有机锌试剂制备Weinreb酰胺及温和条件下Weinreb酰胺分解反应研究

西北师范大学
硕士学位论文
有机锌试剂制备Weinreb酰胺及温和条件下Weinreb酰胺分解反
应研究
姓名：***
申请学位级别：硕士
专业：有机化学
指导教师：***
2009-06
摘 要
N-甲基-N-甲氧基酰胺(Weinreb 酰胺)是一类十分重要的酰基化试剂。

是由Weinreb和Nahm在1981年发现的，这类酰胺与其它酰胺不同，即使与过量的金属有机试剂(如Grignard试剂)作用时, 生成酮而不是醇。

Weinreb酰胺也易于被金属氢化物还原为醛。

正是由于Weinreb酰胺具有这个有别于普通酰胺的性质使它成为研究的热点，目前Weinreb酰胺已被广泛应用于复杂分子和天然产物分子的合成中。

近年来，人们针对Weinreb酰胺的合成与应用做了大量研究。

本实验小组结合以往研究的基础和目前研究的现状设计了利用有机锌试剂来制备Weinreb酰胺，初步探讨了有机锌试剂与酰氯反应制备Weinreb酰胺。

我们还研究了在中性条件下，利用NBS和过氧化物将Weinreb 酰胺官能团转化为羧基和该条件下Weinreb酰胺和醇的反应。

本论文共分为三章。

第一章：Weinreb酰胺的合成方法及其在有机合成中应用的研究进展
本章主要对Weinreb酰胺的合成方法和应用做了详细的综述。

第二章有机锌试剂制备Weinreb酰胺的反应研究
本章对带有Weinreb 酰胺官能团的机卤化锌试剂的制备进行了研究，并探索了带Weinreb 酰胺官能团的机卤化锌试剂与酰氯的反应，提出了一种快速、简便合成Weinreb 酰胺类化合物的新方法，合成了9种Weinreb 酰胺类化合物，拓宽了有机锌的应用范围。

第三章：温和条件下Weinreb酰胺的分解及Weinreb酰胺与醇的反应研究 本章探讨了温和条件下Weinreb 酰胺在NBS和过氧化物的作用下分解反应，并将该反应进行了应用研究。

利用该方法可以简便，高效地将Weinreb 酰胺转换成其他官能团，进一步扩大了Weinreb 酰胺在有机合成中的应用。

参考相关文献初步推断了反应可能的机理。

关键词：Weinreb 酰胺 有机锌试剂 官能团转换 分解
Abstract
N-Methoxy-N-methyl amides (Weinreb amides) have become very important and effective acylating agents since its original discovery by Nahm and Weinreb in 1981. They can cleanly react with Grignard reagents and and organolithium to give ketones even with excess of organometallc reagents.Weinreb amide can easily be reduced to aldehyde by metal hydride. Because of its such advantages, Weinreb amide has been widely used in synthesis of complex molecules and natural product. Significant effort has been devoted toward the development of mild and general methods for their synthesis in recent years.Based on the experience of research work in our group and current status of research work for Weinreb amides we designed to prepare Weinreb amides using organozinc iodides. We also studied the hydrolysis of Weinreb amides under neutral condition using NBS and BPO. The Weinreb amide can also be converted into esters in the presence of alcohol under the same condition.
This thesis includes three chapters.
Chapter One: synthesis of Weinreb amides and their application in organic synthesis
In this section, the synthetic methods and the application of Weinreb amide are reviewed in details.
Chapter Two: preparation of Weinreb amide using organozinc iodides
In this section, we reported the preparation of Weinreb amide using organozinc iodides. We prepared organozinc halides with Weinreb amide group and investigated their reaction with acyl chloride.The reaction afforded a new series of Weinreb amide. Chapter Three: decomposition of Weinreb amides under mild conditions and their reaction with alcohol
In this section, we studied the decomposition of Weinreb amides in the presence of NBS and BPO under mild conditions to give carbolitic acid. If the reaction was carried out in the presence of alcohol, the Weinreb amide fuctional group can be converted to esters easily. The reaction mechanism also proposed on the basis of experiments and the literatures.
Keywords: weinreb amide organozinc reagents shift of fuctional group
decomposition
独创性声明
本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。

尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包括其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北师范大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。

与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。

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作者签名：导师签名：日期：
第一章 Weinreb 酰胺的合成方法及其在有机合
成中应用的研究进展
摘 要 本章综述了Weinreb 酰胺的合成方法及其在有机合成中应用的研究进展 关键词 Weinreb 酰胺；有机合成；应用
1.1 引 言
N-甲基-N-甲氧基酰胺(Weinreb 酰胺[1])1是一类十分重要的酰基化试剂[2]。

是由Weinreb 和Nahm 在1981年发现的，这类酰胺与其它酰胺不同，即使与过量的金属有机试剂(如Grignard 试剂)作用时, 生成酮而不是醇[3] 。

这是由于此反应过程中形成了稳定的金属螯合物中间体2，这个中间体在反应介质中不会离解产生羰基化合物，所以即使过量的金属有机试剂存在，也不会发生进一步的反应，只有反应结束后进行酸解时才产生相应的产物酮3 (Scheme 1)。

R
N O CH 3OCH
3
R '
Ph R
H
O R
O R R'
O R
R'
O R'
R
N OMe O Me R N O
Me O R 1
Me MgX
R 1MgX
R
N O Me OH R 1
Me
R
R 1O H 3O
H 3O
1
2
3
Scheme 1
Weinreb 酰胺也易于被金属氢化物还原(如LiAlH 4)，基于同样的机理，醛5为主要的还原产物(Scheme 2)。

值得强调的是，具有光学活性的 Weinreb 酰胺与金属有机试剂或金属氢化物作用时，其构型不会发生转变 [4] 。

R N OMe
O
Me
N Me
Me
LiAlH
R N
O
Me
OH
H
Me
R H
O
H3O
3
14
5
Scheme 2
正是由于Weinreb酰胺具有这个有别于普通酰胺的性质使它成为研究的热点，目前Weinreb酰胺已被广泛应用于复杂分子和天然产物分子的合成中。

例如在合成天然产物(＋)-Discodermolided[5a]、pectenotoxin-4[5b]、(＋)-Benzastatin E[5c]、(＋)-Preussin[5d]和L-3-(o-Methoxybenzoyl)alanine[5e]等时都利用了Weinreb酰胺的结构单元(Scheme 3)。

CH3
3
Scheme 3
1. 2 Weinreb 酰胺的合成方法
快速高效的合成Weinreb酰胺一直是化学研究者所热切关注的，目前最主要的方法是以羧酸及其衍生物与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐反应制得的。

其中的原料N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐是由可由羟氨盐酸盐和碳酸二甲酯、硫酸二甲酯反应制得(Scheme 4)。

HN 3
OCH 3H 3CO
OCH 3
O
+NH 2OH .
HCl
N H
3
O
HO
N OCH 3O
H 3CO
324
HN
CH 3
OCH 3
CH
3
HCl
67
8910
Scheme 4
1.2.1 以羧酸为原料的合成法
Weinreb 酰胺较理想的制备方法就是直接从羧酸出发一步合成。

但在该反应中羧基的活性不足以和N-甲基-N-甲氧基胺直接反应，羧基必须先被活化后才可与N-甲基-N-甲氧基胺反应生成Weinreb 酰胺。

DCC [6] (1,3-二环己基碳化二亚胺)是一种最常用的羧酸活化剂，在反应过程中首先羧酸与DCC 作用生成O-酰基异脲中间体11，该反应中间体有较高反应活性，因此N-甲基-N-甲氧基胺可与该中间体反应产生Weinreb 酰胺1(Scheme 5)。

R
N OMe O
Me
R
OH
O +
C N O
R
O
H
N
O
111
Scheme 5
在最新的研究当中BOP [7]（苯并三唑-三-(二甲胺)-六氟磷酸盐）被当做羧基活化剂使用，在DCM 和碱的存在下，羧酸可以与N-甲基-N-甲氧基胺快速反应，高产率的得到相应的Weinreb 酰胺。

