第八章药物合成设计——逆合成法-Copy

2) H3O+
HO
SOCl2
NH
Cl
O
P Br3 Br
TM7
1) Mg/Et2O 2) CO2 3) H3O+ HOOC
4. 添加辅助官能团后再切断
有些化合物直接拿来切断比较困难，此时如果在某一部位添加某种官能 团，问题就会得到解决。但在添加辅助官能团时应确认它又是易被除去的， 否则不能添加。
例8：
2．原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。 广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体n）视为 后一步合成(中间体n－1)反应的原料。
3．中间体：合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场上难以 购得的需自行合成的有机化合物。
4．结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。
为了区别于用“
化合物。
表7.1 合成元和合成等效剂的几个实例
示例 1 2
目标分子
OH
O OH
合成元
OH C+
合成等效剂
转化的依据
O
C 酮与格氏试剂的反应
O
COOEt 偶姻反应（酮醇缩合）
COOEt OH
O
3
Diels-Alder反应
O
O
O
O
O
O
O
O
合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者有互相联系。在例3 情况下，二者指的是同一种化合物。
合成设计关键技术
分子骨架巧妙构建 官能团的合理配置 反应选择性的控制
合成设计四大步骤
第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）
第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计）
第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）
置往往就在官能团所在的或受官能团影响的邻近部位上。因此，要形
成碳-碳键，必须考虑在目标分子官能团附近的适当位置上拆卸目标分
子。 例2：
cba Ph CH2 CH2 CH(COOEt)2
TM2
2. 碳－杂原子键先拆
连接杂原子（如O、N、S等）的化学键往往是不稳定的，而且在合成 过程中既容易连接，也容易断裂，因此在合成复杂分子时，将碳杂原 子之间的键留在最后几步形成，是比较有利的。这样做，一方面可以 避免早期反应对这个键的侵袭，另一方面又可以选择温和的反应条件 来连接，避免在后期反应中，伤害已引入的官能团。故优先切断目标 分子中的碳－杂原子键对合成路线是有利的。
CHO
HO
OH
H+
O FGI
O
O O
例12： 逆合成分析：
H2N FGI
TM12
O
O
rearr
OHOH dis
2
合成：
O 2
Mg-Hg
苯
OHOH
H+
O
NH3/EtOH T M 1 2
H2/Ni
6. 链分支处优先拆开
目标分子中支化度较高的部位，常常是由一些碳－碳成键反应造成的。优先拆 开目标分子中支化度较高部位的碳链，有助于快速简捷地简化目标分子。
总之，逆合成分析就是通过以上三种骨架转化和三种官能团转化而实 现的。
7．逆合成元（ertron）
在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的 结构单元.只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合 成元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。
逆合成元 D-A反应
+ 合成元
Br +
O
Br
O
EtO
O COOEt
1) H3O+ 2)
Zn-Hg T M 1 0
HCl
O
dis
FGA
+
CHO
O
O
P h CHO
OH-
例11 ： 逆合成分析：
CHO FGI TM11
CHO dis
O FGI
O
CHO
+ CH3CHO
合成：
CHO
+ CH3CHO
稀NaOH
O
H2 / Ni
O
H3O+
TM11
O2N
CH3
KMnO4 H2SO4
O2N
COOH SOCl2 O2N
COCl
CH3O
CH3
AlCl3
TM6
例7： 逆合成分析：
N O TM7
