溶出度试验的相关理论
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
其中Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积 溶出率
17
4.2 差异因子（f1)的计算
其中n为时间点个数，Rt为参照批次（改变前）药品在时间t 的溶出度值，Tt为试验批次（改变后）药品在时间t的溶出度 值
18
5、计算时间点的确定： 计算时所选取的时间点相隔无需相等，但两制剂所取时间点
❖ 【缓/控释制剂】
❖
pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。
与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。
无论何种制剂都不建议采用pH7.6以上的介质进行；
12
❖ <对参比制剂的遴选> ❖ 从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观
测溶出曲线波动情况。酌情审定 ❖ <对仿制制剂样品的要求> ❖ 生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10。 ❖ 含量与参比制剂的差值应在5%以内。 ❖ 选用的样品应在重量/装量差异所规定范围的1/2内。 ❖ <对测定样品数的要求> ❖ 理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，
必须一致；且计算时间点应不少于3个 ，由于该计算结果有 赖于比较时间点个数的特性，故溶出率在85%以上的时间点 应不得多于一个。 建议依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近 的4~5个时间点进行计算，除0小时外，第一选取时间点溶出 结果的变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点 溶出结果的变异系数应不得过10%，如超过，应从仪器适用 性或样品的均一性角度考虑予以解决。
开启转动 2.5.桨法：先开启转动，再投药 → 先投药，再开启转动 2.6 取样点：篮(桨)上部至液面中间距杯壁10mm处 → 不
小于10mm处
27
4. 溶出度方法选择的一般原则： 4.1 对于非崩解型药物，宜采用转篮法 4.2 对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确
保转篮的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性 物质），影响转篮通透性的固体制剂，一般用浆法 4.3 制剂中含有难以溶解，扩散的成分，一般应用浆法 4.4 对于漂浮的制剂，一般应用转篮法，如辅料堵塞网孔， 则应选用浆法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规 定，采用小杯法时不能用沉降篮。 4.5 小杯法主要用浆法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采 用灵敏度低的方法也难以进行定量测定的品种
桨碟法、往复架法
英国 转篮法、桨法、桨碟法、流池法
日 本 转篮法、桨法、流池法
25
2、使用范围 2.1 转篮法 适用于：胶囊、丸剂、片剂、漂浮的制剂 不适用于：崩解型片崩解后颗粒下沉的片剂，或粘性易堵塞
筛网的制剂 2.2 浆法 片剂、胶囊、丸剂崩解型片崩解后颗粒下沉的片剂，底部易
形成“锥形堆积”——应使用桨法 2.3 小杯法 小剂量的片剂、胶囊、丸剂 一般仅供UV—VIS测定 如用HPLC测定，一般应采用篮法或桨法
（2）参比制剂在15~30分钟平均溶出率达85%以上时，f2 因子大于42.
(3)参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足 一下任何一个条件仍可判定为相似。
a.参比制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，f2因 子大于42.
B.参比制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85% 时，f2因子大于46.
❖ 【普通制剂】
❖ (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；
❖ (2)中/碱性药物和包衣制剂
❖ pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水；
❖ (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0-4.5、6.8和水；
❖ (4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；
Conc (ng/ml)
身体机能良好者体内
800
600 400
200
0 0
2 4 6 8 10 Time (h)
身体机能虚弱者体内
1500
1000
500
0
0
2
4
6
8
10
Time (h)
B药厂产品
30
% dissolved
6、介质体积选择： 溶出介质的体积一般应符合漏槽条件，漏槽条件是指药物在
溶出或释放介质中的浓度远小于其饱和浓度，一般溶出（释 放）的介质体积为药物饱和溶液所需介质体积的3~10倍。一 般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小 时也可使用常用体积的 1/2～3/4。后来增加了小杯法（即 溶出度测定法第三法），小杯法常用体积为100～250ml。 每个溶出杯中只允许放一片（粒）制剂
因子大于55 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50%，f2因子大于61。
22
6.2 调释制剂： 中国药典所定义的缓释制剂、控释制剂以及迟释制剂均属于 调释制剂的范畴。
【用于仿制药研发时】 （1）参比制剂在结束时间内平均溶出率达80%以上，f2因子
大于50 （2）参比制剂在结束时间内平均溶出率达50%以上但未达
13
❖ 2、测定时间点的确定
❖ 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、 120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、 30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小 时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、 且差值在5%以内时，试验则可提前结束。
2011
如何将原料制成（固体）制剂
即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选
主要评价：溶出度试验
5
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是 与生物利用度紧密相关的。 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨 板法/50转最接近中老人人群），在pH值的宽范围内（即多种 溶出介质中）可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品 用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定 疗效！ 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如青壮年、胃酸正常 者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、 溶出就会很差，生物利用度也就很低。 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条 件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸 收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。
6
疗效的优劣 体内生物利用度的差异 体外溶出曲线的不同
制 剂 的 优 劣
关键、核心
7
仿制药研发思路 →“殊途同归”
生物利用度
相同
90%
生物利用度
体外多条溶出曲线
相同
体外多条溶出曲线
处方/辅料/制剂工艺
不同
处方/辅料/制剂工艺
企业界的使命
原研药
仿制药
8
体外溶出度试验，在各种溶 出介质中，在严格的溶出度 条件下（低转速）
C.参比制剂平均溶出率在结束时间内未达50%时，f2因子 大于53.
