗凋亡作用，而高剂量的NO处
理则能够通过提高线粒体细胞膜通透性诱导线粒体细胞色素C的流失，从而导致
细胞凋亡的发生（Hortelano等，1997）。

在一些病理状态下，炎症反应会提高iNOS的表达量，iNOS表达量升高导致了机体NO合成的增加，从而诱导肠道凋亡的发生。

然而凋亡也是机体的一种自我免疫防御反应，机体可通过细胞凋亡对损伤组织进行清理，并能有效的清除侵入细胞内的病原菌。

NO能够上调肿瘤抑制因子P53，改变促凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl-2家族的表达，导致细胞色素C
的释放，蛋白酶的激活，染色质的凝结，以及DNA的裂解等来促进细胞的凋亡（Kim等，1997）。

同时，NO还具有抑制肿瘤生长和促进肿瘤细胞死亡的功能。

细胞毒素淋巴结能够分泌IFN-γ和TFN来刺激肿瘤细胞iNOS的表达，发挥抗肿
瘤作用。

2.3 精氨酸可促进肠道上皮细胞增殖精氨酸对小肠黏膜的增殖作用主要与多胺的
代谢途径有关。

精氨酸在精氨酸酶的作用下产生鸟氨酸，鸟氨酸在鸟氨酸脱羧酶的催化下生成腐胺，然后与S-腺苷甲硫氨酸提供的氨丙基，在精脒合成酶和精胺合
成酶的作用下依次生成精脒和精胺。

哺乳动物体内的多胺主要包括腐胺、精脒和精胺。

多胺与DNA、RNA以及蛋白质的生物代谢有很大的关系，是机体内重要的生物学调控物质，在细胞分化，细胞周期的调节中起关键作用。

胃、小肠、结肠上皮细胞的增殖都依赖于多胺的供给（Popovic等，2007）。

2.4 精氨酸能促进一些激素和细胞因子的分泌来调节免疫免疫球蛋白是体液免疫中最主要的免疫分子。

L-Arg能促进肠相关淋巴组织（GALT）产生特异性分泌性免疫球蛋白（SIg-A），后者可进入肠道选择性地包被革兰阴性菌，形成抗原抗体复合物，阻碍细菌与上皮细胞结合，同时刺激肠道黏液分泌并加速黏液层的流动，可有效地阻止细菌对肠黏膜的黏附。

研究表明，添加L-Arg组较其他组IgG、IgE 显著上升（P＜0．05）（侯玉洁等，2013）。

这与L-Arg能够改善氮平衡，尤其是功能性蛋白质的合成有很大的关系。

L-Arg能够提高单核细胞数和百分比、淋巴细胞百分比和增殖活性，显著增加脾脏IL-2和IFN-γ表达水平，降低TFN-α表达水平。

L-Arg能显著增强生长激素、胰岛素、胰高血糖素、皮质酮激素等激素的分泌，这些激素的分泌对维持机体内氮平衡和内环境的稳定，提高机体的免疫功能具有重要作用。

3 精氨酸在动物生产中的应用
精氨酸作为一种兼具生理与药理生物活性的物质，其在动物生产中的应用成为了动物营养研究的热点，目前在动物生产中的应用主要集中在猪和家禽上，近几年也开始在兔上使用，而在牛上的应用则主要是控制仔畜的性别。

3.1 家禽家禽由于体内缺乏氨甲酰磷酸酶，无法进行精氨酸的合成，所以精氨酸在禽类上是必需氨基酸（石现瑞等，2003）。

球虫病是家禽生产中一种常见的疾病，主要由艾美尔球虫感染家禽小肠造成的，其会造成家禽食欲下降，生产性能降低，甚至会造成出血性肠炎，使肠壁加厚、黏膜脱落，进而引起吸收不良。

Perezcarbajal等在玉米、豆粕日粮中梯度添加精氨酸（0%、0.3%、0.6%），然后在第14天进行艾美耳球虫攻毒试验发现，添加精氨酸组血清IgM和IgG的含量都有所提高，表明精氨酸的添加能够提高肉鸡的体液免疫水平，增强对艾美耳球虫的抵抗力。

热应激能够使机体的生理代谢出现紊乱，生成大量的自由基，机体的抗氧化功能低
下，造成组织损伤（徐玲等，2015）。

机体内抗氧化酶活性的高低可以间接反映抗氧化能力的强弱。

日粮中添加0.5%的精氨酸能够显著提高热应激状态下肉鸡血清中抗氧化酶的活性以及胸肌中抗氧化酶的活性，这说明精氨酸可以提高热应激肉鸡的抗氧化能力，缓解肌肉的脂质过氧化程度以及热应激带来的危害。