该方法产率高，反应中的手性中心构型保持(Scheme 6)。

O N
O H OH
O BOP,Et 3N,DCM
HCl .NH(CH 3)OCH 3O N
O
H N O CH 3OCH 3
12
13
Scheme 6
另外，2008年Joullie [8]等使用N-(3-二甲基丙胺)- N’- 乙基-二氯酰亚胺作为羰基活化剂，也可以有羧酸制得Weinreb 酰胺，产率可达到71% （Scheme 7）。

NH(CH 3)OCH 3
EDCl,NMM
CH 3
OCH 3
Scheme 7
常用的羧基活化试剂还有异丁基酰氯[9]、二乙基氰基磷酸酯(DEPC)[10] 、1,1’-羰基二咪唑(CDI) [11]、苯并三唑-三-(二甲胺)-六氟磷酸盐(BOP) [12] 、聚磷酸酐(PPA) [13]。

在实际的反应中DCC 常常与其它活化试剂[如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP), N-羟基苯并三唑 (HOBT)等]一起使用, 这样做的目的是为了加快反应的进行。

1990年，Einhorm 等改进了从羧酸直接合成Weinreb 酰胺的方法，他们用CBr 4
和PPh 3可以温和，高效的生成Weinreb 酰胺如(Scheme 8)。

R
O R
N O
OMe Me
NH .HCl MeO
Me
+
3CBr 4(1.1eq.)
CH Cl ,rt,15min
22
Scheme 8
近年来，人们报道了关于合成Weinreb 酰胺许多新方法。

2000年和2004年Gunda Georg 等[14]分别报道了在N ，N-二异丙基乙胺存在下，羧酸与脱氧氟化剂一锅法反应产生Weinreb 酰胺，这种方法可应用于合成手性或非手性的Weinreb 酰胺。

该方法简便高效，且反应中手性中心构型保持，但脱氧氟化剂较为昂贵是制约该反应广泛应用的最主要因素。

廉价的1,3,5-三嗪衍生物[2-氯-4,6-二甲氧基- [1,3,5] 三嗪 (CDMT)]被Giampaolo Giacomelli 等 [15] 用作羧基活化剂来制备Weinreb 酰胺。

使用该方法产率极高，产物用酸碱洗涤即可纯化。

美中不足的是CDMT 对眼睛和鼻子有刺激性，但当使用其它刺激性较小的1,3,5-三嗪衍生物(如DMT-MM) 替代CDMT 时，转化率较低， DMT-MM 在THF 溶剂中溶解性较差是可能的原因。

2004年，Munetaka Kunishima [16]将上述反应改在甲醇等质子溶剂中进行，反应时间缩短，产率提高。

例如，对氯苯甲酸14与N-甲基-N-甲氧基胺作用生成 Weinreb 酰胺15, 产率可以达到100% (Scheme 9)。

COOH Cl
+
Me
N
H MeOH ,rt,30min
Cl
N OMe Me
O
14
15
Scheme 9
除此之外，其他活化羧基的报导还有Martin Banwell 和Jason Smith [17]报道的采用三丁基膦及(2-吡啶-N-氧化)硫醚活化羧基，Carmen Nájera 等[18] 报道的以硫脲盐活化羧基，Alan Katritzky 等[19]用羧酸与1-甲基硫砜-1-氢-苯并三唑活化，以及用氯甲酸三氯甲酯[20]活化羧基， 而用甲基磺酰氯[21]活化羧基可用于空间位阻较大的Weinreb 酰胺的合成。

1.2.2以羧酸酯为原料的合成法
以羧酸酯为原料来合成Weinreb 酰胺很早就被人们广泛的使用在有机合成领域中[22]。

由于羧酸酯十分稳定，所以首先用N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐与金属有机试剂（一般为Me 3Al 或Me 2AlCl ，当Me 3Al 和MeONHMe·HCl 作用再和内酯反应后生成的酰胺产率较低。