21
【用于其他各事项时】： （1）原制剂在15分钟内平均溶出率达85%以上，变更后制剂在
15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时两者的 平均溶出率差在±10%以内。 （2）原制剂在15~30分钟平均溶出率达85%以上时，f2因子大 于50. （3）原制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足一下 任何一个条件仍可判定为相似。 原制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，f2因子大于50 原制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85%时，f2
40
Time (min)
老年人
60
0
0
5
.A药厂产品
7
6
5
4
3
2
1
0
10 15 20 25
0
7
6
5
4
3
2
1
0
10 15 20 25
0
Time (h)
. B药厂产品
胃酸正常患者
10
20
30
40
Time (h)
胃酸缺乏患者
10
20
30
40
Time (h)
10
三、溶出度曲线的测定
日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂 一致，方可申报。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷 同日本。
15
3.2 不补液时： 各时间点校正后的累积溶出量（%）
其中Cn为各时间点取出后的样品浓度 L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V1为各时间点固定取样体积 V2 为溶出介质体积
16
4、曲线比较法 美国和日本等国家的官方机构采用相似因子的模型非依赖
方法，采用“相似因子”和“差异因子”比较溶出度曲线。 通过计算差异因子（f1)和相似因子（f2）比较溶出行为的 相似性， 4.1 相似因子（f2)的计算
我国新药审评中心2019年9月发布了“关于仿制药通用技 术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通 知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！
说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比 较研究结果（采用f2相似因子的比较方式）。
11
溶出度曲线的具体操作
❖ 1、溶出介质选择（不少于四种）：
19
6、溶出曲线相似性的判定
通常，根据每一时间间隔时两条曲线的平均溶出度值， 计算差异因子和相似因子，当f1值接近0，f2值接近100 时，认为两曲线相似。一般情况， f1值达15（015）;f2高于50（50-100），则两条曲线可确认为相同 性或等价性。
后来普遍采用f2比较法，当f2数值介于50-100认为两条 溶出曲线是相似的，该数值限定是基于两条比较曲线上 任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于10%的考虑， 溶出度平均差异与相应f2因子临界值的关系：
29
溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性
% dissolved
桨板法 100转
100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12
Time 0 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (h)
相关
A药厂产品
Conc. (ng/ml)
28
5、转数的选择： 在研究基础上，尽量选择低转速。转篮法以100转/分为主;
桨法以50转/分为主。小杯法—适用于小剂量片剂、胶囊， 推荐35转/分， 一般使用35～50转/分。 。 流体力学效应认为： 转篮法100转/分 ≌ 桨法50转/分 ≌ 小杯法35转/分 注：机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如 桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则 于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性， 也无法评价生物等效性了
比较时间点溶出量平均差异 2%
5%
10%
15%
20%
F2因子临界值
83
65
50
41
36
由于曲线形式多样，根据曲线的不同形态，分别拟定了 限度值
20
6.1 普通与肠溶制剂
【用于仿制药时）
（1）参比制剂在15分钟内平均溶出率达85%以上，仿制制 剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时，仿 制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15以内。
生物等效性试验
均能够具有相似 的溶出曲线
大多数药物
生物等效 生物不等效
这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的 成功率！但并不能替代BE试验！
9
溶出度
预测体内血药浓度
实测体内血药浓度
100
pH 1 80
60 40
20
0 0
100
pH 7 80
60
40
20
0 0
6
4
年轻人
20
40
60
2
0
0
5
6
4
