临床研究设计类型(研究生)PPT课件02

e
0
n
n
1
0
A R I R I R I R 1 R 000
意义
暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量
越大
疾病 肺癌 心血管疾病
RR与AR的区别
（1/10万人年）
吸烟者 非吸烟者 RR
AR
50.12
4.69
10.7 45.43
296.75 170.32
有有 无无
合计
合计
有有暴暴露露 史史
aa cc
a+c
a+c
无无暴暴露露史 史
bb dd
b+d
b+d
对 子对数子数
a + ba+b c + dc+d
a+b+c+d=N
a+b+c+d=N
•2、统计学检验
bc 2
2
bc
•3、计算比值比OR
OR
c b
•4、计算比值比的可信区间
u
1
ORL,ORU OR
临床研究设计类型
主讲：胡利人
两大类：
◆观察性研究： 描述性研究 病例对照研究 队列研究
◆实验性研究： 随机对照实验（RCT） 前后对照实验 交叉对照实验
基本原则：
◆随机 ◆对照 ◆盲法 ◆重复
注意问题：
◆保证研究对象的代表性 ◆保证组间的可比性 ◆测量规范化 ◆避免偏倚
病例对照研究
(case-control study)
2
四、常见偏倚及控制
1、选择偏倚(selection bias) 由于选择研究对象的方法有问题或缺点，造
成病例组和对照组缺乏均衡可比性。 ◆常见的选择偏倚 •入院率偏倚(admission rate bias) •存活病例偏倚(prevalence-incidence bias) •检出症候偏倚(detection signal bias) •无应答偏倚(non-respondent bias）
•内对照 按人群内部的暴露情况分为暴露组 和非暴露组。 •外对照 特设对照、总人口对照。 •多重对照 一个暴露组多个对照组，或多个 不同水平的暴露组与一个或多个对照组进行 多重比较。
（四）样本含量估计 （五）基线资料收集
•收集一般人口学资料 •查阅记录和档案：职业史、暴露水平和剂量 •询问调查研究对象或知情人 •医学检查或检验以收集客观资料 •收集家庭、居住、工作、区域环境等环境资料
◆特性 •属于观察性研究方法 •设立对照 •观察方向由“因”至“果” •能确切证实暴露与疾病的因果关系
二、用途
1、检验病因假设 2、描述疾病的自然史 3、评价自发的预防效果
三、设计与实施
（一）确定研究目的 （二）暴露组的选择
•职业人群 •特殊暴露人群 •一般居民 •有组织的人群团体
（三）对照组的选择am1 accm1
对照组的比值=
b
m0 b
d
d
m0
OR
a
a
OR bb
c
c
d
d
ad
bc
ad bc
•4、计算OR的可信区间
u
1
ORL,ORU OR
2
◆ 1:1配比病例对照研究资料分析
•1、资料整理
1:11:1配配比比 病病 例例 对对照照研研究究资资料料整 整理 理 表 表
病病 例例
对对照照
10~
关联强度
无 弱 中 强 很强
RR95%CI
Woolf法
Var InRR
1 1 1 1
abcd
lnRR的95%CI
l n R 1 . 9 R V 6 lR a n r R
反自然对数即为RR95%CI
归因危险度AR (Attributable risk)
AR I I a c 或
percent, PAR%)
相对危险度RR（relative risk）
I an
RR e 1
I cn
0
0
Ie：暴露组率 Io：非暴露组率
意义
暴露组发病或死亡的危险是非暴露组 的多少倍
RR值越大，暴露的效应越大，暴露与 结局关联强度越大
吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR
（1/10万人年）
疾病
吸烟者
（六）资料分析 ◆成组资料分析 •1、资料整理
成成组组病病例例对对照研研究究资资料料整整理理表表
暴暴露露史史或或特特征征 病病例例 对照照
合合计 计
有有 无无 合合计计
aa bb
a+ab+=bn=n1 1
cc
dd
c+cd+=dn=n0 0
aa++cc==mm11 bb++dd==mm00aa++bb++cc++dd==NN
•累积发病率(cumulative incidence)
累积发病率 =
观察期间发病人数
10 万/10 万
观察开始时队列人数
•发病密度(incidence density)
以人时数代替人数来计算的发病率称发病密度。
人时常用单位为人年。
◆暴露人年的计算
•大样本人群暴露人年的计算 其原则是从观察对象中剔除死亡、迁移及失去
效果
三、设计与实施
（一）确定研究目的，提出研究假设 （二）病例的选择 统一诊断标准，规定人口特征和外部特征。 ◆来源：•医院病例 •社区人群病例
•队列内病例 ◆类型：•新发病例 •现患病例 •死亡病例