）作用，生成亲核能力较强的含M-N 键的中间体，再与羧酸酯发生亲核加成-消除反应，从而生成Weinreb 酰胺。

Me 3Al 或Me 2AlCl 与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用分别生成N-甲基-N-甲氧基氨基二甲基铝 Me 2Al-NMe(OMe)和N-甲基-N-甲氧基氨基二氯化铝Cl 2AlN(OMe)Me ，该活泼中间体进一步与羧酸酯反应生成N-甲基N-甲氧基酰胺 (Scheme 10)。

HCl .NH(CH 3)OCH 3
O O H 3C
CH 2Cl 2,AlMe 3
N
O H 3C
OH CH 3
3
16
17
Scheme 10
Takeshi Shimizu [23] 等适用Me 2AlCl 代替Me 3Al 时，可以加快反应，提高产率。

这可能是由于参与亲核反应的中间体Cl 2Al-NMe(OMe)的体积小于
Me 2Al-NMe(OMe)而造成的。

例如，内酯 18与Me 3Al-Me(MeO)NH 2Cl 反应时，生成Weinreb 酰胺19的产率仅为55%，当采用Me 2AlCl-Me(MeO)NH 2Cl 时，产率高达94% (Scheme 11)。

CH 2Cl 2,rt,1.5h
O O C 4H 9
O O
Me 3Al
Me(MeO)NH.HCl
C 4
18
94%
19
Scheme 11
Eric Roskamp 等[24] 使用N-甲基-N-甲氧基氨基氯化锡ClSn-N(OMe)Me 与酯反应时也可得到Weinreb 酰胺。

例如，苯乙酸甲酯20与Sn[N(TMS)2]2-Me(MeO) NH 2Cl 反应，生成了产物21，产率为64% (Scheme 12) 。

THF Me(MeO)NH.HCl
Ph
OMe
O
Ph
N OMe O
Sn[N(tMS)2]2
20
64%
21
Scheme 12
2008年，Simon Woodward 等[25]发现N-甲基N-甲氧基胺与酯在微波促进下也能很好的反应得到Weinreb 酰胺(Scheme 13)。

OCH 3
O HN
CH 3OCH 3DABAL-Me 31N O CH 3OCH 3THF,10min 76%
N
N AlMe 3
Me 3Al
DABAL-Me 31
Scheme 13
Grignard 试剂是常用来与羧酸酯反应的另一类有机金属试剂，它可以和N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用生成亲核性较强的ClMg-N(OMe)Me ，然后可直接与羧酸酯反应生成Weinreb 酰胺。

例如，苯丙酸甲酯22与i-PrMgCl-Me(MeO)NH 2Cl 作用可得到N-甲基-N-甲氧基苯丙酰胺23，产率高达97% (Scheme 14)[26] 。

N OMe 22
23
97%
Scheme 14
用羧酸酯制备Weinreb 酰胺不只是可用金属试剂活化，2008年Zolle [27]
等使用二氯亚砜与酯24作用成功的制得了Weinreb 酰胺25（Scheme 15）。

O 1)NaOH/H 2O
2)SOCl 2
3)CH 3O(CH 3)NH 2Cl/Pyridine
24 25
Scheme 15 1.2.3 以酰氯为原料的合成法
酰氯是最活泼的羧酸衍生物，它极易与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用生成Weinreb 酰胺。

例如0℃时，在碱(如三乙胺，吡啶) 存在下，用二氯甲烷或氯仿作溶剂，酰氯26和N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐生成目标产物1 [28] ，该方法后处理简单，产率高 (Scheme 16)。

R O R N OMe
O
Me
HN
OMe
Me
HCl CH 2Cl 2,o C
2690-100%01
R=Alky,Aryl,Heterocyclic,etc.
Scheme 16
虽然酰氯制备Weinreb 酰胺的反应条件温和、高产率，但很多羧酸不易转化为酰氯，尤其是当羧酸分子含有敏感官能团时更是如此。

因此，羧酸酯(包括内酯) 是比酰氯更为常用的原料。

1.2.4 以酰胺为原料的合成法
虽然酰胺是羧酸衍生物中最为稳定的，但在金属有机试剂如Me 3Al 作用下也与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐可生成Weinreb 酰胺。