2
20
❖ <对于结束时间点>
❖
在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介
质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。
❖
14
3、累积释放度校正计算公式 3.1 补液时 各时间点校正后的累积溶出量（%）
其中Cn为各时间点取出后的样品浓度； L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V1为各时间点固定取样体积 V2 为溶出介质体积
26
3.ChP2019溶出度的变化 3.1.扩大了篮、轴和桨的材料范围 不锈钢 → 不锈钢或其他惰性材料 3.2.溶出杯：高：168±8mm →185±25mm 3.3.篮的尺寸 篮网丝径： 0.25mm → 0.28±0.03mm 网孔： 0.4mm → 0.4±0.04mm 篮内径：20.2mm → 20.2±1mm 靠拢 通气孔：2.0mm → 2.0±0.5mm 2.4.篮法：先开启转动，再降入杯中 → 先降入杯中，再
2122232425如何科学有效地进行制剂工艺处方辅料的筛选生物利用度体外多条溶出曲线处方辅料制剂工艺生物利用度体外多条溶出曲线处方辅料制剂工艺仿制药相同相同不同90企业界的使命均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物生物不等效体外溶出度试验在各种溶出介质中在严格的溶出度条件下低转速这样就大大提高了生物等效性be试验的成功率
80%时，f2因子大于55 （3）参比制剂在结束时间内平均溶出率达未50%，f2因子
大于61
23
➢ 对于仿制药、为提高生物等效性 试验成功率、如何确定体外溶出度 试验条件与参数？
至关重要
24
四、溶出度方法的建立
1 中、美、英、日四国药典收录情况
中 国 转篮法、桨法、小杯法（2019版）
美 国 转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、
17
4.2 差异因子（f1)的计算
其中n为时间点个数，Rt为参照批次（改变前）药品在时间t 的溶出度值，Tt为试验批次（改变后）药品在时间t的溶出度 值
18
5、计算时间点的确定： 计算时所选取的时间点相隔无需相等，但两制剂所取时间点
❖ 【缓/控释制剂】
❖
pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。
与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。
无论何种制剂都不建议采用pH7.6以上的介质进行；
12
❖ <对参比制剂的遴选> ❖ 从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观
测溶出曲线波动情况。酌情审定 ❖ <对仿制制剂样品的要求> ❖ 生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10。 ❖ 含量与参比制剂的差值应在5%以内。 ❖ 选用的样品应在重量/装量差异所规定范围的1/2内。 ❖ <对测定样品数的要求> ❖ 理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，
必须一致；且计算时间点应不少于3个 ，由于该计算结果有 赖于比较时间点个数的特性，故溶出率在85%以上的时间点 应不得多于一个。 建议依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近 的4~5个时间点进行计算，除0小时外，第一选取时间点溶出 结果的变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点 溶出结果的变异系数应不得过10%，如超过，应从仪器适用 性或样品的均一性角度考虑予以解决。
开启转动 2.5.桨法：先开启转动，再投药 → 先投药，再开启转动 2.6 取样点：篮(桨)上部至液面中间距杯壁10mm处 → 不
小于10mm处
27
4. 溶出度方法选择的一般原则： 4.1 对于非崩解型药物，宜采用转篮法 4.2 对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确
保转篮的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性 物质），影响转篮通透性的固体制剂，一般用浆法 4.3 制剂中含有难以溶解，扩散的成分，一般应用浆法 4.4 对于漂浮的制剂，一般应用转篮法，如辅料堵塞网孔， 则应选用浆法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规 定，采用小杯法时不能用沉降篮。 4.5 小杯法主要用浆法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采 用灵敏度低的方法也难以进行定量测定的品种
桨碟法、往复架法
英国 转篮法、桨法、桨碟法、流池法
日 本 转篮法、桨法、流池法
25
2、使用范围 2.1 转篮法 适用于：胶囊、丸剂、片剂、漂浮的制剂 不适用于：崩解型片崩解后颗粒下沉的片剂，或粘性易堵塞
筛网的制剂 2.2 浆法 片剂、胶囊、丸剂崩解型片崩解后颗粒下沉的片剂，底部易
形成“锥形堆积”——应使用桨法 2.3 小杯法 小剂量的片剂、胶囊、丸剂 一般仅供UV—VIS测定 如用HPLC测定，一般应采用篮法或桨法
（2）参比制剂在15~30分钟平均溶出率达85%以上时，f2 因子大于42.