（三）对照的选择 采用与病例相同的诊断标准明确排除的非患
者作为对照，并依照病例的人口学特征和外部 特征的相同要求选择对照。
队列研究
Cohort study
实例
目的：验证吸烟在肺癌发病中的作用
方法：1951年，用信函调查了3万多名男性英国 医师的吸烟情况，1956年时调查这些医师的死 亡情况。
结果：不吸烟者每千人年肺癌死亡率为, 轻度吸 烟者为, 中度吸烟者为, 重度吸烟者为。分别为 不吸烟者的, 和倍。表明吸烟可以增加肺癌发 生的危险性。
•2、统计学检验
检验病例组和对照组的暴露率的差异是否有 统计学意义。即a/(a+c)和b/(b+d)的比较。
用以下公式
2 ad bc2 N
n1n0m1m0
•3、计算暴露与疾病的关联强度
采用比值比(odds ratio ,OR)来估计。比值
(odds)是指某事物发生的概率与不发生的概率之
比。 病例组的比值=
一、定义、分类与特性
◆定义：是选定暴露和未暴露于某因素的两种人群，
追踪其各自发病的结局，比较两者发病结局的差异， 从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的 一种观察性研究方法。
现在
将来
病人
暴露
非病人
队列研究的结构模式
未暴露
病人 非病人
◆种类 •前瞻性队列研究 •历史性队列研究 •双向性队列研究
非吸烟者
RR
肺癌
50.12
4.69
10.7
心血管疾病 296.75
170.32
1.7
意义
吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的倍
RR与关联强度
RR
0.9~1.0 0.7~0.8 0.4~0.6 0.1~0.3
＜0.1
1.0~1.1 1.2~1.4 1.5~2.9 3.0~9.9
病 例 为 1994 年 12 月 到 1999 年 7 月 期 间 美 国 Connecticut州/Massachusetts州南部地区医疗网 与Ohio州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和 康复院(tertiarycare hospital)的全部HS病例,潜 在合格的出血性中风患者共1714名,由于各种原 因实际被纳入研究的对象共有702人;未被纳入 的对象1012名,其中包括了389名脑中风后30天内 死亡者。
1.7 126.43
意义
RR AR
吸烟对肺癌的病因学意义较大 戒烟对心血管疾病的预防作用较大， 即公共卫生意义较大
归因危险度百分比 AR%
（病因分值 EF）
I I
AR % e
0 10 %
I
或
e
AR % R 1 10 % R
意义
暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分
占全部发病或死亡百分比
人群归因危险度 population attributable risk PAR
暴露 未暴露 暴露 未暴露
现在
回顾
病例
对照
病例对照研究的结构模式
◆分类：
按研究目的： 探索性病例对照研究 验证性病例对照研究
按设计类型： 成组匹配病例对照研究 个体匹配病例对照研究
◆特性
1、属于观察性研究方法 2、设立对照 3、观察方向由“果”至“因” 4、难以证实因果关系
二、用途
1、探索疾病的可能危险因素 2、用于药物有害作用的研究 3、探讨影响疾病的预后因素 4、评价某种疫苗在现场使用中的流行病学
非暴露组率意义吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的107倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的17倍吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的rr疾病吸烟者非吸烟者rr肺癌5012469107心血管疾病296751703217110万人年流行病与卫生统计学教研室胡利人rr与关联强度rr关联强度091010110708121404061529010330990110很强流行病与卫生统计学教研室胡利人inrrvarrrvarrrln96rr95ci反自然对数即为rr95ciwoolf法归因危险度arattributablerisk意义暴露与非暴露人群比较所增加的疾病发生数量ar值越大暴露因素消除后所减少的疾病数量越大rrar流行病与卫生统计学教研室胡利人意义rr吸烟对肺癌的病因学意义较大ar戒烟对心血管疾病的预防作用较大即公共卫生意义较大rr与ar的区别疾病吸烟者非吸烟者rrar肺癌50124691074543心血管疾病29675170321712643110万人年流行病与卫生统计学教研室胡利人归因危险度百分比ar意义暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡百分比rrrrar病因分值ef流行病与卫生统计学教研室胡利人人群归因危险度populationattributableriskpar意义暴露人群与一般人群比较所增加的疾病发生率的大小par值越大暴露因素消除后所减少的疾病数量越大par