Evans [29] 在天然产物的合成中，利用酰胺制备了Weinreb 酰胺，例如（Scheme 17）中间体27可由此法合成，
产率可达100%。

OMe N Me O Ph
OH
Me AlMe 3MeONHMe HCl CH 2Cl 2,-10o C
27100%
Scheme 17
Rinchart [30]等报道了一些特殊氨基酸类化合物的合成，运用相同条件合成了一系列Weinreb 酰胺，而2002年Sibi 等[31]报道了，在室温下路易斯酸Sm(OTf)3的催化也可由酰胺合成Weinreb 酰胺。

1.2.5 以酸酐为原料的合成法
酸酐也可用来合成Weinreb 酰胺[32]，在碱存在时它可以与N-甲基-N-甲氧基胺
盐酸盐通过亲核置换生成Weinreb 酰胺。

例如（Scheme 18）用此方法合成了Weinreb 酰胺28。

CHCl 3,o
O
O
O
HN
OMe
Me
HCl 15min rt,7hrs
O
O
OH
MeO
Me
28
96%
Scheme 18
Jaimala Singh [33]报道了一种用混合酸酐合成Weinreb 酰胺的新方法，这改变了普遍认为的混合酸酐一般不宜用来合成Weinreb 酰胺的观点。

该方法正是利用了混合酸酐的空间效应。

他们用常见的三甲基乙酰氯做活化剂，得到了理想的结果。

例如在-5-0℃混合酸酐29可由该方法得到目标产物30（Scheme 19）。

R
O R
O O
O
R
N O Me 1.0equi.Pivcl 1.1equi.Et 3N
MeONHMe .
HCl CH 2Cl 2
2.6equi.Et 3N
1.2equi.29
30
94%
R=alkyl, aryl, heteroaryl
Scheme 19
1.2.6 其它方法制备Weinreb 酰胺
制备Weinreb 酰胺的原料并不局限于羧酸及其衍生物。

Stephen Buchwald 等
[34]
报导了用芳基溴制备Weinreb 的方法。

在钯催化下，溴代芳烃(包括杂环芳烃)
可与CO 及N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用，生成Weinreb 酰胺。

例如利用该方法可以将3-溴苯甲酸甲酯31转化为3-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基) 苯甲酸甲酯32 (Scheme 20) 。

该方法操作简单，条件温和。

Br MeO
O +Me(MeO)NH .HCl
N OMe
O Me O Pd(OAc)2Xartphos 23toluene 80o C
31
32
88%
Scheme 20
除此之外，Singh [35] HisaoNemoto [36]分别报道了从醛合成Weinreb 酰胺的方法。

在NBS 和AIBN 催化作用下将醛转变成酰溴中间体33，它可直接与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用，生成Weinreb 酰胺1，产率较高（Scheme 21）。

R
H O R Br O R N OMe
O
Me
1equi.NBS 4
MeONHMe .HCl
33
170-75%
R= alkyl, aryl, heteroaryl
Scheme 21
2007年， Rovis [37] 报道了另一种利用醛合成Weinreb 酰胺的新方法，他们使用催化剂34，在碱和HOAt 的存在下，反应6小时，可以将醛转化为Weinreb 酰胺，产率可达72%（Scheme 22）。

33
Ph
H
Cl
Cl
O
CH 3OCH 3
Scheme 22
2008年Fecik [38]报道了一种十分新颖的方法，具体做法是：在三乙胺和三氟乙酸银的作用下，使重氮化合物和N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用，生成Weinreb 酰胺，产率高达91%（Scheme 23）。

.3
3
2
Et 3N ,CF 3CO 2
Ag
CH 3
OCH 3
Scheme 23
而在Prandi [39]的报道中，他们则使用杂环衍生物34，一氧化碳，在Pd 催化下，与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用，生成Weinreb 酰胺35，产率达78%（Scheme 24）。

N Boc
HCl .NH(CH 3)OCH 3
Xantphos/Pd(OAc)2
CO (1atm)
23N
Boc N
O
33
34 35
Scheme 24
1.3 Weinreb 酰胺的应用
活泼的有机金属试剂参加的反应往往难以控制，但格氏试剂和有机锂试剂等与N-甲基-N-甲氧基酰胺（Weinreb 酰胺1）反应时，由于可以形成一个稳定的螯合中间体2，后者在反应体系中比较稳定，不与格氏试剂和有机锂试剂进一步反应，只有水解后才可以得酮。