(3)参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足 一下任何一个条件仍可判定为相似。
a.参比制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，f2因 子大于42.
B.参比制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85% 时，f2因子大于46.
❖ 【普通制剂】
❖ (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；
❖ (2)中/碱性药物和包衣制剂
❖ pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水；
❖ (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0-4.5、6.8和水；
❖ (4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；
Conc (ng/ml)
身体机能良好者体内
800
600 400
200
0 0
2 4 6 8 10 Time (h)
身体机能虚弱者体内
1500
1000
500
0
0
2
4
6
8
10
Time (h)
B药厂产品
30
% dissolved
6、介质体积选择： 溶出介质的体积一般应符合漏槽条件，漏槽条件是指药物在
溶出或释放介质中的浓度远小于其饱和浓度，一般溶出（释 放）的介质体积为药物饱和溶液所需介质体积的3~10倍。一 般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小 时也可使用常用体积的 1/2～3/4。后来增加了小杯法（即 溶出度测定法第三法），小杯法常用体积为100～250ml。 每个溶出杯中只允许放一片（粒）制剂
因子大于55 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50%，f2因子大于61。
22
6.2 调释制剂： 中国药典所定义的缓释制剂、控释制剂以及迟释制剂均属于 调释制剂的范畴。
【用于仿制药研发时】 （1）参比制剂在结束时间内平均溶出率达80%以上，f2因子
大于50 （2）参比制剂在结束时间内平均溶出率达50%以上但未达
13
❖ 2、测定时间点的确定
❖ 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、 120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、 30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小 时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、 且差值在5%以内时，试验则可提前结束。
2011
如何将原料制成（固体）制剂
即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选
主要评价：溶出度试验
5
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是 与生物利用度紧密相关的。 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨 板法/50转最接近中老人人群），在pH值的宽范围内（即多种 溶出介质中）可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品 用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定 疗效！ 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如青壮年、胃酸正常 者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、 溶出就会很差，生物利用度也就很低。 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条 件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸 收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。
6
疗效的优劣 体内生物利用度的差异 体外溶出曲线的不同
制 剂 的 优 劣
关键、核心
7
仿制药研发思路 →“殊途同归”
生物利用度
相同
90%
生物利用度
体外多条溶出曲线
相同
体外多条溶出曲线
处方/辅料/制剂工艺
不同
处方/辅料/制剂工艺
企业界的使命
原研药
仿制药
8
体外溶出度试验，在各种溶 出介质中，在严格的溶出度 条件下（低转速）
C.参比制剂平均溶出率在结束时间内未达50%时，f2因子 大于53.