Cl
FGI
O
+
NH
FGI HOOC
dis
FGI
BrMg
+
CO2
Br
合成：
FGI HO
dis
HCOOEt + 2 EtMgBr
HCOOEt
1) 2 EtMgBr/Et2O
FGI
FGI
FGA
TM9 O dis
HO O
合成：
O
+O
AlCl3
O O
+O
O
O
AlCl3
O
HO O
Zn-Hg T M 9
HCl
O
Cl O
Zn - Hg
HCl
HO O
HO O
SOCl2
Cl O
例10： 逆合成分析：
O FGA
O dis
COOEt
合成：
Br
Br +
O NaH O
EtO
O
H2
Raeny Ni
Ph
逆合成分析：
Ph FGA
O Ph
FGI
O
Ph
FGI
N H
Ph N H
Ph
Cl + H2N
TM8
脂
Ph FGI
Ph dis
Cl
HON
O
+
O
合成：
Cl
+
O
Ph AlCl3
O
NH2OH
LiAlH4
Ph H2N
P h CH2COCl
O Ph Ph
N H
LiAlH4 T M 8
例9： 逆合成分析：
FGA
CO2Et FGA CO2Et
CO2Et dis
CO2Et D-A反应 逆合成元
CO2Et
+ CO2Et
合成元
第三节 合成设计的逻辑学P302
合成树 为合成目标分子设计的多条相互关联或相互独立的逆合成路
线的平面展示图，犹如一株倒长的树，该图像就称为合成树。
。TM
。。
。
。
。。
。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控。
第二节 基本概念
一、 逆合成法基本概念
1．靶分子：即目标分子（TM)，凡所需合成的目标分子均 称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。 在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间体视为后一步 结构变换的靶分子（变换靶分子）。
OH HO
HOAc TM4
P h H2SO4
例5： 逆合成分析：
Cl
CH N
N CH2
C(CH3)3 2 HCl
T M 5 (安 其 敏 ）
FGI
Cl
CH
+ HN N CH2
C(CH3)3
Br TM5a
FGR
TM5b FGI
Cl Cl
CH2 dis
CH2 Cl +
HN NH HCl + Cl CH2
HOOC COOH
O O
（3）逆向重排 ——按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，
（rearr)
以此来简化目标分子。
O NH rearr
OH N
HO
rearr
O2N
O
O2N
不改变靶分子碳骨架的结构变换：P301
（1）逆向官能团互换 （FGI)
O
OH
FGI
（2）逆向官能团添加 （FGA)
O
例3：
逆合成分析：
FGI PhO
TM3
Br
+
P hO-
FGI HO
FGI HOOC
FGA HOOC COOH
FGI EtOOC COOEt
dis EtOOC
+ Br
COOEt
合成：
Et OOC COOEt
1) EtONa 2) Br
Et OOC COOEt
1) OH-,H2O 2) H+ 3)
HO
例13： 逆合成分析：
在a和b处拆开，均最靠 近官能团，但a处最靠近 支化度较高的部位，故 选择a处拆开。
上的合成元，以此来简化目标分子的一种结构变换方法
OCH3
CN
+
CH2 N
CH3O
dis
CH3O
OCH3 O
+ HCH + HN
（2）逆向连接——把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成 新（con)的化学键，获得便于进一步拆分的合成元。
con
HOOC COOH
OHC
CHO
con
O
HOOC
COOH
dis
HCl + HCHO +
C(CH3)3 C(CH3)3
合成：
。 HOC(CH3)3
PhH, AlCl3 8-11 C, 4h
(CH2O)n ,HCl ,P Cl3,Zn Cl2,HOAc
C(CH3)3
65-70 。C , 7h
Cl CH2
乙醇，六水哌嗪，哌嗪二盐酸盐
65-70 。C
2HCl HN N CH2
FGA
OH
FGI
CH2NH2
O
FGA
（2）逆向官能团除去 （FGR)
CH3
CH3
CH3
Br
Br FGR
??