二异丁基铝氢（DIBAL-H ）,氢化铝锂(LiAlH 4)等还原剂可以将Weinreb 酰胺1还原成醛。

因此，通过有机金属试剂与Weinreb 酰胺的反应是合成醛、酮的可靠方法（Scheme 1）。

Weinreb 酰胺是许多羰基化合物合成子的等效合成试剂，例如尿素型的双Weinreb 酰胺相当于一个碳正离子，而邻位的双Weinreb 酰胺则可以提供相邻的两个碳正离子等，因此Weinreb 酰胺类的众多衍生物可作为潜在的官能团，可根据需要转化为所需要的官能团，所以Weinreb 酰胺被广泛应用在复杂分子和天然产物的合成当中。

1.3.1 用Weinreb 酰胺合成酮
Weinreb 在研究中首次发现了Weinreb 酰胺并高效的合成了酮（Scheme 1），之后，Weinreb 酰胺就被广泛用来与许多活泼的金属试剂反应合成酮，它转换各种烷基酮[40]、α,β-不饱和酮[41]、环丙烷基酮[42]、炔基酮[43]、芳香酮[44]和各种不同性质的酮[45]等。

近年来，在天然产物及复杂分子的合成中Weinreb 酰胺被转化成酮的反应应用十分广泛，报道较多，现主要就2006年以后文献中的报道做一简单综述，其余的研究内容本小组的牛腾师兄已经在其论文中做了综述。

1.3.1.1 利用格氏试剂来合成酮
格氏试剂是常用的有机金属试剂，自从1900年被制得以来它作为一种活泼的碳亲核试剂被广泛应用于各种反应当中。

在与Weinreb 酰胺的应用研究中格氏试剂的反应也是非常重要的组成部分。

一般的格氏试剂可以在-30℃到0℃之间直接与Weinreb 酰胺反应生成相应的酮，产率可以达到80%左右。

因为该反应操作简单，产率稳定，所以在合成中被广泛应用。

2007年，Corey [46]在研究手性催化下的2+2环加成反应中，正是利用了格氏试剂与Weinreb 酰胺的反应，他们用Weinreb 酰胺36在-30℃下与甲基溴化镁反应，高产率地得到了手性中间体37（Scheme25）。

OTBS CH 3
O
336
37
Scheme 25
2008年，Shimizu [47]等报道了在他们合成HIV 整合酶抑制剂的重要中间体S-1360时，同样运用了格氏试剂与Weinreb 酰胺的反应（Scheme26）。

甲基溴化镁能在温和条件下与Weinreb 酰胺38反应，高产率的得到相应的酮39。

F
O
O 38 39
Scheme25
1.3.1.2利用有机锂试剂来合成酮
有机锂是非常重要的亲核试剂，但一些带有敏感性官能团的试剂，常用正丁基锂和有机锡交换制备。

2008年Scheidt [48]在合成具有生物活性的海洋天然产物Neopeltolide时，应用该方法中等产率的合成了重要的中间体40如（Scheme 27）。

N O
H3CO H3C
OPMB
40
Scheme 27
2008年Roush [49]在合成Apoptolidin A的片段研究中使用正丁基锂高产率
地将Weinreb 酰胺转化为所需要的炔基酮41（Scheme 28）。

PMBO
O
3
PMBO
O
TBS
H3
3 1,C(1)-C(11)fragment of apoptolidin A
Scheme 28
姚祝军等[50]从Boc-保护氨基的天冬氨酸苄酯出发，经过5步反应简单高效地合成了犬尿氨酸羟化酶的选择性抑制剂L-3-(邻甲氧基苯甲酰基)丙氨酸（o-MBA）。