21
【用于其他各事项时】： （1）原制剂在15分钟内平均溶出率达85%以上，变更后制剂在
15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时两者的 平均溶出率差在±10%以内。 （2）原制剂在15~30分钟平均溶出率达85%以上时，f2因子大 于50. （3）原制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足一下 任何一个条件仍可判定为相似。 原制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，f2因子大于50 原制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85%时，f2
40
Time (min)
老年人
60
0
0
5
.A药厂产品
7
6
5
4
3
2
1
0
10 15 20 25
0
7
6
5
4
3
2
1
0
10 15 20 25
0
Time (h)
. B药厂产品
胃酸正常患者
10
20
30
40
Time (h)
胃酸缺乏患者
10
20
30
40
Time (h)
10
三、溶出度曲线的测定
日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂 一致，方可申报。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷 同日本。
15
3.2 不补液时： 各时间点校正后的累积溶出量（%）
其中Cn为各时间点取出后的样品浓度 L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V1为各时间点固定取样体积 V2 为溶出介质体积
16
4、曲线比较法 美国和日本等国家的官方机构采用相似因子的模型非依赖
方法，采用“相似因子”和“差异因子”比较溶出度曲线。 通过计算差异因子（f1)和相似因子（f2）比较溶出行为的 相似性， 4.1 相似因子（f2)的计算
我国新药审评中心2019年9月发布了“关于仿制药通用技 术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通 知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！
说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比 较研究结果（采用f2相似因子的比较方式）。
11
溶出度曲线的具体操作
❖ 1、溶出介质选择（不少于四种）：
19
6、溶出曲线相似性的判定
通常，根据每一时间间隔时两条曲线的平均溶出度值， 计算差异因子和相似因子，当f1值接近0，f2值接近100 时，认为两曲线相似。一般情况， f1值达15（015）;f2高于50（50-100），则两条曲线可确认为相同 性或等价性。
后来普遍采用f2比较法，当f2数值介于50-100认为两条 溶出曲线是相似的，该数值限定是基于两条比较曲线上 任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于10%的考虑， 溶出度平均差异与相应f2因子临界值的关系：
29
溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性
% dissolved
桨板法 100转
100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12
Time 0 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (h)
相关
A药厂产品
Conc. (ng/ml)
28
5、转数的选择： 在研究基础上，尽量选择低转速。转篮法以100转/分为主;
桨法以50转/分为主。小杯法—适用于小剂量片剂、胶囊， 推荐35转/分， 一般使用35～50转/分。 。 流体力学效应认为： 转篮法100转/分 ≌ 桨法50转/分 ≌ 小杯法35转/分 注：机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如 桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则 于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性， 也无法评价生物等效性了
比较时间点溶出量平均差异 2%
5%
10%
15%
20%
F2因子临界值
83
65
50
41
36
由于曲线形式多样，根据曲线的不同形态，分别拟定了 限度值
20
6.1 普通与肠溶制剂
【用于仿制药时）
（1）参比制剂在15分钟内平均溶出率达85%以上，仿制制 剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时，仿 制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15以内。
生物等效性试验
均能够具有相似 的溶出曲线
大多数药物
生物等效 生物不等效
这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的 成功率！但并不能替代BE试验！
9
溶出度
预测体内血药浓度
实测体内血药浓度
100
pH 1 80
60 40
20
0 0
100
pH 7 80
60
40
20
0 0
6
4
年轻人
20
40
60
2
0
0
5
6
4
2
20
❖ <对于结束时间点>
❖
在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介
质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。
❖
14
3、累积释放度校正计算公式 3.1 补液时 各时间点校正后的累积溶出量（%）
其中Cn为各时间点取出后的样品浓度； L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V1为各时间点固定取样体积 V2 为溶出介质体积
26
3.ChP2019溶出度的变化 3.1.扩大了篮、轴和桨的材料范围 不锈钢 → 不锈钢或其他惰性材料 3.2.溶出杯：高：168±8mm →185±25mm 3.3.篮的尺寸 篮网丝径： 0.25mm → 0.28±0.03mm 网孔： 0.4mm → 0.4±0.04mm 篮内径：20.2mm → 20.2±1mm 靠拢 通气孔：2.0mm → 2.0±0.5mm 2.4.篮法：先开启转动，再降入杯中 → 先降入杯中，再
2122232425如何科学有效地进行制剂工艺处方辅料的筛选生物利用度体外多条溶出曲线处方辅料制剂工艺生物利用度体外多条溶出曲线处方辅料制剂工艺仿制药相同相同不同90企业界的使命均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物生物不等效体外溶出度试验在各种溶出介质中在严格的溶出度条件下低转速这样就大大提高了生物等效性be试验的成功率
80%时，f2因子大于55 （3）参比制剂在结束时间内平均溶出率达未50%，f2因子
大于61
23
➢ 对于仿制药、为提高生物等效性 试验成功率、如何确定体外溶出度 试验条件与参数？
至关重要
24
四、溶出度方法的建立
1 中、美、英、日四国药典收录情况
中 国 转篮法、桨法、小杯法（2019版）
美 国 转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、