研究结论:
PPA可增加发生HS的风 险。
FDA决策的依据
一、定义、分类与特性
◆定义：病例对照研究是选择患有特定疾病的人
群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为对照组，调查 两组人群过去暴露于某种（或某些）可能危险因素的比例， 判断暴露危险因素是否与疾病有关联及关联程度大小的一 种观察性研究方法。
过去
•医院病例或门诊病人 •一般人口、 •邻居、同事、亲属
防止配比过度(over-matching)
（四）样本含量估计
（五）暴露因素的确定与资料收集 ◆暴露因素的确定：与目的有关的变量绝不可
少，且尽量分解、分细。每项变量有明确的规定， 尽可能采用国内外统一的标准。
◆资料的收集：主要以现场询问的方式进行， 应有专门设计的调查表，要求病例组与对照组均使 用同一调查表。尽可能选择客观指标。调查人员应 统一培训，对待病例组和对照组均应同样认真，以 同样的方式询问。
主要结果:
3天内任何方式服用PPA与HS关联的调整OR值为1.49 (单侧95%可信区间的下限LCR，P) ；3天暴露窗口期内 服用PPA感冒药与HS关联的调整OR值为1.23(LCR，P);
3天暴露窗口期内服用PPA减肥药与HS关联的调整OR 值为15.92(LCR，P);女性服用PPA减肥药与HS关联的调 整OR值为16.58(LCR，P) ；女性首次服用PPA感冒药与 HS关联的调整 OR值为3.31(LCR，P)。
联系的人数，补充新加入的人数来折算人年。可以 用年末12月31日的人数为终点及起点计算。 •小样本直接计算人年 •寿命表法计算暴露人年
◆率的差异统计学检验
当观察样本量较大，发病率较高时，可用u检
验。
u=
P1 P0
s2 s2 p1 p0
如果发病率比较低，则使用二项分布或
Poisson 分布检验。
◆计算暴露与发病的关联强度 •相对危险度(relative risk ,RR) •归因危险度(attributive risk, AR) •归因危险度百分比(attributive risk percent, AR%) •人群归因危险度(population attributive risk, PAR) •人群归因危险度百分比(population attributive risk
◆信息偏倚的控制 •采用盲法收集资料 •收集客观指标的资料 •广泛收集各种资料 • 保证研究人员的科学态度
3、混杂偏倚(confounding bias) 由于一个或多个既与疾病有关，又与暴露因
素有关的外部因素的影响，掩盖或夸大了所研究 的暴露因素与该病的联系。
◆控制 •限制(restriction) •配比(matching) •分层(stratification) •多因素分析(multivariate analysis)
PAR= It－I0
It：总人群率 Io：非暴露组率
意义
暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病 发生率的大小
PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾 病数量越大
人群归因危险度百分比 PAR%
（人群病因分值）
I I
PAR
% t
0 10 %
（六）随访
•结局：是观察人群中出现的预期的结果事件。 结局的确定应按国内外公认的统一的疾病标准进 行判断。
•观察终点：研究对象出现了预期结局（出现 研究疾病、因该病死亡或进到某水平的检查指标） 则将不再对其进行随访，即达到了观察终点(end point)。
•终止时间：指全部观察工作的截止时间。
（七）资料分析 ◆率的计算
◆选择偏倚的控制 •随机抽样 保证病例和对照的代表性。 •设立对照 两个或多个对照。 •严格诊断标准 明确入组和排除标准。 •提高应答率
2、信息偏倚(information bias) 是收集资料阶段由于观察和测量暴露或结局
的方法上有缺陷，使各比较组所获得的信息产生 系统误差。
◆常见的信息偏倚 •暴露怀疑偏倚(exposure suspicion bias) •回忆偏倚(recall bias)
FDA（美国食品药品管理局） 耶鲁大学 PPA（苯丙醇氨） HS（出血性中风） 感冒、减肥
FDA委托耶鲁大学Ralph I Horwitz大夫等学者进行 了为期5年的流行病学调查。2000年10月，Horwitz大 夫等发表了题为“苯丙醇氨与出血性中风相关性：出 血性中风项目的结题报告”
方法：1∶2配比的病例对照研究