NH2
NH2
CH3
CH3
CH3
Ph Br
O FGR Ph O
OH CN
O CO2Et
O O
官能团转化的主要目的是：
① 使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料； ② 为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化 把目标分子变换成必要的形式； ③ 添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区 域或立体选择性。
”表示的正常的合成方向，常用
“
”表示逆合成分析的结构变换过程。
逆合成法原理 逆向合成推理示意图：
目标分子 （靶分子）
反应 中间体1
结构变换
反应 结构变换
中间体n
反应 起始原料
结构变换
5. 合成元（synthon）与合成等效剂:
合成元——逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。 合成等效剂——与合成元相对应的具有等同功能的稳定
第一节 合成设计概论
合成设计三种出发点
基于天然或生产的未充分利用原料
廉价富足原料的应用 天然产物的开发利用
基于新发现或有趣的反应
基于新发现的特殊反应 基于天然产物生物合成原理仿生合成
基于所需的特定目标分子
模仿文献合成设计法(专著、综述、CA) 反合成分析设计法（重点讲述）
分子骨架的形成是设计合成路线的核心，因此在逆合成分析的结 构变换中，应尽可能优先考虑碳碳键形成（升级反应）的逆向结构变 换，亦即优先考虑“dis”。
例1：
CH3
ba
NO2
CH2
OH
CH3
dis a
CH3
disb
CH2 Cl +
OH
+ Cl CH2
OH
NO2 NO2
骨架的形成往往离不开官能团的协同作用，因为碳-碳键形成的位
合成元的类型：
（1）a型合成元:具有亲电性或能接受电子的合成元——碳正离子合成元 （2）d型合成元:具有亲核性或能给出电子的合成元——碳负离子合成元 （3）r型合成元:自由基合成元 （4）e型合成元:中性分子合成元
OH
OH C+
-CH2CH3
TM
a合成元
d合成元
合成等效剂
O
C + XMgCH2CH3
。。。。
。 。。。。。。。。。。。。。。。
。。。。。。。。。。。。。。。。
。。。 。
。
。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。
。 。 。
TM
合成树的树根即为目标分子（TM)；每一条枝干的末梢即为每一条逆合 成路线的起始原料。
第四节 逆合成分析中的结构变换技巧 P310
1. 优先考虑骨架的形成
O O C CH2NEt2.HCl
3. 优先在官能团处切断
官能团是分子中最活跃的部位，也是键容易连接的地方。在逆合成分 析中，应优先考虑官能团处的切断。
例6： 逆合成分析： CH3
合成：
ba
O C
OCH3 TM6
CH3
dis a
O
C Cl +
NO2
OCH3 CH3
disb
O
+ Cl C
OCH3
NO2 NO2
第八章 合成设计原理
20世纪60年代后期，以E.J.Corey为代表的合成化学家推 出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他从设计方法学的角度 将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起 来，同时吸收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、 有一定规律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。 Corey的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合 成实践活动，具有相当大的影响力，Corey也因此获得了1990 年的诺贝尔化学奖。瑞典皇家科学院指出: 授予科里诺贝尔奖 这个荣誉是因为“ 他创立的理论和方法使得有可能生产种类 繁多的具有高度生物活性的复杂天然产物。” 科里的成功在 于“ 他以严格的合乎逻辑的方法创造了被称为逆合成分析的 原理(Retrosynthetis Analysis)。”
NaOH C(CH3)3
HN N CH2
C(CH3)3 T M 5 b
C(CH3)3
Cl
CH2 Cl P9h0H。C, Z, 8nhCl2 Cl
CH2
T M 5 a + T M 5 b Na2CO3/PhH 2HCl T M 5
NBS ClCH BBiblioteka TM5a思考题： AcN
O CH2CH2NH2.HCl AcN
OH OH TM
6．结构变换的主要类型
OH
OH
+
r合成元 r合成元 合成等效剂
O
2
改变靶分子碳骨架的结构变换
dis con rearr
FGI 不改变靶分子碳骨架的结构变换 FGA
GFR
改变靶分子碳骨架的结构变换：P300
（1）逆向切断——切断化学键的方法把靶分子骨架拆分为两个或两个以
（dis)
CN dis
P Br3 Br
P h ONa TM3
HOOC
LiAlH4
例4： 逆合成分析：
合成：
O FGI
O Ph TM4
O FGI
O O
Ph
O
OH HO Ph