其中关键步骤的反应就是应用金属锂试剂对Weinreb 酰胺的亲核取代反应。

Hlast和Court[51]设计了一锅法合成不对称酮（Scheme 29），whipple和Reich[52]也曾报道过类似的结果。

这种方法是用两种不同的有机锂试剂，在-78℃连续与N-甲基-N-甲氧基尿素的衍生物42反应，即可得到不对称的酮43。

MeO
N N OMe
Me
O
Me
R 1
R 2
O 1.R 1Li 2.R 2Li
4243
Scheme 29
1986年Guanti 等[52]报道了N-甲基-N-甲氧基酰胺与二噻烷锂反应合成一系列2-羰基-1,3二噻烷54（Scheme 30）。

后者是重要有机合成子（α-酮基醛）。

C
-78R 1
O
R
N
O Me 1.THF C
0+
S S
Li
S
S
44 80-95%
R=Me,Et, n-Hex, CF 3,CH 2OTHP, CH 2OAc,etc
Scheme 30
1.3.1.3利用有机锡试剂来合成酮
2003年Narihiro Toda [53]等报道了用有机锡和正定基锂交换,然后与Weinreb 酰胺取代合成酮，并将其应用于天然产物（+）-Benzastatin E 的全合成中（Scheme31）。

2
Me
N
OMe
i-PrMgCl,HCl
MeONHMe
THF,-2083%
MeOCH 2Sn(n-Bu)
3
n-BuLi,THF,-78o
C,61%
H 2(+)-Benzastatin E
Scheme 31
1.3.1.4 烯醇负离子合成酮
烯醇负离子是另一类重要的碳负离子，它们是通过对底物（如：酮类、酯、乙氰、二甲基腙和硝基类化合物等）进行活化，然后用碱夺取具有酸性的α-氢（去质子化）而产生的。

他们也能与Weinreb 酰胺发生亲核加成反应。

Tumer 和Jacks [54a] 报道了用N-甲基-N-甲氧基苯酰胺与烯醇负离子制备β-二羰基化合物45（Scheme 32）。

Jones 等[54b] 也用相同的方法合成了二甲基腙的烯酮类化合物。

2002年V osbur 等[54c]在合成天然产物FR182877片断时，也使用该方法合成了关键片断二酮。

C
-78
R
O
R
N OMe
O 1.THF C
0+
R 2
R 2
R 1O 45
1
Scheme 32
一般研究认为，酮和酯2,3,4位锂盐的乙酰化收率一般都很低。

1983年Oster 和Harris [54d]报道了解决此类问题的方法，当用N-甲基-N-甲氧基酰胺与其反应时，以较好收率合成低聚-β-二酮46（Scheme 33）。

C -10H 3C
N OMe
O
Me 1.THF
+
Ph
OLi OLi OLi OLi
5hr
,Ph
O O
O
O
O
4688%
Scheme 33
随后Harris [54e]研究小组又成功地将该条件用到天然产物47的仿生合成中（Scheme 34）。

+
MeO
N
N OMe Me
O
N
O Me
2t-Bu
Scheme 34 47 65%
Hanamoto 和Hiyama [54f] 以α,β-不饱和Weinreb 酰胺为反应底快速的以中等收率得到酮酯48，其中没有1，4共轭加成产物生成（Scheme 35）。

但是酯烯醇盐和二甲基肉桂酸酰胺、肉桂酸酰氯、1-肉桂酸咪唑等反应得到他们的混合物。

C
o
C -78
1.THF
1
Ph
1
O O O Ph
N OMe
O
Me
48
R= t-Bu,49% ; Et, 49%；Me, 57%
Scheme 35
1.3.1.5 Witting 反应合成酮
2005年Murphy 等[55]报道了用Witting 试剂与Weinreb 酰胺反应合成酮。

在温和的条件下，N-甲基-N-
甲氧基酰胺和亚烷基三苯基膦反应合成酮49。

该方法产率高，后处理简单(Scheme 36）。

5H 11
Scheme 36
1.3.1.6 合成吡咯环
1984年DeBernardis [56]报道了2-取代吡咯环合成的新方法，他们利用氨基被保护的格氏试剂50作为亲核试剂进攻N-甲基-N-甲氧基酰胺，高产率得到δ-氨基酮51（Scheme 37）中间体51不用分离。