此外，Jahanian等（2009）研究发现，日粮中精氨酸缺乏显著降低了肉鸡胸腺（P＜0.01）和脾脏（P＜0.05）的重量，降低了外周血嗜异细胞的比例和血清抗新城疫抗体滴度。

刘凤菊等（2011）研究发现，日粮中精氨酸水平可显著影响1～3周龄肉仔鸡的体重和平均日增重，随着精氨酸水平的提高，肉仔鸡体重和平均日增重均显著增加，但当精氨酸水平超过1.375%时，体重和平均日增重会呈下降趋势。

郭祎玮等（2014）发现，在一定范围内随着日粮精氨酸水平的提高，42日龄雄性肉仔鸡胸肌重和腿肌重会有所提高，而腹脂率降低。

张再明等（2013）在北京鸭的试验表明，当日粮中添加0.906%～0.946%的精氨酸时可以显著改善其平均日增重，采食量和料重比。

3.2 猪精氨酸虽然为条件性氨基酸，但试验证明，其在猪的各个生长阶段都有积极的作用。

由于仔猪自身合成精氨酸的能力有限，而且母猪的乳汁也不能提供足够可满足仔猪生长需要的精氨酸，这就会导致机体微血管内皮功能的损伤，肠道消化吸收功能的下降，影响其生长性能，所以精氨酸是新生哺乳动物的必需氨基酸（黄晶晶等，2007）。

吴琛等（2012）发现，猪日粮中添加适量的精氨酸能够显著提高机体的抗氧化功能，在应激发生时，提高精氨酸添加水平可以保证仔猪正常的采食量，增强仔猪的抗氧化能力，缓解氧化应激对动物生产造成的不良影响。

聂新志等（2012）也发现，精氨酸在促进小肠上皮细胞增殖、增加小肠绒毛高度、提高断奶仔猪重、减少黏膜屏障损伤、调控肠道菌群氨基酸代谢方面均有很好的效果。

Sukhotnik等（2004）发现，添加精氨酸的试验组相比于未添加精氨酸的对照组，十二指肠的重量、十二指肠和回肠黏膜的重量、回肠黏膜DNA和蛋白质的
含量、回肠绒毛的高度、回肠和空肠细胞的增值率均显著提高。

Kim等（2007）
在7～21日龄的仔猪日粮中添加0.2%和0.4%精氨酸并通过乳饲喂系统进行人工
喂养，结果发现，血浆中精氨酸的浓度分别增加了30%和61%，体增重增加了28%和66%，说明在7～21日龄仔猪日粮中添加0.4%的精氨酸是有显著效果的。

Tan等（2009）发现，添加1%的精氨酸能够提高生长育肥猪的日增重、促进体
组织蛋白沉积、增加肌肉内蛋白质和脂肪的含量、减少肌肉乳酸浓度，进而提高胴体重量。

马现永等（2010）也发现，在育肥猪日粮中添加适量的精氨酸能够改善
肉质，提高肌内脂肪的含量，同时减少滴水损失，并且提高肌肉嫩度，而在添加量为1%时效果最好。

精氨酸在母猪上的应用主要体现在提高母猪的繁殖性能上，每窝产仔猪又是衡量繁殖性能的一个重要指标，主要是因为精氨酸能够促进催乳素和生长激素的释放，而生长激素对动物的排卵和减少受精卵的死亡和丢失有积极的作用。

在妊娠期和泌乳期母猪日粮中补充1%的精氨酸，对于初产母猪的泌乳性能有潜在的积极作用。

同时还发现，在日粮中添加1%的精氨酸可以使母猪产仔数提高22%，平均可使每窝活产仔数增加两头，活出生窝重提高 24%（Yang等，2012）。

Liu等（2012）研究发现，母猪妊娠后期日粮中添加1%的精氨酸能够
提高母猪的生产性能，可能是因为精氨酸能通过影响猪脐静脉和胎盘miRNA-15b、miRNA-222的表达，调控它们各自基因的表达量，从而调节脐静脉和胎盘的血管生成、后期发育以及功能的完善，通过脐静脉和胎盘从母体提供更多的养分给胎儿，提高胎儿的存活率和身体健康状况。

4 小结
目前关于精氨酸各方面的研究应用主要集中在猪和鸡上面，而在其他动物中应用的还比较少。

精氨酸在动物营养中的应用还有很多问题需要解决，不仅要从精氨酸的合成工艺着手，降低成本改善工艺；还应该深入研究精氨酸在不同畜禽及不同生长阶段的功能，量化不同生长发育阶段的最适量，使动物的生长性能达到最佳，也为
饲料的生产提供理论依据。

总之，精氨酸在动物营养中的应用有很大的发展前景。

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