通过还原反应，中间体52即可转化为吡咯环53。

R
N OMe
O BrMg
N Si Si R
NH 2
O 1.THF 0rt
2.EtOH/HCl
+
N 42.H +
R HN
R
50
51
5352
Scheme 37
1994年Overhand [57]等同样利用N-甲基-N-甲氧基酰胺与亲核试剂有机金属锂加成合成吡咯环，并用于天然产物(+)-Preussin 的全合成中（Scheme 38）。

BOCHN N O
C 6H 5
Me
919BOCHN O
C 6H 5
9H 19
N
9H 19BOC
1.Hg(OAc)2
N 9H 19BOC
N Me
Ph
Scheme 38
1.3.2 Weinreb 酰胺还原反应
已有大量文献报道[58a]可以用一定剂量还原剂直接从羧酸酰胺制备醛，但他们存在的共同问题是：还原反应可能由于反应历程不同而生成了胺，醛，或醇。

因此如何有选择性的将酰胺还原到醛越来越受到化学家的关注。

N-甲基-N-甲氧基酰胺由于其独特的结构被作为醛基的等效试剂使用[1]。

文献已报道[58b,1,7]了许多不同的还原剂如：LAH 、LAD 、DIBAL-H 和Red-Al 等（Scheme 39）。

O
N O
H
N O
Scheme 39
由于Weinreb 酰胺在还原过程中形成独特的五元环结构，使得它的构型保持
不变，因而被应用于许多天然产物的合成中，如：（+）-Discodermolided [59]的全合成中A 、B 、C 三个片断，其反应的前体都是通过Weinreb 酰胺54合成 的 (Scheme 40）。

Scheme 40 54
除了使用金属氢化物将Weinreb 酰胺还原成醛外，1999年Lipshutz [60]等报道
了用金属试剂和甲酸的Weinreb 酰胺55，可以简捷高效的合成各类醛5（Scheme
41）。

o C H N
O
Me R H O THF R M +-78rt
55 5
Scheme 41
2006年Murphy [61]等也报道了 利用Witting 反应将Weinreb 酰胺转化成醛。

该
方法提供了一个在温和条件下用Weinreb 酰胺制备醛的简捷合成路线（Scheme 42）。

H N O
CH 3OCH 3PPh 3CHR H N CHR CH 3
OCH 33+H CH 2R O
Scheme 42
N-甲基-N-甲氧基酰胺的还原反应中，除了可以得到醛之外还可以得到其他
的反应中间体。

例如：Castro [62] 报道了利用还原N-甲基-N-甲氧基酰胺是制备α-氨基醛的方法，用该法制备的α-氨基醛都具有很高的光学纯度，因此该方法在天然产物合成中具有十分广泛的用途。

另外，1992年Sibi 和Sharma [63]第一次报道了，在非常温和的条件下把Weinreb
酰胺还原为一级醇。

具体方法是室温下、乙醇作溶剂α-酮基-N-甲基-N-甲氧基酰胺用过量的NaBH 4还原,高产率地得到二醇56（Scheme 43）。

4R N O
Me O OMe EtOH R OH OH
56 80-92%
Scheme 43
1.3.3 Weinreb 酰胺水解反应
Weinreb 酰胺在一定条件下也可发生水解[67a]生成相应的羧酸。

Rodriques [67b]
利用此条件合成了一系列的环丙基甲酸57（Scheme 44）。

该方法中由于使用了强碱因而它的应用范围受到影响。

N Me OMe
t-BuOK 22
57 90-100%
Scheme 44
1.4 小 结
总之，通过许多化学家们的努力，虽然选择不同的底物简捷高效的合成
Weinreb 酰胺已取得长足的发展，在许多好的合成方法相继被发展起来的同时，但各自仍存在着一定的局限性，比如偶联试剂价格昂贵，有的后处理困难和收率不理想等问题。

随着Weinreb 酰胺在全合成化学、药物化学以及生物有机化学中的应用的不断扩展，选择一种低廉有效的方法来实现它的制备仍然是一个具有挑战性的工作。

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